反应停、糖脂宁事件

1、沙利度胺在世界药品发展中曾经臭名昭著！只要学过药的人都知道“海豹胎事件”，同时海豹胎事件也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案科夫沃哈里斯修正案。 1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂Chemie Grnenthal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应），1957年10月反应停（沙利度胺，只要服用了妊娠反应就停了，所以叫做反

2、应停）正式投放欧洲市场，不久进入市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。 1959年12月，西德儿科医生Weidenbach首先报告了一例女婴的罕见畸形。1961年10月，在原西德妇科学术会议上，有三名医生分别报告发现很婴儿有类似的畸形。这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为“海豹肢畸形儿及海豹胎。除上述畸形外，尚可引起其他畸形的发生。 医学研究表明，“海豹胎”的病因，是妇女在怀孕初期服用“反应停” (酞胺哌啶酮)所致。 反应停对人与动物的一般毒性极低，如服用反应停对人

3、与动物的一般毒性极低，如服用14克并不使人死亡。但其可克并不使人死亡。但其可选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可高达高达50%一一80%，如在妊娠第，如在妊娠第3-8周服用，其后代畸形发生率可高达周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为对人胚胎的致畸剂量为1毫克毫克/千克。千克。 通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对大约通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对大约15个种个种属的动物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种属差异。小鼠和大属的动物有

4、不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种属差异。小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可鼠的大部分种系不敏感。家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观察到与人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其观察到与人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其胎儿胎儿100%发生海豹肢畸形儿。发生海豹肢畸形儿。 有关研究表明，反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性，即敏感期。在不有关研究表明，反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性，即敏感期。在不同的孕期服用反应停，可引起不同的畸形。如停经后同的孕期服用反应停，可引起不同的畸形。如停

5、经后 34一一38天天(受孕第受孕第20一一24天天)服药，可引起无耳畸形与颅神经的畸形；如停经后服药，可引起无耳畸形与颅神经的畸形；如停经后36一一45天服药，可引起天服药，可引起心脏与血管的畸形；而缺臂、短脚则是在停经后心脏与血管的畸形；而缺臂、短脚则是在停经后38一一47天服药所致；但在停经天服药所致；但在停经50天后服药，一般不会引起畸形。研究结果表明，反应停造成的胎儿畸形，主天后服药，一般不会引起畸形。研究结果表明，反应停造成的胎儿畸形，主要不是药物的毒性，而是药物的强烈致畸作用。要不是药物的毒性，而是药物的强烈致畸作用。 1965年，一名以色列医生发现反应停对麻风病患者的自身免疫症

6、状有治疗作用（在抗生素杀死麻风细菌后，免疫系统攻击死去的细菌，同时也攻击人体自身），此后的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等有治疗作用。进一步的研究显示，沙利度胺分子结构中含有一个手性中心，从而形成两种光学异构体，其中构型R-（+）的结构有中枢镇静作用，另一种构型S-（-）的对映体则有强烈的致畸性，通过分离手性异构体可以将沙利度胺降至最低。 1998年7月16日，美国联邦食品和药品管理局批准沙利度胺作为一种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售。 在中国，反应停21世纪初已被医学界人士逐渐改称为“沙利度胺”。在临床医生的严格指导下，中国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者

7、正在接受着沙利度胺的治疗，而江苏某制药厂仍在生产反应停。反应停的成分名为沙利度胺（反应停的成分名为沙利度胺（Thalidomide、Distaval） ，为谷氨酸衍生物。，为谷氨酸衍生物。主要成分：主要成分：-苯酞茂二酰亚胺苯酞茂二酰亚胺分子式：分子式：C13H10N2O4 性状：片剂，原料为淡黄色结晶性粉末，无臭无味，微溶于水。性状：片剂，原料为淡黄色结晶性粉末，无臭无味，微溶于水。熔点：熔点：2692742分子式分子式:C13H10N2O4分子量分子量:258.23 沙利度胺作用机制推测有免疫抑制、免疫调节作用，通过稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化性，产生抗炎作用。尚有抗前列腺素、组胺及5

8、羟色胺作用等。 沙利度胺的免疫调节作用很大程度上依实验条件不同而不同，结果有时相互矛盾。对淋巴细胞的作用包括降低CD4+细胞和刺激CD8+细胞，从而降低CD48比率。另外，沙利度胺似乎诱导Th1应答向Th2应答转变。 严重的感染，如痳疯病会导致肿瘤坏死因子-（TNF-）的血中浓度上升。TNF-是身体的化学调节物质，会增强罹癌病患的浪费过程。而Thalidomide 会减少 TNF- 的血中浓度，而药物对于麻风结节性红斑（erythema nodosum leprosum, ENL）的反应也可能是因为这个机转而起。 据据2010年年3月月12日的日的科学科学杂志报道说，在一项可能会带来杂志报道说

9、，在一项可能会带来较为安全的较为安全的thalidomide另选药物开发的研究中，日本的研究人员另选药物开发的研究中，日本的研究人员如今发现了如今发现了thalidomide是如何使发育中的肢体发生畸变的。尽管是如何使发育中的肢体发生畸变的。尽管科学家们曾经提出过许多的假说，但该药的作用机制在此之前一直科学家们曾经提出过许多的假说，但该药的作用机制在此之前一直是一个谜。用斑马鱼和小鸡作为动物模型，是一个谜。用斑马鱼和小鸡作为动物模型，Takumi Ito及其同僚发及其同僚发现，现，thalidomide会与蛋白质会与蛋白质cereblon结合。这种相互作用会抑制结合。这种相互作用会抑制cere

10、blon的酶活性，而这种活性对肢体的发育是重要的。文章的作的酶活性，而这种活性对肢体的发育是重要的。文章的作者提出，有可能设计出可避免这种效应的者提出，有可能设计出可避免这种效应的thalidomide的衍生物。的衍生物。 沙利度胺（Thalidomide）有强力的抗炎作用，可以帮助 ENL（ erythema nodosum leprosum ） 的病人。现沙利度胺的适应症现沙利度胺的适应症日光性皮炎沙利度胺也被发现对于日光性皮炎（actinic prurigo）这个自体免疫皮肤疾病有疗效。也曾被用于儿童慢性水疱性疾病（chronic bullous dermatosis of childhood, CBDC），但周围神经炎（Peripheral neuritis）限制了它的用途。黄斑退化沙利度胺因为有抑制血管新生的能力，所以可能可以用于黄斑退化（macular degeneration）和其他相关疾病。虽然有更好且更便宜的药物可以对抗爱滋病所引起的卡波西氏肉瘤（Kaposis Sarcoma），但 Thalidomide 对于此疾病还是有帮助。多发性骨髓瘤因为 Thalidomide 可以抗血管新生的作用，所以它的单一制剂已经在人体试验对抗多发性骨髓瘤（multiple