儿童特应性皮炎规范治疗与长期管理重点内容

1、儿童特应性皮炎规范治疗与长期管理重点内容摘要特应性皮炎(atopic dermatitis, ad)是一种以剧烈瘙痒为特征的慢性 炎症性复发性皮肤病，患病率呈逐年上升趋势，严重影响患儿的生活 质量甚至生长发育。儿童ad的传统药物治疗主要为局部外用皮质类 固醇激素，但长期使用或不当使用可能产生诸多安全问题，存在一定 局限性。近年来，随着对ad发病机制的深入研究，新型药物不断问 世，给临床带来了一些新的治疗方法和理念，但是如何规范使用、制 定合理治疗方案、长期管理此类患儿以及提高患儿及其家庭的生活质 量，是目前面临的巨大挑战。该文就儿童ad的规范治疗与长期管理 进行述评。特应性皮炎(atopic

2、dermatitis, ad)是一种临床常见的慢性、复发 性、炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒、皮肤干燥为特征。ad可能是过敏 性进程(atopic march)的首发症状，其特征是ad患者在疾病发展 过程中可能相继出现过敏性哮喘、过敏性鼻炎等过敏相关疾病1, 故ad被认为是一种系统性疾病。ad的发病率很高，影响到全球多 达15%20%的儿童和1 %3%的成人2,严重危害患儿健康，影响 患儿及家庭的生活质量。许多ad患儿及家属对疾病及其管理控制缺 乏认识，存在误区，导致用药不规范、依从性差，疾病控制不理想，病情迁延加重，出现多种并发症。1 儿童ad的规范治疗ad治疗的主要目标为避免或减少诱发和（或）加

3、重因素，缓解或消 除临床症状，延缓和预防复发，减少或减轻合并症，提高患儿生活质 量3。ad的治疗需要考虑疾病的严重程度和个体差异，不建议使 用高度标准化的治疗规则。首先要根据评分评估患者病情的严重程 度，针对不同的严重程度，选择不同的治疗方案。此外，治疗方案的 选择也取决于患儿年龄、共病、依从性及成本。ad的治疗需根据疾 病严重程度选择基础保湿和调整生活方式、外用药物治疗及系统治疗 等综合方案。1.1 基础治疗外用保湿润肤剂是ad的基础治疗。研究表明，ph 值偏高的润肤剂可能导致皮肤表面ph值升高，皮肤表面蛋白受损, 油脂丢失，从而出现皮肤干燥、敏感、瘙痒甚至表面水分丢失。含有 神经酰胺的润肤

4、剂在表皮水分丢失方面略优于以凡士林为主要成分 的润肤剂4-6。美国皮肤科学院最新相关指南建议，洗澡是ad患 者定期皮肤护理的一种有力的非药物干预措施。定期温水洗澡不仅可 以增加皮肤水合，还能去除污垢、痂皮、刺激物和过敏原；增强局部 用药的渗透性，并能够减少细菌定植7o1.2外用药物治疗1.2.1 糖皮质激素 外用糖皮质激素(topical corticosteroids, tcs)是 治疗儿童ad的一线首选药物。根据患儿年龄、皮损性质、部位及病 情程度选择不同剂型和强度的糖皮质激素制剂，以快速有效控制炎症 减轻症状8。建议最佳使用周期为每天2次，持续2周，仅在患处 皮肤表面应用，以防止皮质类固

5、醇的局部不良反应9。建议的局部 皮质类固醇使用量遵循指尖单位规则。在欧洲相关指南中，婴儿每月 的tcs总量大约为15 g,儿童为30 g,青少年和成人为6090 g 10。1.2.2 钙调磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors? tci) tci 包括他克莫司和毗美莫司，分别于2000年和2001年被美国食品药品 监督管理局(fda)批准用于治疗ado tcis是一种亲脂性结构的抗炎药物，通过抑制钙调神经磷酸酶发挥作用，破坏t细胞和肥大细胞 的活化以及炎症细胞因子的转录和释放。毗美莫司是2岁及以上轻中 度ad患者短期和不连续使用的二线治疗用药。相比于毗美莫司

6、，他 克莫司在较长的治疗时间和2岁以下儿童中使用被证实是安全有效 的。研究表明，除了抗炎作用外，他克莫司还可改善ad患儿的皮肤 屏障功能、皮肤水化和皮肤厚度。此美莫司用于治疗皮肤敏感部位(如 头面部)安全有效，并且成功使ad患者头颈部变薄皮肤得以逆转11,为替代tcs提供了新的选择。但值得注意的是，2006年3月, 美国fda发布了对毗美莫司和他克莫司的全面黑框警告，长期外用 tci可能致罹患淋巴瘤及皮肤癌症的风险增加12。1.2.3 磷酸二酯酶iv (phosphodiesterase-4, pde-4)抑制剂 pde-4 为炎症发生过程中细胞因子产生的关键调节点，通过阻断pde-4可 减少

7、炎症介质的表达，降低皮肤炎症反应并促进ad症状的临床改善13。目前应用于儿童ad的pde-4抑制剂为外用制剂克立硼 罗。克立硼罗是一种苯甲基苯甲酸化合物，其中心的硼原子具有与 pde-4酶的双金属中心结合能力，从而抑制pde-4活性。2016年12 月14日正式批准2%克立硼罗上市，用于治疗2岁及以上轻中度ad 患者14。临床试验表明，克立硼罗对改善ad的相关症状效果显 著，包括红斑、毛刺、瘙痒、渗出等。fahrbach等15的研究表明， 克立硼罗治疗2岁及以上轻中度ad患儿疗效优于毗美莫司，与他克 莫司相当。各项临床研究中不良反应多为用药部位局部疼痛、烧灼感 或针刺感，出现的不良反应均为轻至

8、中度，可在停用后自行缓解或在 使用局部皮质类固醇后缓解16。1.3系统药物治疗 对于局部治疗无效的中重度病例，建议进行系统 治疗。在开始系统治疗之前需要避免加重因素、诊断和治疗继发感染, 并进行鉴别诊断。系统治疗的选择还应该包括评估疾病对患儿生活质 量的影响以及对所选药物风险和收益之间的平衡17。1.3.1糖皮质激素 系统应用糖皮质激素治疗严重ad可迅速改善病 情，但因其不良反应且停药后容易反跳，目前不建议系统应用糖皮质 激素，应将其保留用于病情严重、其他药物难以控制的急性发作期， 且需严格控制适应证。对于较顽固病例可先用糖皮质激素治疗，之后 逐渐过渡到免疫抑制剂或紫外线疗法。对于儿童，只在严

9、重瘙痒的情 况下短期使用，且疗程不宜超过2周18。1.3.2免疫抑制剂 免疫抑制剂适用于重度ad且常规疗法不易控制 的患儿，应用免疫抑制剂时必须注意适应证和禁忌证，并应密切监测 不良反应。常用的免疫抑制剂包括环抱素a(csa)和甲氨蝶吟(mtx), 其他免疫抑制剂如硫哇喋吟(aza)及霉酚酸酯(mmf)均有一定 疗效，但副反应较大，一般很少应用。csa是治疗儿童和成人重度ad的有效药物，应用最多°csa起效快, 在给药2周后严重程度评分迅速改善且止痒效果好，通常被作为抗药 性ad和急性ad发作的一线治疗。起始剂量为3.0-5.0 mg/ (kg -d), 最小维持剂量为0.5l.om

10、g/ (kg - d), 28周后可观察到临床好转, csa的平均治疗时间为312个月，在停药后可能会在2周内出现病 情反弹。csa推荐使用2年，由于包括高血压、机会性感染、免疫抑 制和肾毒性在内的不良反应较多，且不良反应的发生与剂量密切相 关，可作为短期方案推荐用于ad急性期以快速控制症状。治疗期间 持续监测血压和肾功能。此外，由于皮肤和淋巴增生性恶性肿瘤的风 险增加，患儿不能同时进行光疗，建议行光保护治疗19。mtx可用于儿童和成人难治性ad的治疗，对重度瘙痒的ad患者 也可考虑使用，每周口月艮或注射7.520.0 mg 20。mtx的常见不良 反应包括溃疡性口炎、白细胞减少、胃肠道紊乱、

11、不适、寒战、发热、 头晕和感染抵抗力下降。严重不良反应包括骨髓抑制、肝毒性等。补 充叶酸可减少某些副反应。mtx 一般耐受性良好，作用持续时间更 长。在成人中mtx的不良事件发生率低于csao csa和mtx是目前 治疗严重难治性ad使用最广泛的系统治疗药物。1.3.3 生物制剂 度普利尤单抗(dupilumab)是一种完全人源il-4r a亚基单克隆抗体，可通过靶向双重阻断白介素(il) -4和il-13,抑 制辅助型t细胞2 (th2)介导的炎症反应，是目前惟一在中国上市 的以中重度ad为适应证的生物靶向药物21。dupilumab在ad治 疗中，不良反应轻微且药物耐受性良好。不良反应以眼

12、睑炎症、结膜 炎和角膜炎比较常见，其他包括注射部位反应和感染，但总体安全性 良好，支持在青少年中长期使用22。tralokinumab 和 lebrikizumab 是针对 il-13 的单链抗体。tralokinumab 通 过il-4ra和il-13r-a1来阻断il-13信号传导。成人ad双盲安慰剂 对照研究发现，tralokinumab 300 mg与局部皮质类固醇联合使用，可 改善体征和症状，改善生活质量和金黄色葡萄球菌的定植23。美 国fda已受理了全人源性il-13单抗tralokinumab的上市申请。初步 证据表明，选择性靶向il-13药物在成人ad的早期研究中显示出了 良好

13、的安全性和有效性，在儿童及青少年的未来研究正在进行或预计 很快开始。1.3.4 jak抑制剂 jak抑制剂可选择性抑制jak激酶，阻断jak/stat通路。ad发病与jakstat信号通路密切相关，jak抑 制剂通过阻断il-4、il-13、il-31等相关细胞因子介导的jakstat信 号通路，影响下游基因的表达，从而对ad起治疗作用。jak抑制剂 是目前ad研究的焦点，是治疗ad的新兴药物，与传统免疫抑制剂 相比靶向性更强。近年来，已开发出多种具有不同亚型选择性的jak 抑制剂，多种jak抑制剂正处于临床前或临床试验阶段，jak抑制 剂对ad治疗的安全性和有效性评估研究正在进行。几种局部和

14、口服 jak抑制剂已被证明可降低ad的严重程度和症状24,治疗ad 的第一代jak抑制剂包括托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼，新型jak 才甲 制 剂 包 括 upadacitinib、 abrocitinib、 cerdulatinib、 gusacitinib 木口 delgocitinib等25。其中托法替尼是jak抑制剂的代表药物，为jak1 和jak3的抑制剂，已有研究证明口服托法替尼可用于中重度ad治 疗，疗效确切。jak抑制剂最常见的不良反应是鼻咽炎和上呼吸道 感染，使用jak抑制剂不会增加恶性肿瘤的风险。目前仍然需要更 多的研究来证明jak抑制剂应用于ad长期治疗的安全性。1.4

15、辅助治疗 ad的辅助治疗主要为光疗、药浴及湿敷疗法。紫外 治疗主要适用于中重度ad患者慢性期、苔薛化皮损及严重瘙痒症 状。研究表明，在水浴中加入盐（如氯化镁、硫酸镁、氯化钠）和非 刺激性、非致敏性物质（如尿素和尿囊素）可改善ad患儿的皮肤护 理和长期保养。事实上，这类药物已被证明能改善皮肤屏障，增强角 质层含水量，促进皮肤修复。大量证据表明，湿包裹疗法可增加局部 皮质类固醇的效果，对于中度至重度ad患者在急性发作期减少疾病 严重程度和经皮失水有效26。2 儿童ad的长期管理2.1健康教育糖皮质激素长期或不当应用可能产生色素沉着、皮肤 变薄萎缩等不良反应。随着相关信息的普及，患儿家属对糖皮质激素

16、 产生了一定程度恐惧心理，严重影响了 ad患儿治疗的依从性。因此, 应该与患儿及家属充分沟通，提倡其使用“激素主动维持疗法”减轻 ad的频繁发作，既避免了滥用糖皮质激素，又缓解了 “激素恐惧”。 医生应根据适应证合理使用此类药物，注意其安全性、用药量、适时 调整用量及疗程，做好长期随访长期管理，增强患儿依从性。可以通 过定期开展各种教育课堂，普及ad的治疗目标是控制病情，保障患 儿正常生长发育，而非“治愈”，为医患关系的建立及长期治疗管理 奠定良好的基础27。2.2 识别和消除促发因素 识别和消除促发因素对于缓解ad瘙痒 至关重要。汗液通常被认为是最常见的促发因素。乙酰胆碱和血管活 性肠肽有调节汗腺功能，已被发现在ad患者皮肤中分泌增加。消除 这种促发因素的主要方法是避免大量出汗或锻炼后立即清洗降温。外 源性因素如接触羊毛等也是儿童ad的诱发因素，建议患儿避免穿羊 毛制品而选择宽松纯棉衣物。研究表明，通过抗感染和避免羊毛接触， 可减少ad患儿的葡萄球菌定植和瘙痒。空气过敏原如尘埔、花粉、 动物暴露（特别是猫皮屑）是ad的潜在诱因。食物过敏原如蛋、奶、 大豆等在婴幼儿ad的促发因素中较为常见。欧洲变应性反