积雪草苷药理作用及其机制探究进展

1、积雪草昔药理作用及其机制探究进展摘要：积雪草昔是传统中药积雪草中主要的活性成分，现 代药理学研究证实其具有抗肿瘤、抗静脉机能不全、抗溃疡、 促创伤愈合、抗抑郁、以及恢复神经功能等多种药理活性， 同时还显现出在心血管、免疫调节、抗炎、抗病毒等方面的 药理作用，临床应用表明了确实的疗效。对积雪草昔丰富的 药理作用及其作用机制进行综述。关键词：积雪草昔；药理作用；作用机制；研究进展中图分类号：r285文献标识码：a 文章编号：1673-7717(2008)01-0215 -04积雪草(centella asiatica)为伞形科积雪草属植物， 作为传统药用植物在我国有着悠久的历史以及广泛的应用， 成

2、分多为三菇类化合物，其中积雪草昔(asiatieoside, at) 以其药理活性丰富，临床作用广泛，成为积雪草中的主要活 性成分，应用前景大，极具有开发价值。近年来，大量的研 究证实at具有抗肿瘤、抗静脉机能不全、抗溃疡、促创伤 愈合、抗抑郁以及恢复神经功能等多种药理活性，同时还显 现出在心血管、免疫调节、抗炎、抗病毒等方面的药理作用。 本文就近年来对at进行的丰富药理作用及其作用机制研究 进行了综述。1抗肿瘤作用肿瘤是现代人类生命和生活质量的一大杀手，研究证明 at对多种癌细胞都有明显的药理作用，且机制多样。1.1抑制肿瘤细胞异常增殖并且协同增强长春新碱等 抗肿瘤药物的活性mtt法测定at

3、对几种癌细胞株增殖抑制 作用的研究结果显示，在亚细胞毒性浓度下，at使b细胞淋 巴瘤磷酸化水平高于正常细胞，因而对肿瘤细胞的增殖呈抑 制性效果，专一性很强，并且在这一抑制过程中，出现一种 新的活性细胞蛋白酶，说明其中很可能存在着一种全新的抑 制机制。at和长春新碱联合用药表现出了强烈的协同效应， 联合用药所产生的抗肿瘤效果比单纯使用长春新碱或at的 作用都强。1.2诱导癌细胞凋亡发挥抗肿瘤作用研究发现，at 能够降低人黑色素瘤细胞sk-mel-2成活力，能在特定时 期和特定计量下诱导其凋亡。同时，at能明显增加细胞内活 性氧浓度，提高bax在细胞内的表达，以剂量依赖性的方式 诱导激活细胞凋亡蛋

4、白酶活性。值得注意的是，at并不提高 存在于sk-mel-2细胞突变体中的p53核内蛋白的水平。 这些结果表明，at诱导细胞死亡是通过ros增殖介导的，改 变bax/bcl-2的比例和半胱天冬酶的活性，并不依赖p-53, 在人类皮肤癌临床治疗中显示了良好的前景。1.3阻断肿瘤细胞dna合成以发挥抗肿瘤作用at对 氧化偶氮甲烷诱导产生的变体小囊病灶(acf)和f344雄性小 鼠肠肿瘤的抑制作用机制研究表明，大肠癌早期acf的数量 显著降低，而甲基化的dna加和物浓度没有降低，而在之后 一阶段，伴随着acf的降低，5澳代一2脱氧尿昔标记物 也降低并且增加了结肠黏膜细胞的凋亡。在一次性给予 at(1

5、0mg/kg体重)的情况下。小肠腺癌的新生细胞的发病率 和新生肿瘤的尺寸比单独给予氧化偶氮甲烷要小，且具有显 著性的差异(p0.05),而100mg/kg体重的浓度下，小肠内 的多种新生细胞均显示显著性降低(p<0. 05) o这种结果表 明，at通过抑制肿瘤细胞dna的合成，从而发挥抑制氧化偶 氮甲烷诱导的acf生成，从而引发肿瘤细胞增殖速度的减缓, 达到抑制癌变趋势，对结肠肿瘤的发生有防治作用。at丰富的抗肿瘤药理作用及其机制随着研究的深入，越 来越显示出一条新颖的途径，相信随着研究的深入，会有更 加可喜的前景。2抗静脉机能不全慢性静脉功能不全(cvi)是静脉血流量不足导致的常见 疾

6、病，通常发生在下肢，可引起多种不适，如下肢疼痛、瘙 痒、疲劳且患者还经常伴有浮肿和溃疡。at对慢性静脉功能 不全有明显的治疗效果。口服10-15天后，浮肿的现象就 有了明显改善，下肢肿胀感、沉重感、痉挛、疼痛、下肢肿 胀和皮肤色素沉着及溃疡形成等其他一些临床症状也获得 了好转，且副作用很轻微，安全有效。口服给与at还能改 善微循环，疏通毛细血管，降低血管紧张度，强化血管周围 结缔组织，延长病发时间，缓解疼痛以及减少静脉曲张和痔 疮的合并症。经药理学实验表明，通过改善微循环系统，高 血压和静脉微血管病症状能够得到明显的改善，并且没有发 现副作用。为了进一步研究at在改善糖尿病性微血管病的 微循环

7、缺陷方面的机制，incandela等设计了一组对照实验。 将患者分为兼患有糖尿病性微血管病并伴有神经病变和水 肿的；只患有微血管病而没有神经病变的；以及健康受试者， 并随机分成治疗组和对照组，以多普勒激光和毛细管滤过作 用为指标。治疗组给予at,对照组服用相似的片剂。治疗过 程中耐药性良好，无副作用。在患有神经病变的两组，观测 到rf和ras值显著性降低(p<0. 05) o ras的降低和浮肿的消除有不同微循环流量的相关性(38%), var(38%)与小鼠踝关节肿胀降低(28%)有相关性(p<0. 05)。在非神经病变组12个月中微循环流量降低22%,而var升高22. 7%,

8、 ras降低 9.5%,非治疗组病情加重，因而得出结论：毛细管透过作 用降低、浮肿等症状得以改善，这对神经病变的恢复有积极 作用，at对糖尿病性微血管病和神经病变早期阶段的临床治 疗有很重要的意义o ceorane等用相同的实验方法研究得出, at改善微循环的作用有利于缓解慢性静脉高血压，且治疗作 用明显。英国欧文实验室也做过类似的实验，不同的是其目 的是为了改善在长途飞行过程中出现的微循环障碍和浮肿, 但都同样证明了 at对微血管病的却有良好的疗效。3抗溃疡作用不同剂量的at(5 10mg/kg体重)灌胃给与醋酸诱导的胃溃疡小鼠药理模型的追踪性研究表明，at在治疗胃溃疡过 程中对诱生型一氧化

9、氮合酶(inos)的表达和活性起抑制性 作用，在第3、7天发现溃疡面不断减小，并伴有在溃疡组 织髓过氧化物酶活性降低，同时还能促进上皮细胞增殖和血 管的生成。基本的成纤维细胞生长因子的表达，是一个重要 的血管生成的因素，也在at的治疗下得到了正调节。这些 结果进一步证明了 at的抗溃疡作用。离体胃腔模型的胃跨膜电位差(pd)在应用50%乙醇刺激后降低，而at能促进胃 黏膜的恢复。在给予酒精之前，灌胃给药at就能够明显抑 制胃黏膜损伤的发生(减少58%82%)并且剂量依赖性地 降低胃黏膜髓过氧化物酶(mpo)活性。这些结果表明，at能 通过加强胃黏膜屏障作用以及降低自由基损伤效应来防治 胃溃疡。

10、目前的研究结论显示，at对由于酒精、阿斯匹林、 冷刺激、压力和幽门结扎引起的胃溃疡都有疗效。口服给药 每天两次，每次200600mg/kg体重，共5天，效果明显 优于硫糖铝(相同剂量)，其对胃酸蛋白分泌作用较小，但大 剂量能显著增加胃液黏蛋白分泌和黏膜细胞糖蛋白，减少胃 壁细胞脱落，强化黏膜屏障。中国和印度广泛在临床上应用at于胃溃疡治疗，具有很广阔的现实意义。4促创伤愈合作用以at逐步增加剂量法(teca)治疗创伤在欧洲已经有几 百年的历史了。试验显示，用不锈钢插入小鼠皮下造成伤口， 连续注射at,在第7、14、21、28天收集其创伤处细胞进行 生物化学检查或者是组织学检查，结果表明，细胞干

11、重、dna 表达、总蛋白质，胶原质和糖醛酸含量都有增加。at能够以 低剂量刺激胶原化合物生长，对葡萄糖胺聚糖生长也有促进 作用，通过诱导细胞周期加快，促进人类真皮成纤维细胞中 胶原组织的生成。at对创伤的疗效引发了对其在分子和基因 表达水平上的作用机制的研究：cdna微点阵技术研究表明， 在离体培养下给予30卩g/ml,人类真皮成纤维细胞的基因表 达外形的改变具有显著性，基因外形、mrna、蛋白质产生都 有明显的相关性，而且细胞抗氧化水平的提高，也能促进胶 原组织和血管的生成。目前的研究显示at能够在治疗的最 初时期诱导增加抗氧化物的含量，这是其在治疗过程中起作 用的重要原因。5抗抑郁作用研究

12、表明at作为积雪草中最主要的抗焦虑活性药效物质，还有值得深入研究的方面。为了研究其抗抑郁作用机制, 剂量的at,在固定时间通过强制性游泳耐力实验，用荧光光 谱测量血清中的肾上腺酮水平，用电化学监测器hplc进行 测定单胺类神经递质的含量及其在大脑皮层的一代谢产物 等。结果显示，积雪草昔显著地降低了血清中肾上腺酮的水 平，而增加了 5ht、ne以及da的含量。在小鼠的大脑中 均监测到了它们的代谢产物5-hiaa以及mhpg的增量表达。 从中，可以得出一定的结论：at的抗抑郁作用是基于hpa的 功能以及增加了单胺类神经递质的含量，5-ht失调性的降 低，进一步证实了 at的抗抑郁活性。将小鼠随机的

13、分成对照组、模型组和治疗组,灌胃给与不同6恢复神经功能在印度草药医学中。at早已经被用作神经滋补品服用。 口服可以加速神经再生，有体外增加轴突伸长的作用。轴突 的再生对于受损的神经功能的恢复有至关重要的作用。据研 究显示，在神经细胞生长因子存在下，at在100mg/kg体重 时，就能引出人sh-sysy细胞轴突显著增长。在雄性wistar 大鼠的饮水中加入at（每天300330mg/kg）,与对照组相比 证明轴突生长加速而且功能得到迅速恢复。这一显著性的作 用必将能为临床提供很有意义的指导。7其它药理功能7.1心血管方面的作用增强心肌氧化应激作用： 阿霉素进行多重治疗时容易导致心肌病和充血性心

14、力衰竭， 通过口服灌胃给与at能显著增加氧化应激和缺乏抗氧化作用，能起到显著地改善作用。研究表明，在阿霉素2. 5mg/kg体重给药而造成的小鼠心肌缺血性损伤药理模型中。at(200 mg/kg体重)就可对心肌起明显的保护作用，血浆中 的标识酶(乳酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶、谷草转氨酶、谷丙 转氨酶)在抗氧化物酶的上较阿霉素引发的损伤模型具有显 著性差异(p<0. 05),并能将血浆指标恢复到正常水平。治 疗心肌损伤：通过测量在心脏和血浆中的梗塞面积和脂类多 氧化物水平来研究at的活性研究表明，at在缺血一再灌注 引发的心肌梗塞模型中具有心脑血管的保护性作用。在 1001000mg/kg体重

15、的剂量范围内，at呈现剂量依赖性地 降低左心室由于缺血引发的坏死率，同时还能降低其中的过 氧化脂蛋白的水平，表明其在缺血一再灌注导致的心肌损伤 临床救治中将发挥极大的作用。7.2免疫调节功能 人外周血单核细胞(pbmcs)培养 模型中，at能够明显的增加il-2和tnf-alpha的生成， 用at(100mg/kg体重)处理的balb/c小鼠对初级和次级bsa 都表现出较高的应答反应。目前的研究显示at的免疫调节 活性与非特异细胞和体液免疫反应相关。在5种剂量下，碳 清除法、抗体滴定法和环磷酰胺免疫抑制法实验结果均显 示°at可以显著增加吞噬细胞指数和白细胞数目，呈现剂量 依赖性。7. 3抗炎作用 活性巨嗜细胞产生的一氧化氮(n0)在 炎症过程和抗炎过程中都起着重要作用。研究表明at主要 通过抑制肿瘤坏死因子，从而显著性降低巨噬细胞所产生的 一氧化氮(