结核性脑膜炎相关问题的研究进展

1、结核性脑膜炎相关问题的研究进展马占云1 陈鹏作者单位：1.宁夏医科大学，宁夏 银川 750004 ； 2.宁夏医科大学总医院心脑血管病医院，宁夏 银川750002通讯作者：范学文，E-mail:nxfxw 范学文2（1. 宁夏医科大学，宁夏银川 750004； 2.宁夏医科大学总医院心脑血管病医院，神经内科，宁夏银川 750002）通讯作者：范学文，E-mail:nxfxw摘要: 结核性脑膜炎是中枢神经系统常见的感染性疾病,是常见的致残率与致死率颇高的重症神经系统感染性疾病。近年来, 由于耐药结核病例的增加,人口流动及AIDS流行等因素, 结核病发病率明显上升, 结脑患者也随之增多。本文就结核

2、性脑膜炎相关问题的研究进展进行了系统回顾。关键词： 结核性脑膜炎；综述The research progress of tuberculous meningitis related issuesMA Zhan-yun1 , CHEN Peng1, FAN Xue-wen2 (1.Ningxia Medical University,Yinchuan 750004, Ningxia,China; 2.Department of Neurology，Cardio-cerebral Vascular Disease Hospital of Ningxia Medical University,Yin

3、chuan 750002, Ningxia,China）Corresponding author: FAN Xue-wen, Email:nxfxwAbstract：Tuberculous meningitis is a common infectious disease of the central nervous system，and it is a common high disability rate and mortality rate of severe infectious diseases of the nervous system. In recent years, inci

4、dence of tuberculosis increased significantly due to the increase of drug-resistant TB cases, population flow, AIDS epidemic and other factors, ,and tuberculous meningitis patients also increases. In this paper, we make a systematic review on The research progress of tuberculous meningitis related i

5、ssues.Key words：Tuberculous meningitis; Review结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）简称结核杆菌，自1882年被德国细菌学家科赫（Robert Koch，1843-1910）证明是结核病的病原菌。随着卡介苗及抗结核药物的的出现，使得曾今肆虐的结核病在上世纪取得了巨大的防治成就。然而今年来，由于结核杆菌耐药菌株的出现，流动人口的增大，免疫抑制剂的广泛应用，AIDS的传播流行，结核病的发病率有所回升，中枢神经系统结核的发病率也随之上升，而在儿童及免疫抑制患者尤其是 HIV 感染者中其发病率尤其要高1。结核性脑膜炎（

6、tuberculous meningitis，TBM,简称结脑）是由MTB引起的脑膜和脊髓膜非化脓性炎性疾病，是全身各系统结核病之一，是中枢神经系统常见的感染性疾病,是常见的致残率与致死率颇高的重症神经系统感染性疾病。流行病学目前，结核仍是全球的严重公共卫生问题，尤其对于不不发达国家及发展中国家来说。WHO 报道，至 2005 年估计全世界每年新发活动性结核病例 880 万，每年 160 万人死于结核2。目前我国结核病病人数量排名第二，仅次于印度。年发病人数约为 130 万，因结核病死亡人数每年多达 13 万，超过其它传染病死亡人数的总和，是世界上 22 个结核病高负担国家之一。结核性脑膜炎是

7、全身各系统结核病之一，继发于7%12%的肺结核病人3。今年由于耐药结核病例的增加,人口流动及AIDS流行等因素, 结核病发病率明显上升趋势, 目前TBM在世界范围内(包括我国在内)重新呈现上升趋势。发病机制结核性脑膜炎绝大多数由人型结核分枝杆菌致病，少数由牛型结核分枝杆菌感染所致。患者全身火局部免疫力低下或结核杆菌变态反应增强是结脑发病的根本原因和重要条件。结核杆菌随血流浸入中枢神经系统后并不是每个患者都要发生结脑。多数患者可不发病，即使一小部分发病，病情的轻重及病变的性质也可有很大的差异，这与机体的反应性，结核杆菌数量，毒力强弱及免疫力密切相关。当机体免疫力强，浸入结核杆菌数量少是，可不发病

8、。即使发病，病变也多呈局限性，可无症状不被发现。当机体免疫力低下或浸入结核杆菌数量大，毒力强时，容易诱发结脑。血脑屏障的完整性与结脑的发病存在一定的关系，血脑屏障损伤时，结核杆菌易进入中枢神经系统引发病变。MTB 主要通过飞沫经呼吸道传播，细菌进入人体后首先沉积于肺泡内，一旦进入肺泡，然后与肺泡中的巨噬细胞发生相互作用。泌尿系统或骨也可为结核原发病灶。病灶局部形成炎性反应，最后形成结核肉芽肿，但通常在实质性的感染发生之前，MTB 首先侵入淋巴结，在淋巴结内细菌呈较低水平生长，并且向远隔部位通过血行播散，从而进入中枢神经系统。脑部、脊髓或脑膜等处形成结核结节（Rich 结节），后由于结节破溃，细

9、菌被释放至蛛网膜下腔、脑室内等地方。结核球发病机制解释了粟粒性结核病患者可不伴有结脑和一些结脑病人无粟粒性结核或脑外结核病灶。但也有学者认为MTB浸入血液，形成菌血症，MTB可随血流直接引起TBM,或者MTB先引起脉络丛结核，后播散到脑脊液中，在蛛网膜下隙引起TBM。另外，MTB还可从颅骨（如中耳，乳突），脊柱骨结核病灶直接破入颅内或椎管内从而引起结脑。病理MTB 随着结核结节的破溃被释放入蛛网膜下腔，大体上脑膜血管充血，脑组织水肿，脑回变平，脑沟变浅，脑底部及外侧裂可见粘稠渗出物及小的结核病灶，渗出物包含红细胞、中性粒细胞及淋巴细胞、单核细胞，往往随着脑脊液的流动到达颅底的脚间池、鞍上池及桥

10、前池甚至包裹脊髓、颅底动脉和颅神经，炎性细胞浸入神经根，引起神经根炎，此为临床出现神经根刺激症状的原因。炎性渗出物包绕并刺激动脉血管，发生纤维素性坏死，并导致血管内膜炎，进一步发展可有血栓形成，血管狭窄或阻塞，从而引起相应部位的脑梗死。小动脉壁也可被侵蚀，引起动脉破裂出血，即临床上所谓的“出血性脑膜炎”。结核性脑膜炎还常引起脑实质的病变，主要表现为结核球和脑软化。结核球由多个结核结节融合而成，中央可见大片干酪样坏死，其周边与附近脑组织无明显分界；脑软化多为动脉炎和血栓形成的结果，软化灶最易出现在脑室周围，也见于其他部位。另外渗出物可使脑膜、脉络丛、室管膜出现炎性反应，脑脊液生成增多，蛛网膜颗粒

11、吸收下降，形成交通性脑积水；渗出物还可阻塞第四脑室开口、导水管、室间孔和造成脉络丛粘连，形成梗阻性脑积水。临床表现多起病隐匿，慢性病程，也可呈急性或亚急性起病，可无明确的结核接触史，症状多轻重不一，可将临床症状分为结核中毒症状和神经系统症状。 结核中毒症状 低热多呈不规则，盗汗，伴纳差，全身乏力，精神萎靡；合并其他部位结核病灶可有其相应症状，如有肺结核可有咳嗽，咳痰；还可伴有电解质紊乱，以低钠血症多见。 神经系统症状及体征1.脑膜刺激症状 头痛常为结脑的首发症状，较剧烈持久由脑膜炎症或颅内压增高刺激软脑膜神经末梢及三叉神经终末感受器造成；可伴有恶心呕吐。临床上常有脑膜刺激征，表现为颈项强直、K

12、ernig征、Brudzinski征阳性，其产生机制为颈、腰骶神经根受刺激引起颈肌、伸肌收缩所致。2.颅内压增高症状及体征 剧烈头痛及喷射性呕吐、视乳头水肿、展神经麻痹、意识障碍应考虑患者有颅内高压。严重的颅内压增高可能形成脑疝，其早期临床表现为双侧瞳孔大小不等，呼吸节律变化，血压上升，意识障碍等。3.脑实质损害症状 脑实质内形成结核灶或继发于脑血管病变可引起脑组织缺血，水肿，脑软化甚至脑出血，从而出现损害症状，如单瘫，偏瘫，交叉瘫、类似肿瘤的慢性瘫痪；可有部分性、全身性癫痫发作，四肢手足徐动、震颤、舞蹈样动作等。老年结脑患者可也以偏瘫、单瘫就诊，被误诊为脑血管意外。4.颅神经损害症状 颅底炎

13、性渗出物的刺激、粘连、压迫或颅内压增高，可损害颅神经，以动眼、外展、面和视神经最易受累，表现为复视、面神经麻痹、视力降低。眼底检查可见视乳头水肿、脉络膜结节；结脑伴粟粒性结核者脉络膜结节常见，此为特征性表现。5.脊髓损害症状 病变累及脊髓膜、脊髓神经根及脊髓，可出现神经根性疼痛，受损平面以下可有感觉障碍及运动障碍。马尾损害可有尿储留、尿失禁、和大便秘结、失禁等。英国医学研究委员会以Glasgow昏迷评分及是否存在神经系统局灶性体征为标准，将结脑的严重程度分为三期（MRCSS）：期 意识清晰，无神经系统定位体征；期Glasgow昏迷评分1014分，伴或不伴局灶性神经系统定位体征；或Glasgow

14、昏迷评分15分，伴神经系统定位体征；期Glasgow昏迷评分低于10分，伴或不伴神经系统定位体征4。MRCSS 在多个试验中被证实具有良好的诊断、判断预后价值。辅助检查1.影像学检查1.1胸片或胸部CT：约50%以上的TBM患者有活动性或陈旧性肺结核征象，常见的特征是肺门淋巴结肿大,粟粒样改变,胸腔积液和空洞。其中粟粒性结核有助于TBM的诊断，但阴性结果不能否定诊断。1.2颅脑CT:平扫显示脑基底池，侧裂池、脑沟结构模糊不清，密度增高，脑膜可增厚；增强扫描脑底池呈形态不规则强化，如呈均匀性铸型强化则有特征性；增厚的脑膜可呈明显线性强化。脑室系统扩大，脑室壁局限性增厚，且明显强化。基底池、脑膜、

15、脑实质可有结核瘤，平扫呈等密度或低密度，增强时呈典型厚壁环状或结节状强化，中心不强化，有时可有中心结节状钙化。基底池的结核瘤多与脑膜增厚同时存在，对TBM的具有较高的诊断价值。脑梗塞呈低密度影，增强后不强化。1.3颅脑MRI：比CT检查更为敏感，能更清楚的显示解剖结构，尤其是视交叉，脑干、小脑的结构。T1加权像显示脑基底池、侧裂池、脑沟信号增高，T2信号更高。增强后显示脑基底池和弥漫性脑膜增厚、强化，有的呈结节状或串珠状。大脑中动脉皮质供血区与基底节可见脑梗死信号。2.实验室检查2.1脑脊液（Cerebrospinal fluid, CSF）检查:脑脊液常规及细胞学检查是目前诊断结脑的必备方法

16、之一，典型脑脊液无色或微黄呈毛玻璃样静置24小时后可见薄膜形成，表现为三高两低，即颅内压升高，压力多在180200mmH2O以上；白细胞增多大多在101000×106/L，以淋巴细胞为主；蛋白高，多为12g/L,有椎管梗阻者蛋白更高且呈黄色变；糖明显降低，常在2.5mmol/L以下，相关文献报道CSF糖与血糖比值低于0.5对结脑的诊断具有重要意义4。氯化物降低，常低于120 mmol/L以下。2.2 病原学检测2.2.1 通过涂片及培养在CSF中找到结核分枝杆菌是确诊节结脑的金标准5,但脑脊液中结核杆菌检出率低，Jordan Jimenez A 等文献报道Zhiel-Nielsen涂

17、片阳性率为3.5%，阳性培养率为32%6，CSF高速离心后沉渣涂片或CSF静止24小时后取纤维蛋白膜涂片可提高检出率。传统培养对于培养基要求高,培养周期长（约46周）,早期确诊困难 ，不能及时指导临床。国内学者通过对传统抗酸染色方法进行改进，极大地提高了脑脊液结核杆菌阳性检出率，对脑脊液细胞涂片或结核杆菌培养明确诊断为结核性脑膜炎的29例共48例次脑脊液标本进行复核，结核杆菌培养阳性35例次，占72.92%，传统脑脊液细胞涂片抗酸染色阳性8例次，约为16.67%，而采用改良抗酸染色法全部呈阳性，达100%；并首次报告在脑脊液单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞内检测到结核杆菌7。2.2.2 近年来应

18、用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)即体外基因扩增法检测CSF中结核杆菌标志性基因来诊断TBM已经作为一种快速、简单、敏感、特异的方法被广泛使用。Rafi等8报道用PCR法扩增CSF中结核杆菌IS6110基因,其特异性100%,敏感性为98%,扩增MBP64基因的敏感性和特异性均为91%。此外巢式 PCR（nest PCR），荧光定量聚合酶链反应（fluorescent quantitative polymerase chain reaction ,FQ- PCR ）也相继应用于CSF检测，但目前PCR技术尚不完善,方法也未规范化,在不同实验室其结果可以

19、差别很大,而且实验条件的要求也较高，会出现较高的假阳性和假阴性,因此其、PCR对TBM的诊断价值还需临床医师客观对待。 2.2.3 Xpert MTB/RIF系统 该系统是一种全自动核酸扩增检测技术，以半巢式荧光定量PCR技术为基础，以结核杆菌对利福平耐药性相关基因ropB 为靶基因，根据该基因片段长度为81 bp的核心区共设计5条相互重叠的分子探针，并同时设计1条内参照探针，采用六重定量PCR反应对组织标本中的结核杆菌进行检测。该方法操作简单，于2 h内即可读取检测结果。Xpert MTB/RIF系统可检测痰液、尿液、粪便等标本中的结核杆菌DNA和利福平耐药位点，阳性结果不仅可以显示标本中是

20、否含有结核杆菌，还可以同时提示其是否为利福平耐药菌，对肺结核和肺外结核的诊断与治疗均具有重要价值9,且该系统已得到WHO推广。2.3细胞因子的测定2.3.1 腺苷脱氨酶 (adenosine deaminase,ADA) :ADA活性测定对结核性脑膜炎的诊断具有较高的临床应用价值,国内一项Meta 分析显示10ADA 诊断结核性脑膜炎的敏感度、特异度均较高，检测 CSF 中的 ADA有助于结核性脑膜炎的诊断，但在与化脓性脑膜炎相鉴别时诊断效力下降，需参考其他检测指标。2.3.2 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-，TNF-）是一种主要由单核巨噬细胞分泌的细胞因子，在介导

21、中枢神经系统感染的炎症过程中起着重要作用。TBM患者脑脊液中TNF-含量增高，可以作为TBM辅助诊断的依据之一。2.3.3干扰素-（INF-）是由 T 淋巴细胞和大颗粒淋巴细胞在一定的刺激原作用下产生的一种细胞因子。Juan RS11等采用放射免疫测定法测定 CSF 中 INF- 的含量，认为以 INF-> 6.4U/ ml 诊断 TBM时敏感性为70%，特异性为94%。而国内学者朱敏等12的研究认为结核性脑膜炎组患者脑脊液中 INF- 含量较非结核性脑膜炎组无显著差异。因此，INF-对于结核性脑膜炎的诊断价值尚需进一步探讨。此外，TBM患者脑脊液中白细胞介素（如IL-1、IL-2、IL

22、-6、 IL-8、IL-23）、乳酸脱氢酶(LDH)含量亦可增高，对TBM的临床诊断有一定的帮助。2.4 特异性T淋巴细胞的测定结核病免疫是T细胞介导的细胞免疫,因此检测此免疫过程中特异性T细胞对结核病的诊断可能有重大意义。国内外多篇文献报道了结核感染患者的外周血或体液抗原特异性CD4 +T、CD8 + T、T 细胞都有明显增殖。近年来-干扰素释放反应(interferon-gammareleaseassay，IGRA)被广泛开展起来，并作为一种新的诊断结核感染的免疫学方法在血清方面已经越来越广泛地被认可并应用于临床。IGRA 包括T-SPOT.TB 法和Quantiferon TB Gold

23、 assay (QTF)两种。Thomas MM13等利用ELISPOT 法检测11例结脑患者CSF的敏感性为 90%，特异性为 100%。国内多位学者报道利用此法检测CSF敏感性及特异性均很高。Luca MC14等对 50 例结核性脑膜炎的病人的血清及脑脊液进行 QTF 检测，结果显示血清 QTF 试验敏感性为 78.57%，脑脊液 QTF 试验的特异性较血清试验高(96.1 % vs. 88.4%)，阳性预测值大于 90%。因缺乏大样本研究，T-SPOT.TB 法及QTF法检测CSF诊断TBM的价值还有待进一步证实。2.5 结核抗原/抗体检测 结核杆菌抗原的抗体检测具有简单、快速、廉价且不

24、需要特殊仪器的优点，特别是随着近年来基因重组与蛋白纯化技术的不断发展，已经获得了许多种结核杆菌分泌的蛋白抗原和菌体抗原，多种结核杆菌特异性抗原已制成试剂盒应用于研究与临床诊断，其诊断的敏感性和特异性在不断提高。其中以MPT64 、ESAT-6 CFP-10 、Ag85 复合物、38KDa 蛋白、16KDa 蛋白、LAM应用较广泛。王仲元等15用重组结核分支杆菌38KD蛋白作抗原所建立的斑点酶免疫渗滤法快速检测CSF抗体，阳性率为62.2%，认为此方法具有敏感性高。薛承岩等16应用斑点免疫金渗滤试验方法(dot immunogold filtration assay，DIFA)检测脑脊液LAM-

25、 IgG 的敏感度50. 9%,。特异度为100%，因此LAM 可以作为诊断结核性脑膜炎的一个病因学检测指标。因MTB 为胞内寄生菌，进入人体即被单核巨噬细胞吞噬，故此近些年许多学者对CSF中单核巨噬细胞内的结核抗原检测颇为关注。何俊瑛等17将30 例TBM患者用免疫荧光法检测CSF中单核巨噬细胞内的结核抗原,敏感性为83.3% ，特异性为100 %;动态观察显示,最早可在发病第7 天检出胞内抗原,而且多次检测可持续阳性，但随病程延长敏感性下降。国内学者采用免疫细胞化学方法检测CSF单核细胞内Ag85 抗原诊断TBM 简便易行，且敏感度、特异度均较满意，可作为诊断TBM 的有效方法18。因此利

26、用结核抗体/抗原检测CSF对TBM的诊断有重要价值。诊断结核性脑膜炎早期诊断是结脑预后的关键，诊断需要结合患者病史，体征，影像学及CSF检查可做出诊断，但由于结核性脑膜炎症状及CSF改变不典型，给临床诊断带来很大困难。且病情进展迅速，致残率与致死率高，需要多次、多方式行相关检查以免误诊漏诊。Marais S, Thwaites G等将近年来各项研究报道的临床诊断意见进行总结分类，总结了可以量化的诊断标准（表1）19，可以成为临床诊断结核性脑膜炎重要参考。1.确诊的结核性脑膜炎（1）符合临床标准，同时具备以下一项或多项条件：脑脊液检出抗酸杆菌；脑脊液结核杆菌培养阳性；脑脊液结核杆菌核酸扩增试验（

27、NAAT）阳性；（2）脑或脊髓组织发现抗酸杆菌或呈结核病之病理改变，同时有临床征象和相应的脑脊液改变，或尸检呈脑膜炎症性改变。2.很可能的结核性脑膜炎符合临床标准，同时具备以下各项条件：（1）临床评分 10分（无神经影像学表现）；（2）或临床评分 12分（伴神经影像学表现）；（3）脑脊液或神经影像学评分 2分；（4）排除其他类型脑膜炎。3.可能的结核性脑膜炎符合临床标准，同时具备以下各项条件：（1）临床评分为69分（无神经影像学表现）；（2）或临床评分为911分（伴有神经影像学表现）；（3）未行腰椎穿刺脑脊液检查或神经影像学检查者不得确定诊断。表1 结核性脑膜炎临床评分系统诊断标准诊断评分*临

28、床标准最大分类评分=6持续症状大于5天4提示全身性结核症状(其中一项或多项):体重减轻（儿童体重增加不佳），盗汗，或持续咳嗽超过2周2最近（含去年）有与肺结核患者或TST、IGRA阳性者密切接触史2（儿童小于10岁）2局灶性神经功能缺损（不包括颅神经麻痹）1颅神经麻痹1意识改变1脑脊液标准最大分类评分=4外观清亮1细胞：10500/ul1CSF糖与血糖的比值小于0.5或CSF糖含量低于2.20mmol/L1脑影像标准最大分类评分=6脑积水1基底脑膜强化2结核瘤2梗塞1预对比基底高密度2结核证据最大分类评分=4胸片提示有活动性结核：结核征象=2，粟粒性肺结核=42/4中枢神经系统外CT / MR

29、I/超声结核证据2AFB证实或从其他处，即痰，淋巴结，胃冲洗液，尿，血培养的结核分枝杆菌4另外的神经标本中结核杆菌核酸扩增试验（NAAT）阳性4排除其它诊断其它诊断必须被微生物学（染色、培养或相应的核酸扩增试验），血清学（如梅毒），组织病理学(如淋巴瘤)证实。其它诊断应考虑到年龄，免疫状态，地理区域因素，其它诊断包括化脓性细菌性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、梅毒性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎、脑型疟疾、寄生或嗜酸性脑膜炎（管圆线虫病、棘颚口线虫病、弓蛔虫病、囊虫病）、脑弓形虫病、细菌性脑脓肿（脑占位性病变征象）、恶性肿瘤(如淋巴瘤)。*最高分为20鉴别诊断1.化脓性脑膜炎 由化脓性细菌引起，常急性起病伴高

30、热、寒战。结核密切接触史、PPD实验及胸片可助诊断。CSF中白细胞明显增多，细胞数多高于1000×106/L，且以中性粒细胞为主，CSF糖含量降低较结脑明显，CSF涂片或培养可找到致病菌。血象中白细胞升高明显，神经系统外可有化脓感染灶。若经不规则抗生素治疗后可造成临床表现不典型，需注意鉴别。2.病毒性脑膜炎 以柯萨奇病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒常见，发病前多有腹泻或上感病史；起病多急骤且高热常伴肌痛；病毒性脑膜炎多为自限性疾病，一般23周可康复；颅脑CT或MRI多无异常；CSF糖和氯化物多正常或略减低，CSF中白细胞增多，细胞数多低于1000×106/L，以

31、淋巴细胞为主。3.新型隐球菌脑膜脑炎 慢性病程，其临床表现及脑脊液改变可酷似结脑，但可伴自发缓解；对与鸽粪密切接触史、长期应用广谱抗生素及免疫抑制剂者应提高警惕。墨汁染色、迈格姬（MGG）染色或阿利新蓝染色阳性。此外结脑还需与脑脓肿、脑寄生虫病、脑膜瘤病、淋巴瘤等相鉴别。治疗由于结脑结脑早期诊断困难且致残率与致死率高，所有专家共识和临床指南均一致建议，高度怀疑结脑时应尽早开始抗结核治疗,以提高治愈率，降低死亡率，减少后遗症。结脑同样适用早期、足量、联合、规则、全程的治疗原则, 选用有杀菌、灭菌作用,且血脑屏障通过良好的药物。1.抗结核药物应用1.1一线药物 异烟胼(isoniazid,H,IN

32、H): 对于胞内、外代谢活跃连续繁殖或近乎静止的结核菌均有杀菌作用,早期杀菌作用最强,易透过血脑屏障。其主要不良反应包括肝损害和周围神经病变。利福平(rifampin,R,RFP);为广谱抗生素,对胞内、外代谢旺盛和偶尔繁殖的结核菌均有杀菌作用,但不易透过血脑屏障。其主要不良反应为肝、肾功能损害、胃肠道反应、流行性感冒(流感)样综合征及白细胞、血小板减少。吡嗪酰胺(pyrazinamide, Z,PZA):对酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核杆菌是目前最佳杀菌药物, 血脑屏障通透率很高,因此在结核性脑膜炎的治疗中具有非常重要的地位。其主要不良反应为肝损害及尿酸增高致关节痛。乙胺丁醇(Etha

33、mbutol,E,ETH): 为抑菌剂，血脑屏障通透性不佳,但结核性脑膜炎时,透过率有所提高。主要不良反应为球后视神经的损害。1.2其他药物 氨基糖甙类抗菌药：此类药物通过阻碍蛋白合成而发挥抗菌作用，同时对结核杆菌具有较强的作用；主要不良反应包括肾毒性、神经毒性。常用药物有链霉素(Streptomycin,S,STR,SM)、阿米卡星(Amikacin,A,AMI,Amk)、和卡那霉素(,KanamycinK,KAN, Km)。喹诺酮类药物：该类药物具有体内抗结核活性,且与现有的抗结核药物间无交叉耐药性，可以在耐多药的患者中长期使用。常用药物有左氧氟沙星(Levofloxacin,V,LEV,

34、 Lfx)、莫西沙星(Moxifloxacin,MOX)。1.3英国感染学会发表的结核性脑膜炎治疗指南中20将异烟肼、利福平和吡嗪酰胺列入核心抗结核药物,第四种药物可选用乙胺丁醇(EMB)、链霉素(SM)或氟喹诺酮类中的一种,提出2HRZE/10HR的治疗方案，必要时疗程延长。1.4 结脑出现下列情况之一应警惕耐药的可能21：CSF培养出结核杆菌，且证实为耐药菌株者；不规则治疗超过3个月或中途自行停药者；规范化疗，疗效不佳者；传染源是久治不愈的结核患者或不规则治疗者；复发的结脑患者；肺结核及肺外结核治疗过程中合并结脑；合并肺结核，痰培养证实为耐药菌株。耐药的TBM应及时更换抗结核药物治疗。2肾

35、上腺皮质激素的应用糖皮质激素在结核性脑膜炎的治疗中起辅助作用,具体机制可能是可以改善脑水肿情况,并通过降低毛细血管通透性减少纤维蛋白的渗出,防止或减少蛛网膜粘连及交通性脑积水的发生,同时具有抑制脑脊液分泌作用。2008年Prasad进行的临床研究显示22：糖皮质激素能降低TBM患者的死亡风险，神经系统后遗症的风险也有降低。一般首剂35周开始减量,总疗程812周，使用过程中应密切观察其副作用和并发症。3 脑脊液置换鞘内给药疗法脑脊液置换疗法的目的是将炎性脑脊液稀释、引流,降低脑脊液中纤维蛋白减轻颅底蛛网膜粘连、降低结核菌和其毒素的含量,降低颅内压，改善脑脊液循环，鞘内给药可以提高脑脊液药物浓度的

36、作用。鞘内注入药物多为异烟肼和地塞米松联合。脑脊液置换疗法除需注意无菌操作防止医源性感染,对于颅内压极高或脑疝的患者应列为禁忌。4 颅内高压和脑积水的处理4.1药物脱水降颅压 主要药物包括甘露醇、甘油果糖、各种利尿剂等。可以改善脑组织水肿并降低脑脊液容量, 从而降低颅内压。使用过程中应注意电解质紊乱及肾功能损害。乙酰唑胺可使脑脊液生成减少，降低颅压。4.2急性脑积水用其他降颅压措施无效，或疑有脑疝形成时可行侧脑室外引流术，对慢性梗阻性脑积水药物治疗效果不佳的患者可考虑行脑室-腹腔分流术。预后结脑的预后关键取决于早期诊断及适时合理规范的治疗，还与患者年龄、病情严重程度等有关;发病时昏迷、CSF蛋

37、白定量>3 g/L是预后不良的重要指征;临床症状体征完全消失, CSF细胞数、蛋白、糖和氯化物恢复正常提示预后良好。1 World Health Organization. Global tuberculosis control. Global tuberculosis controlreport 2010(WHO/HTM/TB/2010.7). Geneva: World Health Organization, 20102 WHO. 2007. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO re

38、port 2007, WHO/HTM/TB/2007.376 ed. World Health Organization, Geneva,Switzerland 3 Shonkar P, et al.Rapid diagnosis of tuberculous meningitis by polymerase chain reaction. Lancet,1991, 1: 5 74 Thwaites, G. E., D. B. Nguyen, H. D. Nguyen, et al. Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningit

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