疾病产生的分子基础 (2)ppt课件

1、第十一章第十一章 疾病产生的分子根底疾病产生的分子根底l人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和开展退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和开展都涉及到有关蛋白质及其复合物的构造、功能都涉及到有关蛋白质及其复合物的构造、功能和相互作用异常。和相互作用异常。l疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种缘由引起疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种缘由引起蛋白质质和量的改动。蛋白质质和量的改动。l基因构造的改动；基因构造的改动；l受细胞调理要素或其它要素影响使基受细胞调理要素或其它要素影响使基 因表达发生改动；因表达发生改动；l外来的致病基因

2、；外来的致病基因；l蛋白质翻译后加工及降解发生变化。蛋白质翻译后加工及降解发生变化。疾病产生的分子机制疾病产生的分子机制第一节第一节 基因构造改动与疾病基因构造改动与疾病 一、基因突变一、基因突变 二、基因突变的遗传学效应二、基因突变的遗传学效应 三、构造基因变异导致的疾病三、构造基因变异导致的疾病 四、调控序列变异导致基因表达程度四、调控序列变异导致基因表达程度变化变化自发性自发性复制错误复制错误碱基零落或部分零落碱基零落或部分零落活性氧族活性氧族物理要素物理要素紫外线紫外线电离辐射电离辐射化学要化学要素素烷化剂烷化剂碱基类似物碱基类似物修饰剂修饰剂DNADNA突变的缘由突变的缘由病原生物基

3、因的整合病原生物基因的整合一、基因突变的类型点突变是单个碱基的交换点突变是单个碱基的交换缺失是一个或多个核苷酸的丧失缺失是一个或多个核苷酸的丧失插入是一个或多个核苷酸的添加插入是一个或多个核苷酸的添加倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改动倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改动基因突变还分为配子突变与体细胞突变基因突变还分为配子突变与体细胞突变动态突变指串联反复拷贝数随世代的传送动态突变指串联反复拷贝数随世代的传送 而改动而改动脆性脆性X综合症综合症强直性肌营养不良强直性肌营养不良 3非翻译区非翻译区CTG拷贝拷贝 数过度添加；数过度添加；Huntington舞蹈病舞蹈病 编码区编码区CAG拷贝数过

4、拷贝数过 度添加；度添加；Friedreich共济失调症共济失调症 内含子内含子CAA拷贝数过拷贝数过 度添加。度添加。CCG拷贝数过度添加拷贝数过度添加脆性X综合征 “CCG反复发生在反复发生在FMR1脆性脆性X智力低下基因智力低下基因1的的5非翻译区，拷贝数不稳定。非翻译区，拷贝数不稳定。 850拷贝拷贝 (正常人正常人) 52200拷贝拷贝 (携带者携带者) 2001000拷贝拷贝 (患者患者)一遗传密码突变一遗传密码突变二、基因突变的遗传学效应二、基因突变的遗传学效应1. 错义突变错义突变 (missense mutation)2. 无义突变无义突变 (nonsense mutatio

5、n)3. 同义突变同义突变 (consense mutation)4. 移码突变移码突变 (frame-shift mutation)1. 错义突变错义突变missense mutation指指DNA改动改动后后mRNA中相应密码子发生改动中相应密码子发生改动,编码另一种编码另一种氨基酸氨基酸,使蛋白质中的氨基酸发生改动。使蛋白质中的氨基酸发生改动。 有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性,不表现出明显的表型效应。2. 无义突变无义突变 (nonsense mutation)l UUA( UUA(亮氨酸亮氨酸) UAA) UAAl UAC( UAC(酪氨酸酪氨酸) UAG) UAGUAG、UG

6、A、UAA终止密码子终止密码子3. 同义突变同义突变(synonymous mutation)：密码子：密码子发生改动发生改动, 所编码的氨基酸不变。所编码的氨基酸不变。例如：例如：CUU CUC CUG 亮氨酸亮氨酸4. 移码突变移码突变CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT TGA CTC CTG AGG AGA AGT CT CT ACT CCT GAG GAG AAG TCTCTA CTC CTG AGG AGA AGT CT Leu Leu Leu Arg A

7、rg Ser 插入或缺失带来的无义突变插入或缺失带来的无义突变 CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser二基因突变影响二基因突变影响 hnRNA 剪接剪接 基因突变发生在基因突变发生在 hnRNA 一级构造上特定一级构造上特定的剪接位点，构成新的剪接位点或使正常剪接位的剪接位点，构成新的剪接位点或使正常剪接位点消逝，导致点消逝，导致 hnRNA 剪接错误，产生异常的剪接错误，产生异常的 mRNA，最终产生异常的蛋白表达产物，导致疾，最终产生异常的蛋白表达产物，导致疾病发生。病发生。真核生物基因的剪接位点：真核生物基因的剪接位

8、点： 由内含子的由内含子的55端端“GTGT和和33端端“AGAG，及，及内含子和外显子内的其它调控元件共同决议。内含子和外显子内的其它调控元件共同决议。EXON1INTRON1EXON2EXON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hnRNASplicing ?是是否否CFTR proteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2Plasmatic membraneNormal splicingAberrant splicingmRNACFTRExonsCFTR exon9 aberrant splicing三、构造基因变异导致的疾病 构造基因变异导致蛋白质的一级

9、构造改构造基因变异导致蛋白质的一级构造改动，进而改动蛋白质的理化性质。动，进而改动蛋白质的理化性质。1. 血红蛋白病血红蛋白病 (hemoglobinopathy) 一蛋白质构造变化引起的疾病 是一组由于血红是一组由于血红蛋白蛋白(Hb)遗传缺陷引遗传缺陷引起的疾病。起的疾病。异常血红蛋白病：珠异常血红蛋白病：珠蛋白肽链构造异常；蛋白肽链构造异常；地中海贫血：珠蛋白地中海贫血：珠蛋白肽链合成妨碍。肽链合成妨碍。镰刀形细胞贫血症镰刀形细胞贫血症2. 2. 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度脂蛋白密度脂蛋白LDLLDL-

10、 -胆固醇程度明显升高，可胆固醇程度明显升高，可出现黄色瘤和动脉硬化症。出现黄色瘤和动脉硬化症。 病因：肝脏外表特异性的病因：肝脏外表特异性的LDL-LDL-受体数受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-LDL-胆固胆固醇的去除才干下降，进而引起血循环中醇的去除才干下降，进而引起血循环中LDL-LDL-胆胆固醇程度升高。固醇程度升高。1.配体结合配体结合 构造域构造域2.EGF前体前体 构造域构造域3.含糖基含糖基 构造域构造域4.跨膜构造域跨膜构造域5.胞液构造域胞液构造域LDL LDL 受体受体ABNH2 Cys1 2 3 4 5 6 7CCOOH二蛋

11、白质合成量变化引起的疾病二蛋白质合成量变化引起的疾病 珠蛋白基因的表达在时空上遭到遗传要素准确调控, 表现为以下特点： 组织特异性 发育阶段特异性 协同性-地贫基因缺失类型地贫基因缺失类型珠蛋白基因突变抑制珠蛋白基因突变抑制珠蛋白合成，引起珠蛋白合成，引起-地贫地贫l第第17位赖氨酸密码子位赖氨酸密码子AAG (Lys) TAG,发生无义突变发生无义突变,引引起起0地贫地贫;l珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失1、或个、或个核苷酸核苷酸,会使突变点以后的读码框遭到破坏会使突变点以后的读码框遭到破坏,往往呵斥往往呵斥-珠蛋珠蛋白肽链合成提早终止，而引起白肽链合成提早

12、终止，而引起0地贫。地贫。四、调控序列变异导致基因表达程度变化四、调控序列变异导致基因表达程度变化 顺式作用元件的基因突变，会降低顺式作用元件的基因突变，会降低珠蛋白基珠蛋白基因的转录因的转录, ,使使珠蛋白合成减少珠蛋白合成减少, ,引起引起+-+-地贫。地贫。TATA盒：盒：-32CA)、-30(TC)、-29(AG)、-28(AG)。CAAT盒：盒：-101、-92、-88、-87、-86等位点的点突变。等位点的点突变。CAATTATACAP PolyA 尾尾1 30 31 104 105 14653 IVS IVSISl启动子和外显子启动子和外显子1之间大于之间大于10kb的缺失的缺失

13、;l另一种是启动子和外显子另一种是启动子和外显子1之间大于之间大于6kb的缺失。的缺失。l两种突变都使两种突变都使LDL受体基因的表达才干完全丧失。受体基因的表达才干完全丧失。LDL受体启动子变异受体启动子变异 一些内含子的变异也会影响蛋白质的一些内含子的变异也会影响蛋白质的合成合成, ,使体内相应蛋白质含量减少或缺失。使体内相应蛋白质含量减少或缺失。 ApoB100 ApoB100 基因内含子第一个碱基会发基因内含子第一个碱基会发生生GTGT突变突变, ,会影响会影响ApoB100 mRNA ApoB100 mRNA 正常剪正常剪切。切。第二节第二节 细胞间信号异常与疾病细胞间信号异常与疾病

14、 人体各细胞间经过激素、神经递质、旁分泌信号等坚持细胞间人体各细胞间经过激素、神经递质、旁分泌信号等坚持细胞间的联络，调理彼此的代谢。基因表达也遭到细胞间信号的调控。的联络，调理彼此的代谢。基因表达也遭到细胞间信号的调控。AFP 接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的重要要素重要要素l胚胎发育过程中胚胎发育过程中, AFP加强子激活加强子激活,而沉寂子处于抑制形而沉寂子处于抑制形状。状。l胎儿出生后胎儿出生后, AFP沉寂子处于活化形状沉寂子处于活化形状,妨碍加强子的启妨碍加强子的启动效应。动效应。l异常细胞增殖信号作用异常细胞增殖信号作用, c-myc、c-fo

15、s、c-jun等癌基因等癌基因表达异常添加表达异常添加,其表达产物与其表达产物与 AFP基因顺式作用元件结合基因顺式作用元件结合,激活激活AFP基因表达。基因表达。粉尘刺激粉尘刺激 肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化 分泌分泌TGF-1 刺激成纤维细胞刺激成纤维细胞 促细胞分裂和促细胞分裂和ECM蛋白基因表达蛋白基因表达 ECM 添加添加 矽肺发生矽肺发生由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘可引由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘可引起以肺纤维化为主要病变的疾病起以肺纤维化为主要病变的疾病第三节 细胞内要素导致基因 表达异常引起疾病l异常的细胞内信号异常的细胞内信号l 继

16、续高血糖引起的糖尿病心肌病继续高血糖引起的糖尿病心肌病l 高血糖高血糖 DAG PKC激活激活 ACE活化活化 Ang 心肌重塑、心肌肥大。心肌重塑、心肌肥大。lDNA甲基化异常甲基化异常l hCG5转录起始区低甲基化转录起始区低甲基化非滋养非滋养层细胞层细胞hCG与受体结合与受体结合激活激活cAMP信信号转导途径号转导途径 恶性肿瘤发生恶性肿瘤发生 白化病白化病 Albinism Albinism 第四节第四节 翻译后加工运输妨碍与疾病翻译后加工运输妨碍与疾病酪氨酸酶与酪氨酸酶与型泛发性白化病型泛发性白化病l 酪氨酸酶催化构造域点突变可以使酪氨酸酶酪氨酸酶催化构造域点突变可以使酪氨酸酶活性降

17、低甚至消逝活性降低甚至消逝, ,黑色素合成减少或不能合成黑色素合成减少或不能合成, ,导致导致型泛发性白化病型泛发性白化病; ;l 酪氨酸酶催化构造域以外的点突变导致色素酪氨酸酶催化构造域以外的点突变导致色素缺失缺失, ,蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出而滞留在内质网而滞留在内质网, ,无法完成其成熟及运输过程。无法完成其成熟及运输过程。蛋白转运异常蛋白转运异常酪氨酸酶酪氨酸酶P蛋白蛋白高尔基体高尔基体 黑色素体黑色素体P蛋白基因突变蛋白基因突变黑色素合成妨碍黑色素合成妨碍引起引起型泛发性型泛发性白化病白化病内质网内质网酪氨酸酶与酪氨酸酶与型型泛发性白化

18、病泛发性白化病蛋白质降解途径蛋白质降解途径 溶酶体途径：降解细胞吞入的蛋白质溶酶体途径：降解细胞吞入的蛋白质 泛素泛素-蛋白酶体途径：降解胞内泛素化的蛋白质蛋白酶体途径：降解胞内泛素化的蛋白质 泛素泛素(ubiquitin, Ub) E1(特异性泛素激活酶特异性泛素激活酶) E2(泛素结合酶泛素结合酶), E3(泛素衔接酶泛素衔接酶) 蛋白酶体蛋白酶体(proteasome) 第五节 蛋白质降解异常与疾病泛素泛素蛋白酶体途径蛋白酶体途径 泛素泛素- -蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均可导致机体紊乱。可导致机体紊乱。2004 年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖高血脂高血脂: :载脂