优化注射环节,改善血糖控制-李强

1、 * 2015年年*月月 优化注射环节，改善血糖控制1胰岛素胰岛素注射控糖所面临的新挑战注射控糖所面临的新挑战123对对注射装置和注射技术的新要求注射装置和注射技术的新要求主要内容注射注射环节环节改善改善血糖控制的新证据血糖控制的新证据2中国糖尿病患者HbA1c达标率40%，糖尿病药物疗效不佳中华医学会糖尿病学分会2009年中国2型糖尿病患者糖化血红蛋白监测网调研结果35.3%25.4%15.1%24.2%40.0%25.7%14.2%20.1%27.2%24.9%16.7%31.3%7.07.0,8.0)8.0,9.0)9.0HbA1C药物治疗整体血糖控制(143123)单口服药物(9047

2、4)口服药联合胰岛素(52649)2009年7月中华医学会糖尿病学分会开展的2型糖尿病HbA1c控制现状抽样调查，全国范围内417家医院参与调研，共143,123位病人参与，以HbA1c20%5 胰岛素类型 胰岛素剂量、浓度 注射部位 对某些胰岛素而言 注射部位的皮肤温度、是否按揉或运动 注射部位是正常部位还是皮下脂肪增生部位 胰岛素的注射深度是皮内、皮下还是肌内其中皮下脂肪增生对血糖的影响有多大呢？影响胰岛素吸收的原因还有很多Famulla S, et. al. Lipohypertrophy Leads to Blunted, More Variable Insulin Absorptio

3、n and Action in Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes. 2015; 64 (suppl1). Poster presented at ADA meeting, Boston, MA. June 2015.糖尿病里程碑式研究糖尿病里程碑式研究:首次采用正糖钳正糖钳夹方法夹方法研究皮下脂肪增生当PK/PD变化20%时有临床意义的改变6向皮下脂肪增生组织注射胰岛素向正常组织注射胰岛素平均血清胰岛素浓度(mU/L) 给于剂量胰岛素后的时间(h) 图图1 基线校正基线校正的平均的平均血清血清胰岛素胰岛素浓度浓度标准差标准差与向正常部位注射胰岛素相

4、比，向脂肪增生处注射胰岛素：在给予剂量后前4小时总胰岛素暴露显著下降37%胰岛素峰浓度显著下降34%（P=0.0021）PD：药效动力学 PK：药代动力学NAT：正常脂肪组织LHT：皮下脂肪增生组织PK/PD研究-葡萄糖钳夹注射至皮下脂肪增生处胰岛素峰浓度降低34%PK/PD研究-葡萄糖钳夹Famulla S, et. al. Lipohypertrophy Leads to Blunted, More Variable Insulin Absorption and Action in Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes. 2015; 64 (sup

5、pl1). Poster presented at ADA meeting, Boston, MA. June 2015. GIR图表明在皮下脂肪增生处，胰岛素对血糖的作用（PD）在前4小时相较于正常组织显著降低27% (p=0.0390)7图图2 0-5h的平均葡萄糖的平均葡萄糖输注输注率率正常组织的葡萄糖输注率(GIR) 皮下脂肪增生处的GIR 给于剂量胰岛素后的时间(h)平均GIR（mg/kg/min）GIR：葡萄糖输注率NAT：正常脂肪组织LHT：皮下脂肪增生组织注射4h内，皮下脂肪增生处GIR降低27%Famulla S, et. al. Lipohypertrophy Leads

6、to Blunted, More Variable Insulin Absorption and Action in Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes. 2015; 64 (suppl1). Poster presented at ADA meeting, Boston, MA. June 2015.8PK/PD研究-葡萄糖钳夹皮下脂肪增生处的胰岛素吸收波动5倍于正常 在皮下脂肪增生处的胰岛素吸收波动为正常组织处的5倍3.3X4.9X4.8X个体内变异（CV%）注射后间歇AUC-INS(h)个体内变异（CV%）注射后间歇AUC-GIR(h)CV：图

7、：图 1：PK参数参数，*P0.0001图图2：PD参数，参数，*P0.0001GIR：葡萄糖输注率NAT：正常脂肪组织LHT：皮下脂肪增生组织皮下脂肪增生是否常见？脂肪增生发病率以上数据主要基于国外成年糖尿病患者，那么中国注射胰岛素人群中皮下脂肪增生的患病率是多少？9lLinong Ji, et al. RELATIONSHIP OF PEN NEEDLE REIMBURSEMENT (PNR) TO HEALTH RESOURCE UTILIZATION (HRU) AND COSTS INCHINESE DIABETES (DM) PATIENTS, 2015, ADA 观察性研究已在2

8、014年3月完成 401名受试者分别来自北京，南京，郑州和重庆 主要研究结果的摘要已在2015年6月的ADA会议上发表* 主要结果: 脂肪增生患病率53%，患脂肪增生的人群中： 每日胰岛素用量增加32% HbA1c 显著增高0.5% 明确危险因素，平均重复使用针头频率为：有脂肪增生患者约14次 ， 无脂肪增生患者约7次 估算每年因脂肪增生导致胰岛素剂量增加而产生的治疗成本超过6.3亿美元 （约合人民币39亿元）53%中国糖尿病药物注射患者有皮下脂肪增生10中国皮下脂肪增生研究：60%以上的患者曾在皮下肿块的部位注射过*是否在有皮下肿块的部位注射过 (N=1532)在皮下肿块注射的原因 (N=9

9、20)不知道习惯方便疼痛少n2014年中国糖尿病注射技术调研（迄今我国最大的糖尿病药物注射技术调研），共5362份问有效问卷，结果显示，糖尿病药物注射患者发现注射部位出现肿块节的比例为29%，而选择在脂肪增生部位进行注射的患者超过60%。*2014年中国糖尿病药物注射技术调研11脂肪增生导致：血糖控制不佳，不良事件频发n 血糖控制: 发生皮下脂肪增生的患者的HbA1c值显著高于无皮下脂肪增生患者0.5%1。n 低血糖事件： 在发生脂肪增生的患者中，39.1% 有原因不明的低血糖；而在未发生脂 肪增生的患者中，该比例仅为5.9% （ p=0.03 ）2。n 血糖波动： 在发生脂肪增生的患者中，

10、49.1%有血糖波动；而在未发生脂肪增生的 患者中，该比例仅为6.5% （ p=0.02 ）2。1. Linong Ji, et al. RELATIONSHIP OF PEN NEEDLE REIMBURSEMENT (PNR) TO HEALTH RESOURCE UTILIZATION (HRU) AND COSTS IN CHINESE DIABETES (DM) PATIENTS, 2015, ADA2. Blanco M, Hernandez MT, Strauss K, et.al, Diabetes and Metabolism. 2013. 39: 445-45312皮下脂肪

11、增生三大独立危险因素*经过逻辑回归分析Vardar B, Kizilci S, et al. DRCP. 77(2007) 231-236. Volkova N, Davidenko I. Diabetes Mellitus 2011; 2: 80-83 与脂肪增生相关的三个独立危险因素*:1. 胰岛素治疗的总时间 (p=0.001)2. 不进行注射部位轮换 (p=0.004)3. 针头重复使用 (p=0.004)不可控的危险因素不可控的危险因素可控的危险可控的危险因素因素可控的危险可控的危险因素因素13规范注射部位轮换可降低皮下脂肪增生发生率 脂肪增生未发生脂肪增生总计轮换145142287

12、未轮换13111142总计276153429p= 0.0001 Blanco M, Hernandez M, Strauss K, Amaya M. Diabetes Metab. Prevalence and risk factors of lipohypertrophy in insulin-injecting patients with diabetes. 2013 Oct;39(5):445-53未进行注射部位轮换更易发生皮下脂肪增生这对胰岛素注射装置及技术提出了新要求，我们应当如何选择？14胰岛素注射控糖所面临的新挑战胰岛素注射控糖所面临的新挑战123对注射装置和注射技术的新要求对注

13、射装置和注射技术的新要求主要内容注射注射环节环节改善改善血糖控制的新证据血糖控制的新证据1516新要求之一：针头足够长，可穿透皮肤n 根据皮肤和皮下脂肪的厚度可以预测胰岛素沉积的部位：皮内、皮下或肌肉内，理想的注射部位是皮下脂肪层n 首先，针头必须足够长，能够穿透皮肤u那么成年人的皮肤厚度是多少？多长的注射笔用针头可以穿透呢？A：皮肤厚度B：皮下脂肪厚度成人的皮肤厚度-美国研究n 综合不同性别、年龄、种族、BMI，皮肤厚度均一般为 1.9-2.4 mmmmmmmmmm性别性别种族种族年龄年龄BMI 这是一项世界范围内的研究，共纳入338名美国成年糖尿病患者，使用超声技术测量受试者平均的皮肤及皮

14、下脂肪厚度。17Gibney MA, et al. Skin and subcutaneous adipose layer thickness in adults with diabetes at sites used for insulin injections: implications for needle length recommendations. Curr Med Res Opin 2010;26:1519e30n研究显示，亚洲人群平均皮肤厚度为1.72.8mm18注射部位皮肤厚度(ST)（mm） 标准差皮下脂肪厚度(SCT)（mm）标准差 皮肤厚度与皮下脂肪厚度之和(SSCT)

15、（mm） 标准差上臂2.000.34 5.502.687.502.68腹部2.290.37 10.156.5412.446.561. Sim K H, Hwang M S, Kim S Y, et al. Diabetes & metabolism journal, 2014, 38(2): 120-133.2. Catambring I et al. JAFES 2014;29:24-32成人的皮肤厚度-亚洲研究亚洲人群皮肤厚度研究：256名韩国成年糖尿病患者，使用超声技术测量受试者常用注射部位的平均皮肤厚度，皮下脂肪厚度，帮助糖尿病患者选择合适的注射笔用针头长度1注射部位N均值（标

16、准差）95%可信区间上臂2912.12（0.45）2.072.18腹部2912.25（0.46）2.202.31大腿2841.76（0.33）1.721.80臀部2812.75（0.52）2.692.82 菲律宾研究：293名菲律宾成年糖尿病患者，使用超声技术测量受试者常用注射部位的平均皮肤厚度。这些患者平均BMI为25.8 4.3 kg/m2; 77%为超重或肥胖患者2199129G, 12 mm 长度长度200432G Tip6 mm10 mm8 mm6 mm4 mm2 mm 201032G,4 mm198527G, 16 mm199730G,6 mm199330G, 8 mm199831

17、G, 6 mm199931G,5 mm12 mm短针头（4/5mm）足够长以穿透皮肤n研究显示，世界范围内成人皮肤厚度相似，在1.72.8mm范围内，市场上所有长度针头（包括4mm针头）均足够长以穿透皮肤进入皮下组织中19n 皮下脂肪厚度具有波动性，这增加了针头长度选择的难度n 若采用了错误的注射技术或不合适的注射装置，注射过深到达肌肉层，可能会导致药物过快吸收，诱发低血糖皮肤层皮下脂肪层肌肉层新要求之二：应避免注射过深至肌肉层20胰岛素注射至肌肉层导致吸收加快，血糖波动，增加低血糖风险5.310.3024681012肌肉注射皮下注射胰岛素半衰期（小时）P0.0001P0.0001Vaag A

18、 et al.Diabetes Care 1990;13(1):74-76. 低血糖风险 血糖波动研究通过测量11名胰岛素依赖型糖尿病患者, 腿部注射（皮下和肌肉）I125-NPH胰岛素的消失率，探讨胰岛素在肌肉层以及皮下组织中的药物吸收差异，其中每位患者皮下注射和肌肉注射各测4次实线代表注射至肌肉虚线代表注射至皮下组织注射后时间（小时）胰岛素吸收率（每小时百分比）21成人糖尿病患者使用较长针头极易发生肌肉注射Gibney MA, Arce CH, Byron KJ, Hirsch LJ. Skin and subcutaneous adipose layer thickness in adu

19、lts with diabetes at sites used for insulin injections: Implications for needle length recommendations. Curr MedRes Opin 2010;26:1519-30.男性男性BMI=25.2kg/mBMI=25.2kg/m2 2腿部腿部MRIMRI扫描扫描均采用不捏皮垂均采用不捏皮垂直注射直注射每次注射每次注射4U4U生理生理盐水盐水22使用使用5mm针头针头注射至皮下脂肪层注射至皮下脂肪层 使用使用4mm针头针头注射至皮下脂肪层注射至皮下脂肪层 6mm针头针头注射过深至肌肉筋膜注射过深

20、至肌肉筋膜 使用使用8mm针头针头注射过深至肌肉层注射过深至肌肉层 短针头可以有效降低注射到肌肉层的风险Gibney M, et al. Curr Med Res Opin 2010;26(6):1519-30n 当垂直进针时，针头长度越短，发生肌肉注射的风险就越低n 4mm针头发生肌肉注射风险仅为0.5%，5,6,8,12.7mm针头发生肌肉注射的风险为4mm针头的4倍，11倍，31倍及90倍n 使用短针头可有效避免肌肉注射的发生23新要求之三：可实现大范围、多部位的注射部位轮换，减少皮下脂肪增生的发生正确的注射部位轮换*思考：扩大注射部位轮换范围可以减少同一部位的反复损伤，减少皮下脂肪增生

21、的形成，同一个体不同部位的皮下脂肪厚度是否相同呢？注射部位轮换把注射部位分为四等分区域，对于大腿或腹部可分为两等分区域每周注射不同的部位，然后顺时针轮换同一注射部位内区域轮换当再次轮到此注射部位时，选择此部位内不同区域注射选择区域至少与上次的注射点至少相距1cm24* 摘自中国糖尿病药物注射技术指南2011版腹部两侧皮下脂肪变薄，存在注射到肌肉层风险1,225X1.Frid A, Linden B. CT Scanning of injection sites in 24 patients after injection of contrast medium using 8mm needles

22、 (abstract), Diabetes 1996; 45: A4442.Frid A, Linden B. Where do lean diabetics inject their insulin? A study using computed tomography. British Medical J 1986; 292: 16387 mm4-5 mm同一个体大腿部位的皮下脂肪组织差异也很大1,2可以看到，同一注射区域内皮下脂肪厚度差异也可以很大。2610 mm1.Frid A, Linden B. CT Scanning of injection sites in 24 patient

23、s after injection of contrast medium using 8mm needles (abstract), Diabetes 1996; 45: A4442.Frid A, Linden B. Where do lean diabetics inject their insulin? A study using computed tomography. British Medical J 1986; 292: 1638皮皮下脂肪组织是高度可塑的，即使在注射时针座下脂肪组织是高度可塑的，即使在注射时针座轻轻按压轻轻按压也可显著也可显著导致皮下脂肪层变薄导致皮下脂肪层变薄

24、1,2。注射按压皮肤会导致皮下脂肪变薄，增加注射到肌肉层的风险271.Frid A, Linden B. CT Scanning of injection sites in 24 patients after injection of contrast medium using 8mm needles (abstract), Diabetes 1996; 45: A4442.Frid A, Linden B. Where do lean diabetics inject their insulin? A study using computed tomography. British Medi

25、cal J 1986; 292: 1638小结：对注射装置和注射技术的新要求n 胰岛素最佳注射部位是皮下组织n 从装置角度：足够长以穿透皮肤，足够短不能进入肌肉层n 从技术角度：可实现大范围、多部位的注射部位轮换，减少皮下脂肪增减少皮下脂肪增生的发生生的发生n 选择短针头可以n 保证穿透皮肤，人体皮肤厚度差异很小，约为2mm，市场上常见的4mm及以上的针头垂直进针足以穿透皮肤而不会发生皮内注射n 在不同个体及同一个体不同部位注射，最大程度降低注射到肌肉层的风险n 增加注射部位，扩大注射范围，最大化支持注射部位轮换，有效预防皮下脂肪增生28提问: 如果使用了符合要求的注射装置，同时配合以规范的注

26、射技术，是否可以改善血糖控制呢？胰岛素注射控糖所面临的新挑战胰岛素注射控糖所面临的新挑战123对对注射装置和注射技术的新要求注射装置和注射技术的新要求主要内容注射注射环节环节改善改善血糖控制的新证据血糖控制的新证据29优化注射技术及其对血糖控制的影响Giorgio Grassi, MdaPaola Scuntero, RN bRosalba Trepiccioni, RN c,Francesca Marubbi, PhD dKenneth Strauss, MD30G. Grassi et al. / Journal of Clinical & Translational Endocr

27、inology 1 (2014) 145-150研究概述p 研究目的：采用规范的注射方法，包括对患者进行常规及针对性注射技术教育，进行注射部位轮换，避免重复使用针头并采用最短针头进行注射(4mm x 32G)，并评价该注射方法的治疗效果。p 前瞻性、观察性研究p 为期3个月p 干预包括：规范注射技术（包括一针一次）、使用4mm短针头饮食运动规范规范的的注射技术注射技术胰岛素31G. Grassi et al. / Journal of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-150患者完成问卷研究护士检查患者注射部位每位患

28、者接受常规注射技术教育基于问卷结果，每位患者接受个体化注射技术培训指导患者学习正确的注射部位轮换方法，避免在脂肪增生部位注射所有患者使用BD 4mm x 32G注射笔用针头所有患者均不可重复使用针头所有患者都收到一张指导卡片，用于强化正确的注射技术研究步骤1472583632G. Grassi et al. / Journal of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-150干预措施一：规范注射技术患者个体化训练在个体化训练部分，研究护士基于每位患者填写的问卷，指出其不当的注射技术33G. Grassi et al.

29、/ Journal of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-50所有患者均使用BD 4mm x 32G注射笔用针头以减少因注射范围扩大而导致的意外肌肉注射。干预措施二：使用短针头34G. Grassi et al. / Journal of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-150干预措施三：避免针头重复使用所有患者均不可重复使用针头一次性注射笔用针头是一种无菌产品，仅供单次使用 这是该国际ISO的标志所代表的含义35G. Grassi e

30、t al. / Journal of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-150患者基本特征患者样本来自意大利18个诊疗中心，具有代表性n=346注射注射48.1%女性女性51.9%男性男性3.71注射次数注射次数/日日所有录入患者均已接受了超过4年的胰岛素治疗，且使用过市场上各种长度的针头。注射治疗超过注射治疗超过 4 年年55.542.2130102030405060Average AgeAverage Age StartedOn Insulin12年龄年龄 8536G. Grassi et al. / Journ

31、al of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-150患者入组时的操作许多患者并非在4个常用注射部位进行注射. 个体化训练中提到了这些不规范的操作.使用的注射部位手臂21.8%臀部4%大腿23.9%腹部47%37G. Grassi et al. / Journal of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-150评估患者中皮下脂肪增生的患病率患有皮下脂肪增生患者入组时的操作研究护士视诊时可发现患者中35.7%患有皮下脂肪增生，触诊检查发现的皮下

32、脂肪增生患病率为 45.8%结合视诊与触诊检查，皮下脂肪增生的总体患病率为48.7%48.7%38G. Grassi et al. / Journal of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-150346 名患者参与研究166 名女性名女性176 名男性名男性48.1%51.9%入组时患者情况小结124 名患者视诊可发现皮下脂肪增生名患者视诊可发现皮下脂肪增生 159 名名患者触诊可发现皮患者触诊可发现皮下脂肪增生下脂肪增生 总共皮下脂肪增生患病人数为总共皮下脂肪增生患病人数为 169 35.7%45.8%48.7%

33、39G. Grassi et al. / Journal of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-1503月后, 患者血糖控制指标显著改善HbA1c 降低*空腹血糖降低*每日胰岛素总剂量降低*BMI降低*代表显著性. P0.052单位单位14.2 mg/dL0.58%0.5kg/m40G. Grassi et al. / Journal of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-15034.9%8.9%0.0%5.0%10.0% 15.0%

34、20.0% 25.0% 30.0% 35.0% 40.0%At EntryAt 3 mnths注射捏皮的比例84.7%86.7%80.0% 81.0% 82.0% 83.0% 84.0% 85.0% 86.0% 87.0% 88.0%At EntryAt 3 mnths一针一次的比例40.1%64.6%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%At EntryAt 3 Mnths认为注射技术很重要的比例73.5%88.9%0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% 60.0% 70.0% 80.0% 90.0%at EntryAt

35、3 Mnths对针头很满意的比例入组时和3月后注射技术比较413月后入组时3月后入组时3月后入组时3月后入组时G. Grassi et al. / Journal of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-150研究小结n 皮下脂肪增生患病率高，达48.7%n 规范注射技术并使用4mm短针头进行胰岛素注射后，仅仅3个月时间： HbA1c显著下降0.58% 空腹血糖值显著下降14.2mg/dL 每日胰岛素注射剂量降低2单位 患者对胰岛素注射的认知显著提升 患者对注射技术重要性认知显著提升 患者对注射针头满意度上升42G.

36、 Grassi et al. / Journal of Clinical & Translational Endocrinology 1 (2014) 145-150短针头在优化注射技术方面发挥重要作用治疗依从性治疗依从性更佳更佳21234注射更舒适患者更喜欢使用BD 4mm降低肌肉注射降低肌肉注射(IM) 风险风险1研究发现使用6mm针头注射时发生肌肉注射的风险是使用4mm注射的14倍2支持更大的注射范围支持更大的注射范围1,4帮助获得最佳的轮换操作减少皮下减少皮下脂肪增生脂肪增生的形成的形成5简化注射技术简化注射技术2,3大多数情况下不需要捏皮可获得BD注射技术支持开始使用短针头注开始使用短针头注射降糖药物的理由射降糖药物的理由431.Gibney MA, et al. Skin and