制药工艺学综合性实验：对氨基苯磺酰胺(磺胺)的制备

1、制药工艺学开题报告 题目： 磺胺的制备及工艺条件考察 学 生： 王凤至 学 号： 201004040212 院 （系）： 生命科学与工程学院 专 业： 制药工程 指导教师： 常向娜 2012年 3月 11日制药工艺学实验开题报告一、实验题目：磺胺的制备及工艺条件的考察1.1磺胺及磺胺类药物简介1.1.1发展历程：【发展简述】磺胺类药物(Sulfonamides) 系老牌抗菌消炎药，至今已有700多年历史，现已发展成为一个十分庞大的家族，其中合成磺胺类药物已达数千种，临床常用的也有20余种。磺胺类药物具有抗菌谱广、口服方便、吸收较迅速、性质稳定，有的(如磺胺嘧啶) 能通过血脑屏障渗入脑脊液等优点

2、。磺胺类药物在人类抗菌史上曾发挥过重要作用，在市场上也曾风光一时。但近20年来，新的抗生素和抗菌药物不断涌现，使得磺胺类药物的地位及市场占有率有所下降。近年来，发达国家已不再生产磺胺类药物，其生产已转移到了发展中国家。我国企业抓住机遇，不断扩大规模与产量，生产和出口都呈快速增长的态势，使得我国成为全世界磺胺类药物的主要生产国和出口国，所占市场份额越来越大，预计今后仍有一定的发展空间。【发展现状】几十年来，国际市场对磺胺类药物的需求一直较为稳定。其在广大发展中国家特别是较为贫穷的国家中一直是抗菌消炎的主力军，用量较大。在发达国家，磺胺类药物则大多用作兽药，作为畜禽治疗及预防用药添加到饲料中，用量

3、较大且需求较为稳定。因此，预计今后磺胺类药物的国际市场需求还会稳中有升。【临床应用】近年来，随着医学研究的不断深入，人们发现磺胺类药物有不少新用途，其临床应用日益扩展。如复方磺胺甲恶唑，除了具有消炎抗菌作用之外，还能治疗肺孢子虫病、弓形虫病、疟疾、韦格内肉芽肿等多种疾病。此外，磺胺甲基异恶唑还可以降低艾滋病病毒感染者的感染机会。国际上有专家推荐其在非洲使用，现已得到了世界卫生组织等的肯定。最近，人们发现甲氧苄氨嘧啶除了与磺胺类药物配伍能大大增强其抗菌效力之外，与其它类抗菌药物配伍也有同样的效果。故近年来不断有新的抗菌药物与甲氧苄氨嘧啶配伍的复方制剂开发成功。如甲氧苄氨嘧啶与庆大霉素的复方注射液

4、、磷霉素甲氧苄氨嘧啶胶囊、四环素甲氧苄氨嘧啶胶囊等。同时，甲氧苄氨嘧啶还有抗疟疾作用。我国已有企业将甲氧苄氨嘧啶和双氢青蒿素、磷酸哌喹等经科学配伍组成新型抗疟药 复方双氢青蒿素片。随着科学的不断进步，相信磺胺类药物还会有新的发展前景。1.1.2磺胺（对氨基苯磺酰胺） 【结构式】 【分子式】C6H8N2O2S 【化学名】对氨基苯磺酰胺【中文通用名称】磺胺【英文通用名称】Sulfanilamide【其他名称】磺酰胺、对苯胺磺酰胺、对磺酰胺苯胺。【性状】磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末，遇光易变质，色渐变深，大多数本类药物在水中溶解度极低，较易溶于稀碱，但形成钠盐后则易溶于水，其水溶液呈强碱性

5、。【相对分子质量】172.22【熔点】165166【溶解性】微溶于水、乙醇、丙酮，易溶于甘油、丙二醇、盐酸，不溶于氯仿、苯等。【化学性质】遇明火、高热可燃。其粉体与空气可形成爆炸性混合物，当达到一定浓度时，遇火星会发生爆炸。受高热分解放出有毒的气体。【药理作用】属于广谱慢效抑菌药，通过干扰敏感的叶酸代谢而抑制其生长繁殖。该类药物与对氨苯甲酸发生竞增争性抑制所致，对氨苯甲酸是对磺胺类药物敏感的细菌合成叶酸的必须物质，有了叶酸才能逐步合成核酸，直至综合成核蛋白，以保证细菌的生长繁殖。细菌在利用对氨苯甲酸合成叶酸的过程中，对氨苯甲酸需要与细菌体内二氢叶酸合成酶相结合。磺胺类药物因化学结构与对氨苯甲酸

6、相似，故亦能与细菌利用对氨苯甲酸的此种酶相结合，于是发生争夺细菌的这种酶，以致细菌不能利用对氨苯甲酸合成叶酸，导致核蛋白不能合成。二、实验方案2.1确定药物合成的工艺路线 2.1.1工艺路线的比对 由乙酰苯胺制得：经典反应以苯胺为原料，经过乙酰化、氯磺化、氨解、水解再酸化而得。具体反应：其中，乙酰苯胺由苯胺（新制）经乙酰化而得。（资料参考：乙酰苯胺经氯磺化、胺化、水解、中和制得。原料消耗定额：乙酰苯胺（99）1032kg/t，氯磺酸（96）4521kg/t，液氨（99.8）535kg/t，液碱（30）863kg/t；以乙酰苯胺为原料为乙酰苯胺与氯磺酸在4050反应，然后冷却，慢慢加入水中进行酸

7、分解，同时沉析，干燥过滤得对乙酰氨基苯磺酰氯，然后进行氨化，氨化温度控制在4045，再水解、酸化而得。）本路线合成的产率不高，但是反应的条件温和，易于控制。对于工业生产中进行的放大试验的可行性高。由苯氨基甲酸甲酯制得：仍需经过氯磺化、氨解、水解而得。反应原理与上述过程相似。具体反应：利用苯氨基甲酸甲酯制得磺胺的主要优点避免使用醋酐，醋酐属于管制试剂，因此此路线可解决醋酸的供应不足，并且光气在化学工业比较发达的地区，是成本低廉且容易获得的。然而制备苯氨基甲酸甲酯必须消耗相当量的甲醇和光气都是有剧毒的，对人造成伤害。必须装有回收装置，对甲醇和光气进行回收以避免造成污染。综上所述，该路线虽在中间体处

8、理和成品收率方面都较第1种好，但造成经济的浪费和工业生产的安全卫生的污染。由氯苯法制得:以氯苯、三氧化硫、氯化亚砜、氨水为原料，进行磺化、酰氯化反应和胺化反应，得到产品对氨基苯磺酰胺。据文献报告，该反应产品含量达到99. 2%。具体反应：该法由氯苯制得对氨基苯磺酰胺的途径看似比前几种方法较简捷，而且产物中二氧化硫、氯化氢均为气体，因此反应产物易于分离纯化。该路线的合成条件和要求比较复杂，不易控制温度。在粗磺胺的制备时要在钛材高压釜中进行，对设备和人员的操作要求够高。由于反应所产生的气体均有一定的毒性、刺激性，因此要求反应尾气吸收完全，以防造成环境污染。由二苯脲制得：由二苯脲经氯磺化、氨解、水解

9、三步反应制得。具体反应： 第 5 页 共 11 页其中，二苯脲的制备：制备二苯脲是要用到有剧毒的光气的，会对人有伤，应避免使用。由二苯脲合成的改进法：据文献介绍，上述反应后的氨化产物要经过吡碇溶解，脱色，再用热水处理，或用氢氧化钠溶解，盐酸酸化才进行下一步水解反应。改进后的方法述氨化产物不经提纯，直接水解，简化了操作，总收率由4550提高到657 ，同时，对二苯脲的合成工艺进行了改进。上述方法需用大量的醇或苯胺作为溶剂，本法革掉了溶剂，同时加入少量锌粉，采用氮气保护，以防高温下苯胺被氧化且收率达到945。具体反应：同时，该方法制备二苯脲摒弃了光气，光气本身是有剧毒性的,应避免使用。改进后的该路

10、线避免了光气的影响。但该法用尿素和苯胺合成二苯脲这一步骤时，通入氮气保护，实验更为精细严谨，这对设备及操作人员的要求较高。该路线还存在反应加热的温度过高时间过长，能耗太大的问题。不易工业上的放大试验生产。2.1.2工艺路线的选择 综合上述工艺路线比对、分析，选择第1条合成路线。2.2 合成方案 2.2.1.工艺路线： 氯磺化 醋酐乙酰化水解氨解苯胺 乙酰苯胺 对乙酰氨基苯磺酰氯水解氨解对乙酰氨基苯磺酰胺 对氨基苯磺酰胺（1） 装置图： 苯胺新制减压蒸馏 氯磺化反应 水解反应（回流装置）（2）主要试剂、中间产物及产物的物理常数试剂名称性 状分子量(M)密度(d)熔点(mp/)沸点(bp/)溶解度

11、水乙醇乙醚苯硝基苯淡黄色透明油状液体，有苦杏仁味123.111.20（水）5.7210.9不溶溶溶溶苯胺无色或微黄色油状液体，有强烈气味93.121.02（水）-6.2184.4微溶溶溶溶醋酸酐无色透明液体，有刺激气味，其蒸气为催泪毒气102.091.08(水)-73.1138.6溶溶溶乙酰苯胺白色有光泽片状结晶或白色结晶粉末，在水中重结晶析出呈正交晶片状135.171.22（15/4）114.3305微溶溶溶溶氯磺酸 无色或淡黄色的发烟液体，有刺激性臭味116.521.753-80151-152溶溶溶对氨基苯磺酰胺白色颗粒或粉末状晶体。无臭，味微苦172.221.08164.5166.5微溶

12、微溶易溶混容（3）主要试剂规格及用量试 剂规格分子量 (M)用 量备 注gmLmol理论实际苯胺化学纯93.134剧毒醋酸酐分析纯102.096刺激性极强 管制试剂 乙酰苯胺化学纯93.135氯磺酸化学纯116.520腐蚀性极强2.2.2工艺考察对乙酰氨基苯磺酰胺主要用于合成磺胺类药物，其传统生产工艺是以乙酰苯胺为原料，经氯磺化、氨解、水解再酸化得最终产物。据文献描述，以苯胺为原料，用醋酐为乙酰化剂合成了乙酰苯胺，在氯磺化过程中，以四氯化碳为溶剂，在反应后期加入干燥的氯化钠，产品收率明显提高，废弃物排放量减少，在氨解反应中，反应温度由5提高到了13，节省了能源，方便了生产。确定工艺的影响因素、

13、水平 据文献中实验描述，可确定出工艺的三个影响因素：反应温度（磺化升温时的温度）、原料配比（氯磺化反应过程中加入氯化钠有利于对乙酰氨基苯磺酰氯的生成）、催化剂Zn粉（Zn粉可以提高乙酰化的产率）因素水平表因素A.原料配比n（乙酰苯胺）：n（氯磺酸）：n（氯化钠）B.反应温度()C.Zn粉(g)11.0：4.0：0.340021.0：4.5：0.5450.131.0：5.0：0.7500.5（3）正交试验表试验号ABC111121223133421252236231731383219332正交方案试验表实验号水平组合A.n（乙酰苯胺）：n（氯磺酸）：n（氯化钠）B.反应温度（）C.Zn粉（g）产率（%）1A1B1C11.0：4.0：0.34002A1B2C21.0：4.0：0.3450.1 3A1B3C31.0：4.0：0.3500.54A2B1C21.0：4.5