肝素诱导血小板减少

1、肝素诱导的血小板减少症(HIT)海南省农垦三亚医院神经内科 何超明凝血酶原激凝血酶原激活复合物活复合物的形成凝血酶原凝血酶原的激活纤维蛋白纤维蛋白的形成Ca2+a胶原/异物 KHKaaCa2+PLaaaCa2+PLaCa2+PL组织损伤PK纤维蛋白单体（可溶）a纤维蛋白多聚 体 ( 不 可溶）aCa2+内源性途径外源性途径注： PK：前激肽释放酶 K：激肽释放酶 HK：高分子激肽原 ：纤维蛋白原 ：凝血酶原 ：组织因子 ：Ca2+ ：抗血友病因子 ：血浆凝血活酶成分 ：纤维蛋白稳定因子依赖维生素K的凝血因子： 。其分子中均含有r-羧基谷氨酸，和Ca2+结合后可发生变构。除F外，其它凝血因子均存

2、在于新鲜血液中，且多数在肝内合成，当肝脏发生病变时可出现凝血功能障碍。除F是Ca2+外，其余凝血因子均为蛋白质。凝血过程凝血过程HIT的定义的定义lHIT是指在应用肝素治疗后出现的血小板下降，临床分为I型和型。 分型分型lI型是非免疫介导的血小板下降，通常出现在肝素应用后14 d，血小板数量只是轻度下降，罕见低于100109L，即使在不停用肝素的情况下，血小板也可在3d内恢复正常。l型是一种抗体介导的免疫反应，通常发生在首次应用肝素后的514 d，临床表现为血小板下降并伴有动静脉血栓形成的风险。其中最重要的抗原是PF4和肝素形成的复合物(PF4H)，PF4H和血小板抗体结合后导致血小板激活，新

3、生血栓形成。 HIT的发病率l在应用肝素的人群中，在应用肝素的人群中，HIT的发病率约为的发病率约为(15)。但其发生率与肝素类型、是否为手术患者、。但其发生率与肝素类型、是否为手术患者、手术种类、等均有关，与普通肝素相比，在低手术种类、等均有关，与普通肝素相比，在低分子肝素抗凝治疗的人群中分子肝素抗凝治疗的人群中HIT发生率相对较发生率相对较低，但也达到低，但也达到06。 HIT症状l根据临床上应用肝素治疗后所诱发的血小板减少症的病程过程，可以分为暂时性血小板减少和持久性血小板减少。 1.暂时性血小板减少暂时性血小板减少l大多数发生在肝素治疗开始后，血小板立即减少，但是，一般不低于50109

4、/L。可能与肝素对血小板的诱导聚集作用有关，肝素可以导致血小板发生暂时性的聚集和血小板黏附性升高，血小板在血管内被阻留，从而发生短暂性血小板减少症。 HIT症状l持久性血小板减少持久性血小板减少l较前者少见，一般发生于肝素治疗58天以后，若患者既往接受过肝素治疗,则可能立即发生血小板减少，血小板数可低于50109/L，未见有低于10109/L者。除了血小板减少以外，同时可以伴随有血栓形成和弥散性血管内凝血。出血症状少见，主要表现为血栓形成。 l有应用肝素的药物史结合实验室检查血小板减少即可诊断。 HIT的诊断的诊断lHIT的诊断主要依据临床评价和实验室检查两方面。临床评价主要依据“4Ts”标准

5、，即基于血小板下降的程度、血小板下降与肝素应用的时间关系、有无新发血栓形成以及是否有其他原因可以解释的血小板下降这4项标准的评分系统(表1)。HIT的临床评分标准（的临床评分标准（4TS)评分 血小板下降程度 血小板下降程度 新发血栓形成 其他血小板下降原因 与肝素应用时间0 血小板较基础下降小于30% 4天（无肝素应用史) 无新发血栓 明确有其他原因 或血小板小于10*10/l1 血小板较基础下降30-50% 10天，或时间不详1天 现有新发或可疑血栓 可能有 或血小板10-19*10/l （在过去31-100天内肝素应用史) 其他原因2 血小板较基础下降大于50% 5-10天，1天 现有新

6、发血栓 明确无 或血小板大于20*10/l （在过去30天内肝素应用史) 其他原因 注：0-3分，低度可疑 4-5分中度可疑 6-8分高 度可疑HIT的诊断的诊断lHIT是指在应用肝素治疗后出现的血小板下降，临床分为I型和型。I型是非免疫介导的血小板下降，通常出现在肝素应用后14 d，血小板数量只是轻度下降，罕见低于100109L，即使在不停用肝素的情况下，血小板也可在3d内恢复正常 HIT的诊断的诊断l。型是一种抗体介导的免疫反应，通常发生在首次型是一种抗体介导的免疫反应，通常发生在首次应用肝素后的应用肝素后的514d，临床表现为血小板下降并伴，临床表现为血小板下降并伴有动静脉血栓形成的风险

7、。其中最重要的抗原是有动静脉血栓形成的风险。其中最重要的抗原是PF4和肝素形成的复合物和肝素形成的复合物(PF4H)，PF4H和血小板抗和血小板抗体结合后导致血小板激活，新生血栓形成。在应用肝体结合后导致血小板激活，新生血栓形成。在应用肝素的人群中，素的人群中，HIT的发病率约为的发病率约为(15)。但其发生。但其发生率与肝素类型、是否为手术患者、手术种类、等均有率与肝素类型、是否为手术患者、手术种类、等均有关，与普通肝素相比，在低分子肝素抗凝治疗的人群关，与普通肝素相比，在低分子肝素抗凝治疗的人群中中HIT发生率相对较低，但也达到发生率相对较低，但也达到06 HIT的治疗的治疗l抗凝治疗抗凝

8、治疗本例患者的抗凝治疗与本例患者的抗凝治疗与HIT患者的抗凝有共性也患者的抗凝有共性也有其特殊性，可大致划分为有其特殊性，可大致划分为3个阶段。个阶段。(1)疑诊断疑诊断HIT后的有效抗凝：后的有效抗凝：HIT虽然引起血小虽然引起血小板下降，但与其他原因引起的血小板下降不同，再发板下降，但与其他原因引起的血小板下降不同，再发新生血栓的风险极高，而很少引起出血，因此治疗应新生血栓的风险极高，而很少引起出血，因此治疗应以抗凝治疗为主。以抗凝治疗为主。 HIT的治疗的治疗lHIT的发生机制是由于血小板和肝素形成了抗原抗体复合物，并诱发机体产生抗体，进而造成更大量的血小板破坏和消耗，因此产生了更多的血

9、小板聚集，最终导致广泛的血栓形成。对此类患者应用肝素会促进抗原抗体反应，加剧血栓形成，因此应立即停用肝素类药物，改为非肝素类的抗凝药物，可应用的药物包括：直接凝血酶抑制剂：阿加曲班(argatroban)、水蛭素(1epirudin)；Xa因子抑制剂：磺达肝癸钠(fondaparinux)等 HIT的治疗的治疗l非肝素类的抗凝药物，可应用的药物包括：直接凝血酶抑制剂：阿加曲班(argatroban)、水蛭素(1epirudin)；Xa因子抑制剂：磺达肝癸钠(fondaparinux)等 l这两类抗凝药物直接抑制凝血过程的终末阶段，是通过直接抑制凝血酶和Xa因子的活性而起到的抗凝作用，和肝素无交

10、叉免疫反应，所以可以用于HIT患者的替代抗凝治疗。 l阿加曲班进行抗凝治疗，以06 gkg-1min-1。起始剂量泵入，此后根据Aptt调整剂量，抗凝目标为Aptt延长1520倍。此时期抗凝治疗需维持至血小板恢复正常水平。l后期的维持抗凝治疗：当患者血小板恢复至正常水平，术后5 d开始重叠华法林抗凝，作为此后维持抗凝治疗。抗凝目标为INR 23之间。维持抗凝治疗时间为半年 非肝素类抗凝药非肝素类抗凝药来匹卢定阿加曲班比伐卢定迏那肝素磺迏肝素药物类型DTIDTIDTI类肝素FXa抑制剂消除肾肝肾肾肾半衰期80min40min36min7h15h和HIT抗体交叉反应无无无很少很少监测aPTTaPT

11、TaPTT无需aPTT指标1.5-2.5倍1.5-2.5倍1.5-2.5倍不使用不使用批准在HIT中应用是是是（在PCI） 是（美国否）否诊断难点l诊断难点诊断难点HIT患者在行血管外科开放手术治疗时的抗凝治疗平伸静脉下腔静脉患者在行血管外科开放手术治疗时的抗凝治疗平伸静脉下腔静脉血栓如何预防发生致死性肺栓塞的发生。血栓如何预防发生致死性肺栓塞的发生。启示启示对于血小板下降患者要高度警惕对于血小板下降患者要高度警惕HIT诊断，对诊断，对HIT患者给予正确的抗患者给予正确的抗凝治疗才能避免带来灾难性后果。凝治疗才能避免带来灾难性后果。HIT患者在行血管外科开放手术治疗时，应用阿加曲班进行围手术期患者在行血管外科开放手术治疗时，应用阿加曲班进行围手术期抗凝治疗是安全有效的，应用剂量还需进一步探索。抗凝治疗是安全有效的，应用剂量还需进一步探索。当下腔静脉血栓已平肾静脉或超过肾静脉水平