免疫学前沿进展第二十二章炎症性细胞因子与疾病

1、第二十二章第二十二章 汇报人：河南农大汇报人：河南农大JYX JYX 第一节 概 述第二节 无菌性炎症第三节 TNF-研究进展第四节 IFN-研究进展第五节 IL-17研究进展第六节 S100蛋白研究进展第一节 概述1.1.细胞因子定义细胞因子定义 （cytokinecytokine）是细胞应对体内外各种刺激时分泌的小分子）是细胞应对体内外各种刺激时分泌的小分子蛋白，它们介导并调控这细胞的生长和分化、组织的发育与修复等多蛋白，它们介导并调控这细胞的生长和分化、组织的发育与修复等多种生命过程，在天然免疫和特异性免疫应答中发挥着重要作用。种生命过程，在天然免疫和特异性免疫应答中发挥着重要作用。2.

2、2.细胞因子分类细胞因子分类按照功能：按照功能：白细胞介素白细胞介素(interleukin,IL),(interleukin,IL),干扰素干扰素(interferon,IFN),(interferon,IFN),肿肿瘤坏死因子瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF),(tumor necrosis factor,TNF),集落刺激因子集落刺激因子(colony-(colony-stimulating factor,CSF),stimulating factor,CSF),趋化因子趋化因子(chemokine(chemokine） 等等. .第二节 无菌性炎症1 1.

3、 . 概概 述述炎症炎症是指机体对病原体入侵、异物沉积或者自体损伤的识别、清除和修是指机体对病原体入侵、异物沉积或者自体损伤的识别、清除和修复的一系列反应。复的一系列反应。感染性炎症：感染性炎症：由包括病毒、细菌和真菌在内的多种多样的病由包括病毒、细菌和真菌在内的多种多样的病原体引起原体引起无菌性炎症：无菌性炎症：由细胞死亡和组织损伤引起的炎症反应由细胞死亡和组织损伤引起的炎症反应 （烧伤、挫伤、缺血等）（烧伤、挫伤、缺血等） 2. 2. 无菌性炎症的起始无菌性炎症的起始 在无菌性炎症的起始过程中，损伤相关分子模式（在无菌性炎症的起始过程中，损伤相关分子模式（DAMPDAMP）起着关键）起着关

4、键作用。作用。DAMPDAMP是一类存在于细胞内的小分子或者蛋白质，正常情况下被是一类存在于细胞内的小分子或者蛋白质，正常情况下被细胞膜隔离，不与免疫系统接触。当细胞坏死、细胞膜完整性遭到破细胞膜隔离，不与免疫系统接触。当细胞坏死、细胞膜完整性遭到破坏时候，坏时候，DAMPDAMP才会暴露或者释放出，从而启动炎症反应（图才会暴露或者释放出，从而启动炎症反应（图22-122-1）。）。可作为可作为DAMPDAMP的危险信号的危险信号：尿酸、尿酸、ATPATP、热休克蛋白（、热休克蛋白（KSPKSP）、）、S100S100蛋白、蛋白、核酸核酸等。等。 损伤相关分子模式通过模式识别受体激活免疫细胞，

5、损伤相关分子模式通过模式识别受体激活免疫细胞，促进炎症性细胞因子表达。模式识别受体可以是促进炎症性细胞因子表达。模式识别受体可以是TollToll样受样受体（体（TLRTLR）、）、C C型凝集素受体（型凝集素受体（CLRCLR）、）、NODNOD样受体、样受体、RIGRIG样样受体和受体和AIM2AIM2样受体。样受体。无菌性炎症和感染性炎症的识别受体多有重叠之处，比如无菌性炎症和感染性炎症的识别受体多有重叠之处，比如TLR4TLR4既可以识别病原体的内毒素分子，也可识别既可以识别病原体的内毒素分子，也可识别HMGB1HMGB1、HSPHSP等自体危险信号；等自体危险信号；TLR7TLR7和

6、和TLR9TLR9可以被异体或自体的核可以被异体或自体的核酸激活。酸激活。第二节 TNF-研究进展一、概述一、概述 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factorTumor necrosis factor，TNFTNF）因能引起肿瘤因能引起肿瘤坏死而得名。坏死而得名。TNFTNF分为分为TNF-TNF-和和TNF-TNF-，前者主要由前者主要由活化的巨噬细胞活化的巨噬细胞产生；后者由产生；后者由活化淋巴细胞活化淋巴细胞产生，又称淋巴毒素（产生，又称淋巴毒素（LymphotoinLymphotoin，LTLT） TNF TNF有有3 3条不同的信号通路：细胞凋亡信号通路、

7、条不同的信号通路：细胞凋亡信号通路、NF-BNF-B通路、通路、JNKJNK通路。通路。通过激活通过激活caspasa-3caspasa-3和和caspas-8caspas-8，TNF-TNF-能够诱导肿瘤细胞等能够诱导肿瘤细胞等的凋亡，因此得名的凋亡，因此得名“肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子”。通过激活。通过激活NF-BNF-B、JNKJNK等，等，TNF-TNF-能够维持能够维持T/bT/b淋巴细胞、以及组织局部的成纤维细胞等的存活，淋巴细胞、以及组织局部的成纤维细胞等的存活，从而促进炎症反应。从而促进炎症反应。二、二、TNF-TNF-与自身免疫性疾病与自身免疫性疾病抗抗TNF-TNF-的治疗始

8、于的治疗始于2020世纪世纪9090年代，年代，Marc FeldmannMarc Feldmann等发现等发现TNF-TNF-的的阻断性抗体能有效治疗类风湿性关节炎。目前，共有阻断性抗体能有效治疗类风湿性关节炎。目前，共有5 5种不同的靶向种不同的靶向TNF-TNF-或其受体的抗体通过批准，用于治疗多种自身免疫性疾病或者或其受体的抗体通过批准，用于治疗多种自身免疫性疾病或者炎症性疾病。炎症性疾病。目前，抗目前，抗TNF-TNF-治疗存在一些副作用。例如病人在使用抗治疗存在一些副作用。例如病人在使用抗TNF-TNF-治疗治疗之后，机体受真菌和细菌感染的几率会增加，甚至致命。之后，机体受真菌和细

9、菌感染的几率会增加，甚至致命。抗抗TNF-TNF-治疗也可能引起机体免疫系统调节机制的改变。治疗也可能引起机体免疫系统调节机制的改变。TNFR1/2TNFR1/2缺缺陷的新西兰混合陷的新西兰混合23282328小鼠中，其字符的系统型斑狼疮的病理和临床炎小鼠中，其字符的系统型斑狼疮的病理和临床炎症反应的相关抗体水平均有增加。症反应的相关抗体水平均有增加。三、三、TNF-TNF-与肿瘤与肿瘤TNF-TNF-可通过多种机制引起肿瘤的坏死。可通过多种机制引起肿瘤的坏死。 Sugarman Sugarman通过测定人和小鼠细胞系对通过测定人和小鼠细胞系对TNF-TNF-的敏感性发现，并非所有的敏感性发现

10、，并非所有肿瘤细胞都对肿瘤细胞都对TNF-TNF-敏感；某些体外对敏感；某些体外对TNF-TNF-不敏感的肿瘤细胞注射不敏感的肿瘤细胞注射到体内后对到体内后对TNF-TNF-治疗表现出敏感性。治疗表现出敏感性。 因此推测，因此推测，TNF-TNF-在体内的在体内的抗肿瘤活性，不仅局限于其对肿瘤细胞的直接作用。抗肿瘤活性，不仅局限于其对肿瘤细胞的直接作用。然而应用然而应用TNF-TNF-进行肿瘤的临床治疗却没预期的效果。进行肿瘤的临床治疗却没预期的效果。 大剂量的大剂量的TNF-TNF-往往引发病人全身性的毒副反应；临床上，隔离灌注往往引发病人全身性的毒副反应；临床上，隔离灌注疗法已经成功用于治

11、疗恶性黑色素瘤和软组织瘤。疗法已经成功用于治疗恶性黑色素瘤和软组织瘤。 但是最近的研究表明内源性但是最近的研究表明内源性TNF-TNF-具有促进肿瘤发生的作用。具有促进肿瘤发生的作用。SprigeeSprigee等发现等发现TNF-TNF-可以促使体外培养的胸腺癌细胞产生更多的可以促使体外培养的胸腺癌细胞产生更多的TNF-TNF-；癌症病人的肿瘤切片中存在较高水平的癌症病人的肿瘤切片中存在较高水平的TNF-TNF-。TNF-TNF-的促肿瘤作用与其对炎症的调节作用相关。的促肿瘤作用与其对炎症的调节作用相关。慢性炎症能够促进肿瘤发生的理论已经被逐渐认可，慢性炎症能够促进肿瘤发生的理论已经被逐渐认

12、可，TNF-TNF-可通过多种可通过多种CD4+TCD4+T细胞的细胞的TNFR1TNFR1，影响，影响IL-17IL-17的产生，促进髓系细胞向肿瘤部位聚集进的产生，促进髓系细胞向肿瘤部位聚集进而促进肿瘤生长。而促进肿瘤生长。 第三节 IFN-研究进展一、概述一、概述干扰素（干扰素（InterferonInterferon，IFNIFN）是是19571957年最早发现的细胞因子，因其能干扰年最早发现的细胞因子，因其能干扰病毒感染复制而得名。根据来源和理化性质，可将病毒感染复制而得名。根据来源和理化性质，可将IFNIFN分为分为IFN-IFN-、IFN-IFN-和和IFN-IFN-三种型别。三

13、种型别。IFN-IFN-/IFN-IFN-主要由白细胞、成纤维细胞和病毒主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称为感染的组织细胞产生，也称为I I型干扰素。型干扰素。IFN-IFN-主要由活化的主要由活化的T T细胞和细胞和NKNK细胞产生，又称细胞产生，又称IIII型干扰素。其中型干扰素。其中I I型干扰素抗病毒活性更强，型干扰素抗病毒活性更强，IIII型干型干扰素免疫调节功能更强。扰素免疫调节功能更强。 IFN- IFN-单体晶体结构呈扁长的椭圆形，二聚体呈紧密的球状。每个单单体晶体结构呈扁长的椭圆形，二聚体呈紧密的球状。每个单体由留个体由留个螺旋构成，无螺旋构成，无片层。片

14、层。 二、二、IFN-IFN-基因表达的调节基因表达的调节IFN-IFN-基因位点包含：至少基因位点包含：至少9 9个保守非编码序列个保守非编码序列CNSCNS及大量及大量DNaseI DNaseI HSHS位点。位点。注：注：HSHS含量：含量：TH1TH1naive Tcellnaive TcellTH2TH2；TH17TH17与与TH1TH1的的HSHS图谱相似。图谱相似。非激活非激活TH1非激活非激活TH17启动子启动子特异开放特异开放非开放非开放CNS-6激活诱导激活诱导非开放非开放顺式调控元件：启动子和顺式调控元件：启动子和CNS-6基因表达的启动条件：转录因子招募到基因表达的启动

15、条件：转录因子招募到IFN-基因位点调控元件上。基因位点调控元件上。如如STAT4、T-bet、Runx3.CNS-34、-22为转录调节的先导元件。为转录调节的先导元件。TH1细胞：激活状态下细胞：激活状态下STAT4与多个位点结合，静息状态下，只与与多个位点结合，静息状态下，只与CNS-34、-22结合。结合。T-bet可与可与CNS-34、-22、+30、+46及启动子等结合。及启动子等结合。Runx3伴随蛋白伴随蛋白CBFb与与T-bet招募位点重合。招募位点重合。注：注：NF-kB也招募到调控元件，控制表达也招募到调控元件，控制表达IFN-IFN-基因位点的边界问题基因位点的边界问题

16、IFN-IFN-基因基因上游片段上游片段下游片段下游片段人人IL-22Dyrk2鼠鼠IL-22+IL-26Dyrk2隔离子：隔离子：CTCFCTCF和和Rad21Rad21与基因结合的部分，将与基因结合的部分，将IL-22IL-22和和IL-IL-2626与与IFN-IFN-分开。分开。第四节 IL-17研究进展一、概述一、概述IL-17IL-17细胞因子家族包括细胞因子家族包括6 6个成员：个成员：IL-17AIL-17A、IL-17BIL-17B、IL-17CIL-17C、IL-17DIL-17D、IL-17EIL-17E和和IL-17FIL-17F。通常讲的。通常讲的IL-17IL-17

17、是指是指IL-17AIL-17A。IL-17IL-17受体至少有受体至少有5 5个，分别为个，分别为IL-17RIL-17R、IL-17RH1IL-17RH1、IL-17RLIL-17RL、IL-17RDIL-17RD、和和IL-17REIL-17RE。 IL-17R IL-17R主要结合主要结合IL-17AIL-17A和和IL-17FIL-17F。二、IF-17与自身免疫性疾病类风湿性关节炎患者血清和滑膜液中的类风湿性关节炎患者血清和滑膜液中的IL-17IL-17和和IL-15IL-15水平上升。动物水平上升。动物实验结果表明：在使用抗原诱导关节炎之前中和实验结果表明：在使用抗原诱导关节炎之

18、前中和IL-17IL-17功能，可以使功能，可以使小鼠关节炎减轻；在关节炎发生后用抗体中和小鼠关节炎减轻；在关节炎发生后用抗体中和IL-17IL-17，也能够降低关，也能够降低关节、软骨的损坏。节、软骨的损坏。多发性硬化症患者外周血单个核细胞、皮肤和肺淋巴细胞中多发性硬化症患者外周血单个核细胞、皮肤和肺淋巴细胞中IL-17IL-17的的mRNAmRNA水平上升，血清中水平上升，血清中IL-17IL-17蛋白水平也上升。蛋白水平也上升。三、IF-17与肿瘤在人类的许多肿瘤如前列腺癌、乳腺癌和胃癌等中，在人类的许多肿瘤如前列腺癌、乳腺癌和胃癌等中，IL-17IL-17的高表达的高表达已得到证实，但

19、其在肿瘤发生和发展过程中的作用仍不明了。已得到证实，但其在肿瘤发生和发展过程中的作用仍不明了。（一）（一）IL-17IL-17对肿瘤有抑制作用。对肿瘤有抑制作用。IL-17IL-17能够促进细胞免疫的发育而增能够促进细胞免疫的发育而增强抗肿瘤免疫力。强抗肿瘤免疫力。 Fabrice Fabrice等发现在正常小鼠中，转染等发现在正常小鼠中，转染IL-17IL-17的血液的血液恶变细胞株恶变细胞株P815P815和和J558LJ558L的生长缓慢，但是在裸鼠中却不受影响。董的生长缓慢，但是在裸鼠中却不受影响。董晨等发行，晨等发行，IL-17IL-17缺陷的小鼠更容易发生肺黑色素瘤。缺陷的小鼠更容

20、易发生肺黑色素瘤。（二）（二）IL-17IL-17也可以促进肿瘤生长。有研究表明，通过稳定转染，使也可以促进肿瘤生长。有研究表明，通过稳定转染，使人宫颈癌细胞过表达人宫颈癌细胞过表达IL-17IL-17，将其接种到免疫缺陷小鼠中，相对于正，将其接种到免疫缺陷小鼠中，相对于正常表达常表达IL-17IL-17的肿瘤细胞，这些细胞显示出较强的成瘤能力。的肿瘤细胞，这些细胞显示出较强的成瘤能力。一、概述一、概述S100S100蛋白家族是钙离子结合蛋白中最大的亚家族之一，分子量较小，能蛋白家族是钙离子结合蛋白中最大的亚家族之一，分子量较小，能够在中性够在中性pHpH条件下条件下100%100%溶于硫酸铵

21、溶液，因此被命名为溶于硫酸铵溶液，因此被命名为S100S100蛋白。蛋白。S100S100蛋白的表达具有组织和细胞的特异性。蛋白的表达具有组织和细胞的特异性。同一种同一种S100S100蛋白在不同细胞蛋白在不同细胞中可能形成不同的二聚体，从而发挥不同的生物学功能。有些中可能形成不同的二聚体，从而发挥不同的生物学功能。有些S100S100蛋蛋白的表达量与细胞类型有关，例如白的表达量与细胞类型有关，例如S100A4S100A4曾被广泛作为皮肤和肾脏来曾被广泛作为皮肤和肾脏来源的成纤维细胞的标志物。源的成纤维细胞的标志物。S100S100蛋白在细胞内具有广泛的功能。蛋白在细胞内具有广泛的功能。可作为

22、可作为CaCa2+2+传感器，调控细胞内的传感器，调控细胞内的活动，继而影响其他蛋白的磷酸化、细胞骨架运动、酶活性等。活动，继而影响其他蛋白的磷酸化、细胞骨架运动、酶活性等。第五节 S100蛋白研究进展S100A4S100A4蛋白是由蛋白是由101101个氨基酸组成的多肽，在细胞运动、侵袭、分裂和个氨基酸组成的多肽，在细胞运动、侵袭、分裂和存活中发挥重要作用。存活中发挥重要作用。S100A4S100A4本身不是致癌因子，但他促进肿瘤转移的作用已经被许多研究结本身不是致癌因子，但他促进肿瘤转移的作用已经被许多研究结果证实。其促进肿瘤转移的机制包括以下几种：果证实。其促进肿瘤转移的机制包括以下几种： 1. 1.增强肿瘤细胞的运动能力增强肿瘤细胞的运动能力 S100A4 S100A4可通过改变细胞骨架结构增加肿