第06章细胞因子PPT课件

1、主要内容主要内容1.CK的概述l2.CK2.CK的分类的分类* * * 3.CK3.CK的受体的受体l5.CK5.CK及其相关制剂临床应用及其相关制剂临床应用l4.CK4.CK的生物学活性的生物学活性* * *第1页/共74页CK定义： 是由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质,通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。 1. 1. 概述概述第2页/共74页CK介导免疫细胞间的通讯(1)(1)直接直接( (directdirect):):表面分子表面分子(2)(2)间接间接( (indirectindirect):):CKsCKs第3页/共74页(一)细胞因子命名： (1)单核因子(monokine

2、) (2)淋巴因子(lymphokine)(3)(3)生物应答调节剂生物应答调节剂(BRM)(BRM)biological response modifierbiological response modifier第4页/共74页白细胞介素白细胞介素Interleukin, ILInterleukin, IL肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子tumor necrosis tumor necrosis factor, TNFfactor, TNF生长因子生长因子growth factor, GFgrowth factor, GF干扰素干扰素interferon, IFNinterferon, IFN集落刺

3、激因子集落刺激因子Colony-stimulating Colony-stimulating factor, CSFfactor, CSF趋化性细胞因子趋化性细胞因子 chemokinechemokineCKCK的种类的种类第5页/共74页(二二)CK的作用方式及特点的作用方式及特点1.产生特点及特性(1)由抗原、丝裂原(mitogen)等刺激物活化的细胞分泌.(2)是低分子量（1530kD）的蛋白或糖蛋白.第6页/共74页CKs的作用方式的作用方式2.作用方式: (1)自分泌(autocrine) (2)旁分泌(paracrine) (3)内分泌(endocrine)第7页/共74页T T旁

4、邻细胞旁邻细胞旁分泌旁分泌自分泌自分泌内分泌内分泌( (远端细胞远端细胞) )第8页/共74页2.2.功能特点功能特点: :(1)多效性; (2)重叠性(3)拮抗性; (4)协同性(5)网络性 (6)多源性第9页/共74页1.1. CK CK的多效性（的多效性（PleiotropyPleiotropy）激活激活 Th2Th2IL-4IL-4靶细胞靶细胞 效应效应Th Th B B激活、分化、增殖激活、分化、增殖分化、增殖分化、增殖肥大细胞肥大细胞增殖增殖第10页/共74页2.2.重叠性（重叠性（Redundancy）IL-2IL-2 IL-4IL-4 IL-5激活激活ThTh2 B B细胞细胞

5、增殖增殖第11页/共74页3.3.拮抗效应（拮抗效应（AntagonismAntagonism）IL-4IL-4activated Th cellactivated Th cellB B封闭封闭IgEIgEIFN-IFN-第12页/共74页4.4. 协同协同性（性（SynergySynergy）IL-4IL-4 + IL-5IL-5激活激活 Th2Th2诱导诱导IgEIgE合合成基因启动成基因启动B B 第13页/共74页5.CK5.CK的网络（的网络（CK networkCK network） 是指CK相互协同或拮抗作用，形成交织的调节网络。第14页/共74页6.不同类型的细胞也可产生一种或

6、几种相同的CK,一种细胞可产生多种CKs第15页/共74页2.CK2.CK的分类的分类第16页/共74页1.1.白细胞介素白细胞介素(IL)(IL)2.2.干扰素干扰素(IFN)(IFN)3.3.肿瘤坏死因子超家族肿瘤坏死因子超家族(TNF)(TNF)4.4.集落刺激因子集落刺激因子(CSF)(CSF). .生长因子生长因子(GF)(GF). .趋化性趋化性CK(chemokine)CK(chemokine)第17页/共74页1.白介素（interleukin, IL） 由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的CK。 目前已经有IL129以上.第18页/共74页2.2.干扰素干扰素(interfer

7、on,IFN) (interferon,IFN) (1)定义： 具有干扰病毒感染和复制能力的CK。(2(2）IFNIFN种类：种类：型型IFNIFN型型IFNIFN第19页/共74页型型IFN:IFN:IFN-/： .由浆细胞样树突状细胞、病毒感染细胞产生 .主要功能是抗病毒，其次是抗肿瘤.促MHC-类分子表达第20页/共74页IFN的临床应用 IFN是第一个应用于临床的基因工程产品，目前IFN-、IFN-、IFN-都有基因工程产物，40多个国家使用干扰素制剂，治疗30多种疾病，主要用于临床肿瘤、病毒性感染等治疗。 （1）治疗病毒性感染：IFN对慢性活动性乙型肝炎、慢性活动性丙型肝炎、单纯疱疹

8、病毒性角膜炎、带状疱疹、慢性宫颈炎、新生儿巨细胞病毒性脑炎以及鼻病毒和冠状毒引起的普通感冒有一定疗效。第21页/共74页型型IFN:IFN:IFN-：由淋巴细胞、单核巨噬细胞产生IFN-：成纤维细胞产生第22页/共74页型型IFN: IFN-IFN: IFN-1.由活化T细胞、NK细胞产生2.功能：激活巨噬细胞，抗病毒，促MHC分子表达和抗原提呈，抑制TH2细胞第23页/共74页3.3.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)(tumor necrosis factor,TNF)（1）定义：一类能使肿瘤细胞发生出血坏死的物质（2）类型：TNF Super

9、Family，18种Garwell(1975)Garwell(1975)第24页/共74页.TNF-.TNF-：恶夜质素（：恶夜质素（cachectincachectin）.LT.LT（TNF-TNF-）：）：淋巴毒素淋巴毒素(lymphotoxin)(lymphotoxin) 第25页/共74页表表- -. .名称名称产生细胞产生细胞TNF-TNF- 单核巨噬细胞单核巨噬细胞，TNK细细胞胞LTLTTB细胞细胞CD40LCD40L活化活化T,NK,B和肥大细胞和肥大细胞FasLFasL活化活化T细胞细胞第26页/共74页TNFTNF的生物学作用的生物学作用A.杀瘤、抑制瘤B.免疫调节作用C.

10、促进炎症反应D.抗病毒作用E.致热作用F.引发恶液质第27页/共74页4.4.集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)(colony stimulating factor,CSF) 刺激多能或不同分化阶段的造血干细胞增殖分化，在半固体培养基形成相应细胞集落（colony）的CK。第28页/共74页第29页/共74页CSFCSF举例举例GM-CSF 促髓样单核细胞促髓样单核细胞，DC生成生成G-CSF促中性粒细胞生成促中性粒细胞生成M-CSF促单核细胞生成促单核细胞生成EPO促红细胞生成促红细胞生成TPO促巨核细胞分化为血小板促巨核细胞分化为血小板第

11、30页/共74页. .生长因子生长因子(growth factor,GF)(growth factor,GF) 具有刺激细胞生长作用的CK第31页/共74页转化生长因子-家族 转化生长因子转化生长因子-（transforming transforming growth factor-growth factor-，TGF-)TGF-)是属于一是属于一组新近发现调节细胞生长和分化的组新近发现调节细胞生长和分化的TGF-TGF-超家族。这一家族除超家族。这一家族除TGF-TGF-外，外，还有活化素（还有活化素（activins)activins)、抑制素、抑制素（inhibins)inhibins)

12、、缪勒氏管抑制质、缪勒氏管抑制质（Mullerian inhibitor Mullerian inhibitor substance,MIS)substance,MIS)和骨形成蛋白（和骨形成蛋白（bone bone morpho-genetic proteins,BMPsmorpho-genetic proteins,BMPs）。）。第32页/共74页TGF-TGF-的生物学作用的生物学作用（1）抑制细胞增殖： 抑制IL-3、GM-CSF、M-CSF所诱导小鼠造血前体细胞和LTBMC的集落形成，并降低巨核细胞对IL-3T和CSF的反应性。 抑制ConA诱导或ConA与IL-2、IL-6联合诱

13、导的胸腺细胞增殖。 抑制丝裂原、同种异体抗原刺激的T细胞增殖或IL-2依赖的T细胞生长。 抑制SAC刺激后IL-2依赖的B细胞增殖。第33页/共74页TGF-的生物学作用（2）抑制CK产生：如抑制PBMC中IFN-和TNF-产生。（3）其它调节作用： 促进成纤维细胞、成骨细胞和雪旺氏细胞的生长。 抑制上皮细胞、破骨细胞、内皮细胞生长和脂肪、心肌、骨骼肌的形成；拮抗EGF的某些生物学功能。 促进细胞外基质（ECM）如胶原蛋白、纤粘连蛋白的表达和抑制ECM的降解。第34页/共74页.趋化性CK(chemokine)： （）是细胞因子家族中结构同源、分子量KDa的一组具有趋化作用的CK第35页/共7

14、4页(1)白细胞与造血基质细胞分泌(2)结合血管内皮细胞表面的受体(3)可对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞有趋化和激活功能。（）来源和功能（）来源和功能第36页/共74页趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemokine） (一)趋化性细胞因子的结构家族家族家族内同源性家族内同源性(%)家族间同源性家族间同源性(%)CXC25952595CC2570第37页/共74页ELRELRC1XC2C1XC2C3C3C4C4XXXXXXC1XC2C1XC2C3C3C4C4CXCR1-5CXCR1-5趋化性细胞因子结构图趋化性细胞因子结构图(1)RE(glutamate); L

15、(leucine)E(glutamate); L(leucine)R(arginine); C(cysteine)R(arginine); C(cysteine)CXCCXCSFSF第38页/共74页趋化性细胞因子结构图趋化性细胞因子结构图()C1 C2C1 C2C3C3C4C4CXCR1-9CXCR1-9CCCCCX3CR1CX3CR1C1XXXC2C1XXXC2C3C3C4C4CX3CCX3CC CC CC CXCR1XCR1第39页/共74页DCDCDCDCCCR7-SLCCCR7-SLCCCR7-ELCCCR7-ELCT TB BThThT T细胞区细胞区B B细胞区细胞区HEVHEV

16、基质细胞基质细胞ThThB BB B第40页/共74页Receptor of Chemokine 第41页/共74页类类代表代表功能功能CXCCXCIL-8IL-8趋化激活中性粒细胞趋化激活中性粒细胞CCCCMCP-1MCP-1趋化单核趋化单核- -巨噬细胞巨噬细胞CXCX3 3C CFractalkineFractalkine趋化单核趋化单核, ,T,NKT,NK细胞细胞趋化性趋化性CK的作用的作用XCXC淋巴细胞淋巴细胞趋化蛋白趋化蛋白趋化趋化T,B,NK细胞细胞第42页/共74页3. CK3. CK的受体的受体(CK receptor)(CK receptor)1.CK受体2.是跨膜蛋白

17、，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成第43页/共74页（一）CK受体的分类 1.免疫球蛋白基因超家族：2.I型CK受体家族3.II型CK受体家族：4.TNF受体家族：5.趋化因子受体家族 第44页/共74页TNF RTNF Rchemokine Rchemokine R第45页/共74页第46页/共74页4.CK4.CK的生物学活性的生物学活性第47页/共74页（一）抗细菌作用（一）抗细菌作用 由单核由单核- -巨噬细胞和巨噬细胞和NKNK细胞细胞执行细菌感染执行细菌感染第48页/共74页因子因子激活功能激活功能IL-1血管内皮细胞，免疫细胞血管内皮细胞，免疫细胞TNF增加血管透性，促免疫分子增加

18、血管透性，促免疫分子进入感染部位，进入感染部位，IgG,补体等补体等IL-6促抗体产生促抗体产生IL-8趋化中性趋化中性T细胞细胞IL-12激活激活NK,TH1分化分化第49页/共74页第50页/共74页中中性性粒粒细细胞胞与与炎炎症症第51页/共74页(二二)抗病毒免疫抗病毒免疫 由由IFNIFN行使：行使：和和型型第52页/共74页2-5A合成酶蛋白激酶磷酸二酯酶降解降解mRNA抑制多肽链延伸抑制多肽链延伸抑制转译抑制转译阻断病毒蛋白合成阻断病毒蛋白合成抗病毒作用抗病毒作用第53页/共74页抗病毒作用抗病毒作用(1)IFN-/、IL-15、 IL-12(2)干扰病毒复制(3)增强NK和CT

19、L的杀伤活性第54页/共74页病毒性感染病毒性感染慢性活动性乙肝慢性活动性乙肝VBVVBV约约40%40%患者患者HBeHBe阴转，与激素联用可阴转，与激素联用可以提高疗效以提高疗效丙型肝炎丙型肝炎HCVHCV约约25%25%50%50%患者患者ALTALT下降或下降或 正常正常艾滋病艾滋病HIVHIV抑制艾滋病患者抑制艾滋病患者HIVHIV复制，延长复制，延长HIVHIV带毒无症状者发病的潜伏期，缩小带毒无症状者发病的潜伏期，缩小KoposiKoposi氏肉瘤，增加血清氏肉瘤，增加血清2m2m水平，水平，与与AZTAZT联合应用可以改善症状联合应用可以改善症状带状疱疹带状疱疹VZVVZV缩短

20、病程，阻止扩散，减轻疼痛缩短病程，阻止扩散，减轻疼痛肿瘤患者水痘肿瘤患者水痘VZVVZV降低致命性的内脏合并症降低致命性的内脏合并症病毒性角膜炎病毒性角膜炎HSV-1HSV-1，腺病毒腺病毒缩短病程，减少复发，痊愈率缩短病程，减少复发，痊愈率90%90%红眼病红眼病肠道病毒肠道病毒7070缩短病程缩短病程慢性宫颈炎慢性宫颈炎 （包括宫颈湿疣）（包括宫颈湿疣）HPVHPV，HSVHSV，HCMVHCMV局部应用局部应用60%60%显效，显效，95%95%有效有效第55页/共74页其它疾病其它疾病病原病原BehectBehect氏病（征）氏病（征）（生殖器溃疡、口疮（生殖器溃疡、口疮及眼色素层炎）

21、及眼色素层炎）不明不明干扰素治疗后，口、生殖器干扰素治疗后，口、生殖器溃疡、结节性红斑、血栓性静溃疡、结节性红斑、血栓性静脉炎、复发性关节炎等均可减脉炎、复发性关节炎等均可减轻症状或完合消除，但眼色素轻症状或完合消除，但眼色素层炎、视神经乳头炎无改善，层炎、视神经乳头炎无改善，停药后易复发停药后易复发类风湿性关节炎类风湿性关节炎不明不明干扰素治疗后疼痛明显减轻，干扰素治疗后疼痛明显减轻，404050%50%缓解缓解第56页/共74页表表.IFN.IFN抗病毒功能抗病毒功能.抗病毒蛋白抗病毒蛋白.促感染细胞表达促感染细胞表达MHC- 类分子，类分子，增加向增加向CTLCTL提呈抗原，增强其杀伤功

22、提呈抗原，增强其杀伤功能。能。. .增强增强NKNK细胞的杀伤。细胞的杀伤。第57页/共74页( (三三) )调节特异性免疫应答调节特异性免疫应答1.1.调节正常免疫应答调节正常免疫应答2.2.抗病毒和肿瘤抗病毒和肿瘤第58页/共74页1.1.第59页/共74页第60页/共74页IFN-CTLCTLMHC-MHC-分子分子IL-2IL-22.2.促进杀伤促进杀伤第61页/共74页CTLCTLMHC-MHC-分子分子. .抑制功能抑制功能TGF-TGF-MMIL-10第62页/共74页IFN的临床应用（2）抗肿瘤： IFN对多种肿瘤近期有良好疗效，如毛细胞白血病（hairy cell leukemia)、慢性髓样白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、皮肤瘤、肾肉瘤、神经胶质瘤和骨髓瘤等。 IFN抗肿瘤的机理是：抑制肿瘤细胞增殖；诱导NK、CTL等杀伤细胞，并协同IL-2增强LAK活性；诱导肿瘤细胞表达NHC类抗原，增加对杀伤细胞的敏感性。第63页/共74页疾病疾病病原病原疗效疗效肿瘤肿瘤毛细胞白血病毛细胞白血病60%60%90%90%缓解缓解慢性白血病慢性白血病50%50%部分缓解部