第3章解热镇痛药和非甾体抗炎药

1、第第3 3章章Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢脑垂体后叶脑垂体后叶脑垂体前叶脑垂体前叶脑弓脑弓前下丘脑前下丘脑后下丘脑后下丘脑药物，药物，降低发热降低发热体温至正常，对体温至正常，对正常体温无影响正常体温无影响炎症发烧炎症发烧体温升高体温升高体温调节中枢，体温调节中枢，起起维持体温平衡维持体温平衡作用作用解热镇痛药可抑制前列腺素在下丘脑的生物合成解热镇痛药可抑制前列腺素在下丘脑的生物合成 - -这类药物多数在体外均有抑制前列腺素还氧酶作用这类药物多数在体外均有抑制前列

2、腺素还氧酶作用 - -解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行近年来研究表明前列腺素（近年来研究表明前列腺素（PGPG）为一种导致发热物质）为一种导致发热物质 虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用，但用，但中枢前列腺素的合成与释放中枢前列腺素的合成与释放不是引起机体发不是引起机体发热的唯一原因。近年来研究表明，发热作用可能有热的唯一原因。近年来研究表明，发热作用可能有外周作用的参与，即外周作用的参与，即细胞内的内源性白细胞细胞内的内源性白细胞致热原致热原被各种刺激因子刺激后释放出来。被各种刺激因子刺激后释放出来。

3、 解热镇痛药解热镇痛药可阻止可阻止细胞受外源性致热原刺激的激细胞受外源性致热原刺激的激活，活，或抑制其或抑制其在外源性致热原刺激下在外源性致热原刺激下释放内源性白释放内源性白细胞细胞致热原致热原。 解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同- -作用部位主要在外周作用部位主要在外周抑制环氧酶抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用，不能代替吗啡类镇痛药使用- -对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好- -对创伤性剧痛和内脏痛无效对创伤性剧痛和内脏痛无效- -不易产生耐受性及成瘾性不易产生耐受性及

4、成瘾性作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢 作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体止痛效果止痛效果 慢性钝痛慢性钝痛 任何剧痛任何剧痛成瘾性成瘾性 无成瘾性无成瘾性 有成瘾性有成瘾性 水杨酸类（阿司匹林）水杨酸类（阿司匹林） 苯胺类（对乙酰氨基酚）苯胺类（对乙酰氨基酚） 吡唑酮类（安乃近）吡唑酮类（安乃近）这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚副作用低副作用低应用较广应用较广毒副作用大应用毒副作用大应用不如水杨酸广泛不如水杨酸广泛2-2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸2-Aceto

5、xy benzoic acid2-Acetoxy benzoic acid乙酰水杨酸乙酰水杨酸AspirinAspirin1 12水杨酸水杨酸醋酐醋酐乙酰化乙酰化阿司匹林阿司匹林催化催化合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成- -可引起过敏反应可引起过敏反应- -含量不超过含量不超过0.003%0.003%（W/WW/W）时，则无影响）时，则无影响醋酐醋酐阿司匹林阿司匹林乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐脱水缩合脱水缩合水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸醌型有色物质醌型有色物质继续氧化继续氧化碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促

6、进氧化反应进行。醌氢醌结构醌氢醌结构脱水脱水空气空气空气空气醌型有色物质醌型有色物质缩合缩合代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。水杨酸羟化物水杨酸羟化物体内代谢体内代谢去酰化去酰化甘氨酸甘氨酸氧化氧化葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸百年来临床应用证明为百年来临床应用证明为有效解热镇痛药有效解热镇痛药，现仍广泛用于治疗伤风、，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。老药新用途，现用于心血管系统疾病老药新用途，现用于心血管系统疾病的预防和治疗

7、。的预防和治疗。最近研究表明对结肠癌有预防作用。最近研究表明对结肠癌有预防作用。 其应用范围不断被拓展。其应用范围不断被拓展。为不可逆为不可逆花生四烯酸环氧酶花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制剂抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A A2 2的合成的合成 - -具有强效的抗血小板凝聚作用具有强效的抗血小板凝聚作用花生四烯酸花生四烯酸阿司匹林阿司匹林环氧酶环氧酶过氧化物酶过氧化物酶PGIPGI2 2合成酶合成酶血栓素血栓素A A2 2合酶合酶血栓素血栓素A A2 2其它的前列腺素其它的前列腺素环内过氧化物环内过氧化物PGIPGI2 2环内过氧化物环内过氧化物抑制抑制Salicylic AcidSalic

8、ylic Acid阴离子是活性的必要结构阴离子是活性的必要结构如果酸性降低，虽保如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羧炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响基成酚羟基可以影响疗效和毒性。疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失ParacetamolParacetamol扑热息痛扑热息痛N-N-（4-4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamideN-(4-Hydroxyphenyl)acetamide4 43.23.2酰化苯胺类酰化苯胺类对硝基苯酚对硝基苯酚对氨基酚对氨基

9、酚还原还原醋酸酰化醋酸酰化对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚路线路线路线路线在在90%90%以上的乙酸中，用以上的乙酸中，用5%5%钯钯- -炭炭催化氢化催化氢化对硝基酚对硝基酚，可由对，可由对硝基酚一步反应制得成品。硝基酚一步反应制得成品。90%90%乙酸乙酸5%5%钯钯- -炭炭对硝基酚对硝基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚催化氢化催化氢化酰化酰化羟化羟化 氧化氧化水解脱羧水解脱羧氧化氧化磺化磺化络合络合氧化氧化代谢代谢代谢代谢儿童儿童成人成人N羟基衍生物羟基衍生物小部分由小部分由P450氧化酶氧化酶 转化成转化成结合结合产生肝肾毒性主要原因产生肝肾毒性主要原因谷胱甘肽谷胱甘肽（活性）（活性）结合结合结合

10、结合（无活性）（无活性）共价加成物共价加成物含巯基化合物含巯基化合物对对乙酰氨对对乙酰氨基酚产生毒性基酚产生毒性有解救作用有解救作用N羟基衍生物羟基衍生物解热镇痛作用与阿司匹林相当。解热镇痛作用与阿司匹林相当。无抗炎作用无抗炎作用（除苯胺类药外（除苯胺类药外其它药其它药均具有抗炎作用）均具有抗炎作用）对对阿司匹林阿司匹林有过敏患者对有过敏患者对对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚有很好耐受性。有很好耐受性。阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 。 炎症：炎症：是是机体对感染的一种防御机制，主要表机体对感染的一种防御机制，主要表现为：红肿现为：红肿、疼痛、疼痛等。等。 治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病

11、如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。仅能缓解症状，对病原红斑狼疮和强直性脊椎炎等。仅能缓解症状，对病原菌所致的炎症无效。菌所致的炎症无效。除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用 - -长期和大量使用有胃肠道反应，对凝血造血系统有不良反应长期和大量使用有胃肠道反应，对凝血造血系统有不良反应 吡唑酮类吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类 其它类其它类羟布宗羟布宗吲哚美辛吲哚美辛甲芬那酸甲芬那酸布洛芬布洛芬（苯乙酸类、（苯乙酸类、1 1，2 2苯并

12、噻嗪类等）苯并噻嗪类等）NHHONH2NHHONH2COOH酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在现抗炎药物。在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，质，5-5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在研究者希望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的，筛选

13、了合成得到的350350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5 5倍，比保泰松强倍，比保泰松强2.52.5倍，这引起了人们极大倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗作用并不是以往所设想的对抗5-HT5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。氧合酶，抑制前列腺

14、素的合成。IndomethacinIndomethacin1-(4-1-(4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-5-甲氧基甲氧基-2-2-甲基甲基-1-1H H- -吲哚吲哚- -3-3-乙酸乙酸消炎痛消炎痛吲哚美辛吲哚美辛对甲氧基苯胺对甲氧基苯胺重氮化还原重氮化还原对甲氧基苯肼对甲氧基苯肼乙醛缩合乙醛缩合对氯苯甲酰氯对氯苯甲酰氯酰化酰化乙酰丙酸乙酰丙酸环合环合水解水解对氯苯甲酰对甲氧基苯肼对氯苯甲酰对甲氧基苯肼缩对甲氧基苯肼缩对甲氧基苯肼口服吸收迅速口服吸收迅速 - 23小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（与血浆蛋白高度结合（97%） -吲哚美辛为酸性物质吲哚美辛为酸性物质代

15、谢失活代谢失活 -大约大约50%为去甲基衍生物为去甲基衍生物 -10%与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛的结构与活性关系吲哚美辛的结构与活性关系强力镇痛消炎药强力镇痛消炎药 -约为保泰松的约为保泰松的25倍倍 -解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 -镇痛作用为阿司匹林的镇痛作用为阿司匹林的10倍倍治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重毒副作用较严重 不是对抗羟色胺不是对抗羟色胺而是抑制前列腺素的生物合成而是抑制前列腺素的生物合成 IbuprofenIbuprofen异丁苯丙酸异丁苯丙酸-甲基甲基-4-(2-4-

16、(2-甲基丙基）甲基丙基）苯乙酸苯乙酸-Methyl-4-(2-Methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acidmethylpropyl)benzeneacetic acidOOH4231432156231对位也可以取代芳对位也可以取代芳基、杂环、脂环等基、杂环、脂环等非共平面，间位非共平面，间位F F或或ClCl等疏水性基等疏水性基团，活性增强，团，活性增强，抗炎作用增加。抗炎作用增加。S S构型构型引入甲基消炎作用增强，毒性降引入甲基消炎作用增强，毒性降低，具光学活性，临床用消旋体低，具光学活性，临床用消旋体引入乙基得布引入乙基得布替布芬抗炎作替布芬抗

17、炎作用与布洛芬相用与布洛芬相似，致溃疡作似，致溃疡作用较轻。用较轻。2-(4-2-(4-异丁苯基异丁苯基) )丙醛丙醛3-(4-3-(4-异丁基苯异丁基苯)-2,3-)-2,3-环氧丁酸乙酯环氧丁酸乙酯布洛芬布洛芬甲苯甲苯丙烯丙烯异丁基苯异丁基苯乙酰氯乙酰氯4-4-异丁基苯乙酮异丁基苯乙酮DarzensDarzens反应反应氯乙酸乙酯氯乙酸乙酯3 32 241 14 4氧化氧化催化催化催化催化失去一个失去一个HH+ +水解、脱羧、重排水解、脱羧、重排临床常用镇痛消炎药。临床常用镇痛消炎药。适用于治疗风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎、适用于治疗风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。咽

18、喉炎及支气管炎等。3.53.5 SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHOOHO ONSSNCH3NHOOHO OSNCH3 NHSNCH3OOOH OONCH3NHSNCH3OOOH OSNSNCH3NHNOOO OOOOCH3H3C吡罗昔康吡罗昔康(piroxicam) 结构与命名结构与命名又名炎痛喜康，是长效抗风湿药。又名炎痛喜康，是长效抗风湿药。2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-二氧化物二氧化物4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzothiazine-3

19、-carboxamide-1,1-dioxideSNOHOOONHN21343.5 1,2-3.5 1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类结构与性质：烯醇，弱酸性烯醇，弱酸性吡啶环，弱碱性NSOHOCH3NHON酸碱两性 理化性质理化性质1、酸性；、酸性；2、piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色应，显玫瑰红色 SNOHOOONHN临床应用及特点临床应用及特点 是是1，2-苯并噻嗪类药物中第一个在临床上苯并噻嗪类药物中第一个在临床上使用的长效抗风湿药；具有疗效显著、作用使用的长效抗风湿药；具有疗效显著、作用持久、耐受性好、不良反应少等特点。持久、耐受性好、不良反应少

20、等特点。1 1、前列腺素、前列腺素（prostaglandinprostaglandin，PGPG）：）：一类具有五元脂环带二一类具有五元脂环带二个侧链（上链个侧链（上链7 7个碳原子，下链为个碳原子，下链为8 8个碳原子）的个碳原子）的2020碳的酸，是碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种生理功能。内源性的活性物质，具有多种生理功能。2 2、解热镇痛药、解热镇痛药（antipyretic analgesicsantipyretic analgesics）：）：临床上主要用临床上主要用于降低发热和镇痛的一些药物，其中除苯胺类外，大都也具有于降低发热和镇痛的一些药物，其中除苯胺类外，大都也具有抗

21、炎作用。其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成，故抗炎作用。其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成，故也属于非甾类抗炎药。也属于非甾类抗炎药。 3 3、非甾类抗炎药、非甾类抗炎药（nonsteroidalnonsteroidal anti-inflammatory drug anti-inflammatory drug，NSAIDNSAID）：）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。其抗炎作用的机这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。广义的非甾类抗炎药也包括制与甾类抗炎药如可的松不同。广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。解热镇痛药、抗痛风药。4 4、COX-2COX-2抑制剂抑制剂（COX-2 inhibitor