胶囊清洁方案 2

1、 F-CF1-CVP-1201页数 Page： 10 / 10 胶囊充填机清洗验证方案Cleaning Validation Protocol for CF1 制作人签名 日期验证主管审核人签名 日期生产主管质控课主管生产部经理质量部经理批准人签名日期生产总监目 录Index1 概述2 验证目的3 验证范围4验证小组人员及职责5验证内容5.1验证策略5.2最差条件确认5.3 设备表面外观检查5.4主药残留限度计算及取样测试5.4.1主药接触面积计算5.4.2主药残留量限度计算5.4.3取样及测试5.4.4非接触面积主药残留测试及取样5.5 微生物取样及测试5.5.1取样及测试5.5.2接受标准

2、6验证结果判定7结果评价和建议8再验证周期9 偏差记录10 变更记录1.概述根据GMP要求，在更换品种、连续生产同一品种到一定批数，或生产停止等情况时，要认真按清洗规程，对设备、容器、生产场地进行清洁。设备清洁在制药生产中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施。生产设备的清洗是指按照设备清洗规程规定的清洗方法和清洁剂从设备表面去除可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、润滑剂（如有）、环境污染物质及设备运行过程中释放出的其它异物等，并确保清洁剂（如有）、冲洗水异物不在被清洗设备上残留。为正确评估清洗程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洗验证。2验证目的通过清洗验证确

3、认胶囊充填机按照清洗规程（SOP-SC-PD-02-005（01）清洗后，设备上的主药残留或衍生物质残留、辅料及可见异物、清洁剂（如有）等能够达到方案中设定限度要求。证明清洗规程的可行性和可靠性，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个生产药品长春瑞滨胶囊污染的发生，有效地避免交叉污染。3验证范围本验证方案适用于NJP-800型胶囊充填机生产替莫唑胺胶囊（TOZ309）后的清洗效果验证。4验证小组人员及职责生产主管：负责制定验证方案并实施。质量控制课：负责进行取样和检测，并出具检测报告。验证主管：负责推进本方案的制作及实施。生产部经理：负责审核验证方案并协调人员实施验证。质量部经理：负

4、责审核批准方案和报告。5验证内容5.1验证策略该验证方法选择最差条件验证，通过风险评估确认在替莫唑胺胶囊原辅料中最难清洗和对交叉污染影响最大的活性物质，根据清洁验证SOP要求计算最大允许残留物浓度限度并确定取样方式和要求。设备按清洗规程完成清洗后，根据方案中的取样方式进行取样并进行检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性和稳定性。5.2 最差条件确定5.2.1根据清洗规程使用纯化水进行清洗，不会存在清洁剂残留，经过风险评估结果确认，替莫唑胺胶囊的主药替莫唑胺为对其他品种交叉污染影响最大的活性物质，因此本验证方案主要针对胶囊填充机上的主药残留进行限度确认。

5、5.2.2根据设备外观确认，本设备清洗验证的关键部位为药粉料斗内壁、模具模孔、计量粉盘、计量针、下料管等，残留取样将主要在这些部位完成。5.3 设备表面外观检查每批进行残留限度取样前应先进行设备表面目视检查应无可见粉末或其他异物，将目视结果记录在附件中。5.4 主药残留限度计算及取样测试5.4.1 主药接触面积计算本计算主要针对可能将残留物带入长春瑞滨胶囊的部位，如药粉料斗内壁、搅拌桨、计量粉盘、充填杆、刮粉器、盛粉环、胶囊拆分锁合系统、成品出料口等。药粉料斗内壁表面积S1（cm2）： S1=(15x0.5)2x3.14x0.5+13x15+15x3.14x13+30x3.14x30+(5x3

6、.14+30x3.14)x20x0.5+5x3.14x23 = 88.3+195+612.3+2826+1099+361.1 = 5181.7cm2搅拌螺杆和支架外表面积S2（cm2）： S2= (4.7x0.5)2x3.14x2x11(2x0.5)2x3.14x2x11+(2x0.5)2x3.14+2x3.14x42+22.5x2.5+12.5x2.5+(8x0.5)2x3.14x2(4.7x0.5)2x3.14 = 381.569+3.14+263.7+87.5+2517 = 674.8 cm2计量粉盘内表面积S3（cm2）： S3 =（28x0.5)2 x3.14+28x3.14x8.4

7、 = 1354 cm2充填杆表面积S4（cm2）：S4 = (1x3.14x10.5+1.5x3.14x1.5x0.5+2.5x3.14x0.5)x42 = 1563.2 cm2输送盘系统表面积S5（cm2）：S5 = (28x0.5)2x3.14(15x0.5)2x3.14+28x3.14x8.5÷6+24x3.14x8.5÷6+2x8.5x2+1x3.14x10.5x7 = 945.6 cm2胶囊拆分锁合系统模具内表面积S6（cm2）： S6 = 0.5x3.14x(1+2.8)x70 = 77.4 cm2成品出料口内表面积S7（cm2）： S7 = 12x15+8x1

8、2+8x8x2+2.5x7x2 = 439 cm2总接触面积S（cm2）：S = S1+ S2+ S3+ S4+ S5+ S6+ S7= 5181.7+674.8+1354+1563.2+945.6+77.4+439 = 10235.7 cm25.4.2 主药残留量限度计算根据长春瑞滨胶囊的批生产量和单日口服剂量，假设本批的替莫唑胺残留全部都由接触表面带入下一批次的长春瑞滨胶囊生产，根据长春瑞滨胶囊的单日剂量的1/1000（许多药物在1日服用量的1/10以下时不起作用；清洁工作的效果，即清洁后残留物带入下一个产品常用剂量内的可能性设置为上一产品剂量的1/10；在前两项基础上再增加的安全系数1/

9、10）和总的接触面积，计算替莫唑胺主药在接触表面上容许的残留量。其中长春瑞滨胶囊的每批生产量为4Kg（A），单个胶囊的原辅料重量为384.4mg(B)，长春瑞滨胶囊暂定单日口服剂量以长春瑞滨计为20mg(C)。 A x C 4x106 x 20单位残留量mg/cm2 = = B X S 384.4 x 1000 x 10235.7 = 0.02 mg/cm2 5.4.3 取样及测试5.4.3.1取样方法擦拭法在设备清洁干燥后进行，取样部位为药粉料斗内表面和计量盘，连续进行3批。a.每个点的采集面积为100cm2，在料斗内表面和计量盘各取1个点；b.使用经过处理的纱布，在采集面上来回擦拭10次，

10、然后用纱布的另一面在同一采集面再来回擦拭10次，但移动方向与前次移动方向垂直；c.擦拭后的纱布，放置在已经经过清洁处理的容器内。5.4.3.2 测试 将采集样品的擦拭纱布放入50mL容量的离心管后，正确施加规定量的提取用溶媒（移动相等），使用超声波超声至少2分钟进行提取，采用高效液相进行含量测定。5.4.3.3接受标准测试的结果应低于5.3.2中计算的主药残留限度，将测试结果记录在附件1中，并在验证报告中附上检验记录。5.4.4 与其他品种非接触面主药残留测试及取样 对于不会进入下批产品的设备表面残留本方案也将进行残留测试，每个点的采集面积为100cm2，对充填平台和铜盘分别进行取样测试，取样

11、测试方法方法同主药接触面取样（5.3.3），接受标准为100PPM。将测试结果记录在附件1中，并在验证报告中附上检验记录。5.5 微生物取样及测试5.5.1取样方法擦拭法从清洗后的机器表面取样，为棉签擦拭法，连续进行3批。a.每个采集面积为25cm2(5cmx5cm)。b.用无菌0.9%氯化钠溶液浸湿棉棒1根，在25cm2采集面上来回拭取5次后，然后用另1根同样处理的新棉棒在同一采集面再来回擦拭5次，但移动方向与前次移动方向垂直。c.擦拭后的棉棒放置在约30ml无菌0.9%氯化钠溶液中，收集溶液进行至少1分钟搅拌作为供试液，采用薄膜过滤法测试。d.每批针对每种微生物的取样点数均为3个，分别在药

12、粉料斗内壁、粉盘、充填平台进行取样。5.5.2 接受标准 将测试结果记录在附件1中，并测试记录附在验证报告中。微生物标准细菌数250cfu/25cm2霉菌、酵母菌25cfu/25cm2大肠杆菌没有检出 6 验证结果判定6.1目视检查“不合格”，立即判定为“不合格”。6.2主药残留量测试，计算出在下一产品中的容许混入量，以容许混入量为最终判定值：a如果在长春瑞滨胶囊中的容许混入量为“合格”，不论主药成分残留量的判定如何均判定为“合格”。b如果在长春瑞滨胶囊中的容许混入量为“不合格”，判定为“不合格”。6.3 微生物检查“不合格”，立即判定为“不合格”。6.4 只有3批的测试残留量及微生物合格，才能判定清洗方法合格。7结果评价和建议：验证小组在验证结束后，对验证结果进行评价和建议，做出验证结论，对验证结果的评审应包括7.1验证项目是否有遗漏