短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识

1、1. TIA/轻型卒中的定义及流行病学特征1.1 定义在急性脑血管病事件中，短暂性脑缺血发作（TIA）和急性缺血性轻型卒中（简称“轻型卒中”），由于其“非致残性”和“早期不稳定”等共同特征，经常作为一类“急性非致残性脑血管事件”进行诊疗或开展研究。短暂性脑缺血发作（TIA）：基于时间的定义：TIA是由于血管原因所致的突发性局灶性神经功能（脑、脊髓或视网膜）障碍，持续时间<24h。基于组织学的定义：TIA是由脑、脊髓或视网膜缺血所引起的短暂性神经功能障碍，不伴有急性梗死。缺血性轻型卒中：轻型卒中目前没有统一的定义。2010年Stroke发表了6种轻型卒中定义和临床转归之

2、间关系以探索最佳轻型卒中定义。该研究连续人组760例急性缺血性卒中患者，根据以下定义分成6组：A. NIHSS每一项必须是0或1，意识各项必须是0；B. 腔隙样综合征（小血管闭塞）；C. 只有运动障碍（包括构音障碍或共济失调）；伴有或不伴有感觉障碍；D. 基线NIHSS每项最低分（总分<9分），没有失语，忽视或任何意识水平障碍；E. 基线NIHSS评分每项最低分，总分9分；F. 基线NIHSS3分；短期转归良好定义为患者出院回家；中期转归良好定义为3个月时的改良Rankin量表评分2分。定义A和定义F的患者短期和中期转归最佳（定义A分别为74%和90%，定义F分别为71%和90%）。定义

3、C的前循环卒中患者与后循环卒中患者相比出院可能性更大（P=0.021）。定义E的老年患者与年轻患者相比中期转归较差（P=0.001），而定义A、D和F的患者在任何亚组中均未有不同转归。目前常用的缺血性轻型卒中定义：一种血管原因所致的突发性局灶性轻型神经功能障碍（定义为NIHSS3分），持续时间24h，或神经功能障碍是由于影像学与临床症状相关的缺血性梗死所致而不是由影像学检查发现的脑出血所致。1.2 TIA和轻型卒中是最为重要的医学急症传统观点认为TIA和缺血性轻型卒中是“良性、可逆性脑缺血综合征”，复发风险低于完全性、致残性卒中。然而，研究表明，TIA和早期发生卒中的风险很高，TIA患者7d内

4、的卒中风险为4%10%，90d卒中风险为10%20%（平均为11%），其中，ABCD2评分多3分的高危患者90d复发风险高达14%以上；轻型卒中90d复发风险为18%。而急性卒中90d内复发的风险为2%7%（平均为4%），显著低于TIA和轻型卒中患者。因此，T1A和轻型卒中是严重的、需紧急干预的“卒中预警”事件，是最为重要的急症，同时也是二级预防的最佳时机，亟待更新观念，加强重视。1.3 TIA和轻型卒中是最常见的脑血管病事件由于其“非致残性”的特点，TIA或轻型卒中处于一种易被公众和医生忽视的状态。而目前我国TIA的诊治领域“低估、误判”现象严重，TIA占脑血管病住院构成比仅为6%，远低于发

5、达国家30%左右的比例，“救治不及时、不规范”等问题突出。中国成人TIA流行病学研究显示，中国成人的TIA知晓率仅为3.12%（样本量9.8万，162家全国代表性社区流行病学调查），远低于10年前美国成人调查8.7%的知晓率16。然而，实际上TIA和轻型卒中仍是最常见的脑血管病事件，根据基于住院人群的中国国家卒中登记数据，TIA和轻型卒中占急性缺血性脑血管病事件住院比例的38%。根据基于社区人群的中国成人TIA流行病学研究，中国人口标化TIA患病率高达2.4%，据此推算中国TIA现患人群数量高达1000万1200万，远高于卒中的500万现患人群。2. 危险分层及早期临床评估开展危险分

6、层优化医疗资源配置，紧急启动TIA和轻型卒中的临床评估与二级预防，益于降低早期卒中复发高风险。常用的TIA早期卒中风险分层工具为ABCD评分系统（表1），其中ABCD2评分能很好地预测TIA短期卒中的风险，应用最为广泛。最新的研究表明，在ABCD2评分基础上增加TIA发作频率与影像学检查（ABCD3和ABCD3-I），能更有效地评估TIA患者的早期卒中风险。建议疑似TIA的患者应早期行ABCD2评估，并尽早进行全面检查与评估。评估的主要目的是判断导致TIA的病因和可能的发病机制。对轻型卒中，目前传统的复发预测量表如ABCD2和ESSEN等的预测效度不佳，一些研究显示CT血管成像（CTA）和磁共

7、振血管成像（MRA）对预测复发有帮助，尚需开发专门用于轻型卒中的复发预测量表。表1 不同ABCD评分系统采用的不同风险分层分值ABCD评分系统低危中危高危ABCD023456ABCD2034567ABCD3034569ABCD3-I0347813 3. 尽早启动二级预防，有效减少卒中复发鉴于轻型卒中/TIA早期高复发风险，需尽早启动二级预防，从而减少卒中复发。EXPRESS研究表明，尽早积极干预，可较延迟干预显著降低90d卒中复发风险达80%，并且与延迟干预相比，早期干预组并没有增加颅内出血或其他出血风险。另外，早期积极地强化干预可显著减少患者的住院天数、住院花费

8、和6个月的致残率。SOS-TIA研究中所有确诊TIA或可能TIA患者均接受卒中预防项目，运用TIA24小时诊所启动紧急干预，结果显著降低了卒中复发风险。2010年2月份发表的中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010和中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010也均强调：二级预防应从急性期就开始实施。旨在提醒广大神经科医生要准确把握卒中/TIA二级预防启动的最佳时机，前移二级预防的关口，规范二级预防治疗。4. 双联抗血小板治疗在非心源性缺血性轻型卒中和TIA早期的应用轻型卒中及TIA患者急性期卒中复发风险高。然而，急性期即便使用指南唯一推荐的阿司匹林，仍有13%的卒中事件在90d

9、内复发。MATCH研究纳人了7600例缺血性卒中患者和TIA患者，该研究比较阿司匹林联合氯吡格雷治疗与单氯吡格雷治疗的疗效差异，试验总体结果是阴性的，在减少缺血事件方面有1%的绝对获益，但被绝对增加的1%的重大出血事件风险所抵消。SPS3研究纳人了3020例皮质下轻型卒中，研究发现氯吡格雷联合阿司匹林治疗出血风险增加，该研究不得不提前终止。因此，双抗治疗并不适合所有卒中和TIA患者。长期以来，被国际脑血管疾病循证医学指南认为是脑血管疾病防治领域的“禁区”。如何突破这个“禁区”，关键在于在卒中和TIA患者中挑选出适宜双抗治疗的最佳状态（“sweetspot”），适合这种状态的患者才是我们的目标人

10、群，而这种状态应该是卒中复发风险最高、出血风险最低的状态。CHANCE研究针对5170例具有高复发风险急性（起病24h内）缺血性轻型卒中或TIA患者（TIA采用传统的“基于24h时间”定义）氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗（氯吡格雷首日符合剂量300mg，随后90d75mg/d，联合阿司匹林75mg/d应用21d）后，其90d卒中复发的相对风险减低32%（8.2%比11.7%、风险比0.68%、95%CI0.570.81、绝对危险度降低3.5%）。氯吡格雷联合阿司匹林双联治疗组与阿司匹林单药（75mg/d）组间，中、重度出血（每组0.3%，=0.73）或脑出血（每组0.3%、P=0.98）

11、的发生差异无统计学意义。CHANCE研究发现双联抗血小板治疗的显著收益体现于TIA及缺血性卒中发生后的最初几天，此时潜在的粥样硬化斑块最不稳定且卒中复发风险最高。联合CHANCE等大型临床试验的荟萃分析，也证明CHANCE研究结果与此前国际上其他人群相关研究结果一致。CHANCE试验并不适合外推至所有的TIA和轻型卒中患者：该研究首先除外了具有心源性病因需要抗凝治疗的患者，溶栓、同时排除具有出血转化风险的中重度（MIHSS>3分）缺血性卒中患者，以及对于卒中复发风险低的单纯性感觉、视觉或眩晕症状或ABCD2评分<4分的患者。该结果是否适用于肝细胞色素P-450（CYP）同工酶（体内

12、将氯吡格雷代谢为其活性形式的酶）基因多态性慢代谢型基因型的患者还需要进一步研究。特别需要强调的是，该试验的结果并不广泛适用于缺血性卒中发生90d后，相比单用阿司匹林或氯吡格雷，氯吡格雷联合阿司匹林治疗的累积出血风险抵消其收益。表2 CHANCE研究入排标准标准条款入组标准A.年龄40岁。B. 急性非致残性缺血性卒中（随机化时NIHSS3分），且在症状出现的24 h内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为“最后看起来正常的时间”。C. 具有中高危卒中凤险（随机化时ABCD2评分4分）的T1A（局灶性脑或视网膜缺血导致的神经功能障碍，并在24 h内完全消失）患者，且在症状出现的

13、24 h内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为“最后看起来正常的时间”。D. 已签署知情同意书。排除标准A.根据基线头CT或MRI诊断为出血或其他病理性脑疾患，例如血管畸形、肿瘤、脓肿或其他常见的非缺血性脑疾病（例如多发性硬化）。B. 仅存在单独的感觉症状（如麻木感），.单独的视力改变，单独的头晕或眩晕，但基线头CT或MRI没有急性梗死证据。C. 随机化时mRS>2分（发病前的病史评估）。D. 随机化时NIHSS為4分。E. 具有明确的抗凝治疗指征（怀疑存在心源性栓塞，如房颤、已知的人工心脏瓣膜、可疑的心内膜炎等）。F. 存在

14、使用氯吡格雷或阿司匹林的禁忌证。G. 已知过敏史。H. 严重的肝功能不全或肾功能不全。（备注：严重的肝功能不全是指ALT值>2倍正常上限或AST值>2倍正常上限；严重的肾功能不全是指肌酐值>1.5倍正常上限）I.严重的心功能衰竭、哮喘。J. 存在凝血障碍、系统性出血。K. 既往凝血障碍或系统性出血病史。L. 既往血小板减少或中性粒细胞减少病史。M.既往有药物引起的血液系统疾病或肝功能异常史。N.白细胞减少（<2X109/L）或血小板减少（<100 X109/L）。O.随机化前24 h内使用过溶栓药物。P.颅内出血病

15、史。Q.预计需要长期服用非研究性抗血小板聚集药物，或影响血小板功能的非甾体类抗炎药物。R.随机化前10 d内使用过肝素或口服抗凝药物。S.随机化前3个月内有胃肠道出血或大手术T.血管成形术或血管外科手术导致的TIA或小卒中。U.计划中的其他外科手术或介人性治疗可能需要终止服用试验药物。V. 血管成形术或血管外科手术导致的TIA或小卒中。W.患有严重非心血管疾病，预期生存时间<3个月的患者。X. 没有采取有效的避孕措施且妊娠试验阳性记录的育龄期女性。Y.正在接受试验性药物或仪器试验的患者。 5. 共识建议（表4）1. TIA和轻型卒中是最为重要的脑血

16、管病急症，越早期卒中复发风险越高，应该引起高度重视（I类、C级证据）。2. 推荐使用ABCD2等危险分层工具，尽快识别TIA/轻型卒中髙危患者，尽早启动如血管评价、抗栓、稳定斑块和血压管理等综合干预措施（I类、C级证据）。3. 具有高卒中复发风险（ABCD2评分4分）的急性非心源性TIA（根据24h时间定义）或轻型卒中（NIHSS评分3分）急性期患者（起病24h内），应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d（氯吡格雷首日负荷量300mg），随后氯吡格雷单药治疗（75mg/d），总疗程为90d。此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作为长期二级预防一线用药（I类、A级证据）。表4 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010推荐使用的推荐强度和证据等级推荐强度治疗推荐诊断推荐I类基于A级证据或专家高度一致的共识A级证据多个随机对照试验（RCT）的荟萃分析或系统评价多个RCT或1个样本量足够的RCT（