甘露醇检验方法确认方案(141210)

1、 生产质量管理文件甘露醇检验方法甘露醇检验方法确认方案确认方案药业有限公司二 0 一四年十月键入文字 生产质量管理文件确认方案起草姓名部门日期确认方案会审姓名职务职称日期确认方案批准姓名职务职称日期键入文字 生产质量管理文件目录目录1.确认目的确认目的 .42.适用范围适用范围 .43.职责职责.44.概述概述.45.确认条件及计划实施时间确认条件及计划实施时间 .56.确认依据文件确认依据文件.57.确认内容与可接受标准确认内容与可接受标准.57.1性状 .57.1.1比旋度 .57.2鉴别 .67.2.1甘露醇的三氯化铁鉴别.67.2.2红外鉴别 .67.3检查 .67.3.1还原糖 .6

2、7.3.2氯化物 .77.3.3硫酸盐 .77.3.4有关物质 .77.3.5重金属 .87.3.6砷盐 .87.4含量测定 .88.异常情况处理异常情况处理.99.确认会审确认会审 .910. 确认结果评价与建议确认结果评价与建议.911. 再确认项目及周期再确认项目及周期.912. 确认记录附件确认记录附件.9键入文字 生产质量管理文件1.确认目的确认目的检验方法是质量保证体系的重要组成部分， 药品生产质量管理规范（2010 年修订） 第十章“质量控制与质量保证”第二百二十三条规定：采用中华人民共和国药典及其他法定标准收载的检验方法，不需要进行检验方法的确认，企业应当对检验方法进行确认，以

3、确保检验数据准确、可靠” 。甘露醇执行的是中国药典2010 年版二部标准，应当对该原料的分析方法进行确认，以确认该检验方法能够始终如一地获得符合客观实际的数据或结果，可用于该原料的检验。2.适用范围适用范围适用于本公司甘露醇原料的检验操作。3.职责职责部 门部门职责责任人工作划分检验方法确认小组方案起草、培训、组织实施、起草确认报告罗蓉协调确认工作、方案起草、培训、组织实施、书写报告物料供应部负责原料的采购及协助取样工作 卢静采购所需试剂试药、标准品、对照品等QC负责确认实施徐斐、钱琳按方案进行确认，负责记录的收集整理质量管理部QA负责现场监控，协调确认活动，确认文件归档，组织确认文件的会审黄

4、洪现场全程监控质量总监批准确认方案和确认报告徐川平批准方案和报告4.概述概述我公司甘露醇原料按中国药典2010 年版二部第 83 页相关内容进行检验，属于法定标准，因此我们选用原中国食品药品监督管理局认证中心编制的药品 GMP 指南质量控制实验室与物料系统分册有关药品分析方法验证与确认项下方法确认第一法对该分析方法进行确认。 确认过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写确认方案变更申请及批准书，报确认小组批准。5.确认条件及计划实施时间确认条件及计划实施时间5.1 确认条件：厂方设施经过确认符合要求，所需仪器设备已经过确认、校正（验）并符键入文字 生产质量管理文件合要

5、求。5.2 计划实施时间：与物料进厂检验同步进行。6.确认依据文件确认依据文件药品生产确认指南 （2003 年版） 药品生产质量管理规范 （2010 年修订） 中华人民共和国药典2010 版二部药品 GMP 指南质量控制实验室与物料系统分册甘露醇质量标准甘露醇原料检验 SOP7.确认内容与可接受标准确认内容与可接受标准根据药品 GMP 指南质量控制实验室与物料系统分册确定方法确认方式 一：由两名检验人员分别独立对同一批产品进行检验（如可能，使用不同的仪器） ，比较两人的检验结果来证明方法在本实验室（人员、分析仪器、试剂等）的适用性。7.1性状性状7.1.1 比旋度比旋度a）方法方法取本品约 1

6、g，精密称定，置 100ml 量瓶中，加钼酸铵溶液（110）40ml，再加入0.5mol/L 的硫酸溶液 20ml，用水稀释置刻度，摇匀，在 25时依照旋光度检查 SOP测定。比旋度应为+1370+1450。b）可接受标准可接受标准按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，检验结果均应符合规定，两次检验结果的相对偏差应符合仪器分析要求 2%。7.2鉴别鉴别7.2.1 甘露醇的甘露醇的三三氯氯化化铁铁鉴别鉴别a）方法方法取本品的饱和水溶液 1ml ，加三氯化铁试液与氢氧化钠试液各 0.5ml ，即生成棕黄色沉淀，振摇不消失；滴加过量的氢氧化钠试液，即溶解成棕色溶液。键入文字 生产质

7、量管理文件b）可接受标准可接受标准按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验现象应相同。7.2.2 红外鉴别红外鉴别a）方法方法取本品适量，用红外光谱仪，照 红外分光光度法 SOP检查，本品红外光谱图与对照图谱应一致。b）可接受标准可接受标准按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验所得红外光谱图应一致。7.3检查检查根据药品 GMP 指南质量控制实验室与物料系统分册中的相关内容， “实验室日常测试操作步骤不需要进行方法确认，例如（包括但不限于）干燥失重、炽灼残渣、各种湿法化学步骤如酸值和简单的仪器方法如 pH 计” 。因此酸度、溶液的澄清度与颜色、

8、草酸盐等项目不需进行方法确认。7.3.1 还原糖还原糖a）方法方法取本品 0.5g，置锥形瓶中，加水 25ml 使溶解，加枸橼酸铜溶液（取硫酸铜 25g、枸橼酸 50g 和无水碳酸钠 144g，加水 1000ml 使溶解，即得）20ml，加热至沸腾，保持沸腾 3分钟，迅速冷却，加 2.4%（V/V）的冰醋酸溶液 100ml 和 0.025mol/L 的碘滴定液20.0ml，摇匀，加 6%（V/V）的盐酸溶液 25ml（沉淀应完全溶解。如有沉淀，继续加该盐酸溶液至沉淀完全溶解） ，用硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定，近终点时加淀粉指示液 1ml，继续滴定至蓝色消失。b）可接受标准可接受

9、标准按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果 消耗硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）的体积均不得少于 12.8ml。7.3.2 氯化物氯化物a）方法方法键入文字 生产质量管理文件取本品 2.0g g，照氯化物检查 SOP 检查，与标准氯化钠溶液（每 1ml 相当于10ug 的 Cl）6.0ml 制成的对照液比较，不得更浓（ 0.003%） 。b）可接受标准可接受标准按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果应相同。7.3.3 硫酸盐硫酸盐a)方法方法取本品 2.0g，照硫酸盐检查 SOP 检查，与标准硫酸钾溶液（每 1ml 相当于100

10、ug 的 SO4）2.0ml 制成的对照液比较，不得更浓（ 0.01%） 。b)可接受标准可接受标准按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果应相同。7.3.4 有关物质有关物质a）方法方法取本品，加水溶解并稀释成每 1ml 中含 50mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取 1ml，置 100ml 量瓶中，用水稀释置刻度，作为对照溶液；另取甘露醇与山梨醇各0.5g，置 100ml 量瓶中，加水溶解并稀释置刻度，作为系统适用性试验溶液，取20 ug 注入液相色谱仪，记录色谱图，甘露醇峰与山梨醇色谱峰之间的分离度应大于2.0。依照高效液相色谱法 SOP测定，用磺化交联的苯

11、乙烯二乙烯基苯共聚物为填充剂的强阳离子钙型交换柱（或分离效果相当的色谱柱），以水为流动相，流速为每分钟 0.5ml，柱温为 80，示差折光检测器，检测温度为 55，取对照溶液 20ul 注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的30%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各 20 ug，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的 2。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的 2 倍（2.0%） 。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05 倍的分可忽略不计。b）可接受标准可接受标准按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样

12、品检验， 供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度，两次实验结果应相同。键入文字 生产质量管理文件7.3.5 重金属重金属a）方法方法取本品 2.0g，加水 23ml 溶解后，加醋酸盐缓冲液 (pH3.5)2ml，依照重金属检查SOP第一法，含重金属不得过百万分之 十。b）可接受标准可接受标准按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果应相同。7.3.6 砷盐砷盐a)方法方法取本品 1.0g，加水 10ml 使溶解，加稀硫酸 5ml 与溴化钾溴试液 0.5ml ，置水浴上加热 20 分钟，使保持稍过量的溴存在（必要时可滴加溴化钾溴试液） ，并随时补充蒸散的水分，放冷

13、，加盐酸 5ml 与水适量使成 28ml，照砷盐检查 SOP 第一法检查，应符合规定（0.0002%） 。b)可接受标准可接受标准按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果应相同。7.4含量测定含量测定a)方法方法取本品约 0.2g，精密称定，置 250ml 量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取 10ml，置碘瓶中，精密加入高碘酸钠溶液取硫酸溶液(120)90ml 与高碘酸钠溶液(2.31000)110ml 混合制成50ml，置水浴上加热 15 分钟，放冷，加碘化钾试液10ml，密塞，放置 5 分钟，硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L)滴定，至近终点时，加

14、淀粉指示液 1ml ，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每 1ml 硫代硫酸钠滴定液(0.05mol/L) 相当于 0.9109mg 的 C6H14O6 。b)可接受标准可接受标准按以上方法操作，由两名检验人员分别独立对同一批样品检验，两次实验结果 均应符合规定（本品含甘露醇（C6H14O6）干燥品计算，含量应为 98.0102.0 ） ，且结果的相对偏差不得过 0.3%。键入文字 生产质量管理文件8.异常情况处理异常情况处理在确认过程中，应严格按照确认方案进行操作和判定，出现个别指标不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：针对不合格指标应展开调查分析，对于确认是因操作不当等

15、自身原因造成，应重新进行测试。期间的分析调查按照实验室偏差处理程序进行，记录于表 1 中。9.确认会审确认会审小组成员收集各项确认数据、相关记录，确认小组长负责对确认结果进行综合评审，并做出确认结论，根据确认结果起草确认报告。10. 确认结果评价与建议确认结果评价与建议对确认结果的评审应包括： 确认是否有遗漏？ 确认实施过程中对确认方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？ 确认记录是否完整？ 确认试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？11. 再确认项目及周期再确认项目及周期本方案规定甘露醇注射液检验方法在未变更的情况下，应进行周期性再确认，再确认周

16、期为五年，其方案与上述方案相同。若检验方法发生变更时应对变更后的检验方法进行确认。12. 确认记录附件确认记录附件附件一：确认过程漏项、偏差记录附件二：甘露醇比旋度检验方法确认记录附件三：甘露醇三氯化铁鉴别方法确认记录附件四：甘露醇红外光谱鉴别方法确认记录附件五：甘露醇还原糖检查方法确认记录附件六：甘露醇有关物质检查方法确认记录附件七：甘露醇氯化物检验方法确认记录键入文字 生产质量管理文件附件八：甘露醇硫酸盐检验方法确认记录附件九：甘露醇重金属检验方法确认记录附件十：甘露醇砷盐检验方法确认记录附件十一：甘露醇含量检验方法确认记录附件十二：甘露醇检验方法确认台账键入文字 生产质量管理文件附件一：

17、确认过程漏项、偏差记录附件一：确认过程漏项、偏差记录确认过程漏项、偏差记录漏项或偏差描述： 签名： 年 月 日漏项或偏差原因分析： 签名： 年 月 日漏项或偏差处理措施： 签名： 年 月 日漏项或偏差处理结果： 签名： 年 月 日键入文字 生产质量管理文件附件二：甘露醇比旋度检验方法确认记录附件二：甘露醇比旋度检验方法确认记录1、试药与试液：试药与试液名称批号钼酸铵溶液（110）0.5mol/L 硫酸溶液2、仪器与用具：旋光仪（型号 ；编号： ） 、刻度吸管电子天平（型号 ；编号： ） 、量瓶。3、操作步骤：取本品约 1g，精密称定，置 100ml 量瓶中，加钼酸铵溶液（110）40ml，再加

18、入 0.5mol/L 硫酸溶液 20ml，用水稀释置刻度，摇匀，在 25时依照旋光度检查 SOP测定。测得旋光度 a 供试品的重量W（g）123平均干燥失重% 旋光管长度（dm）W1a1W2a2 （标准规定：每份样旋光度最大值与最小值之差不得过 0.02）计算公式： 100aca 1a 2平均：a=（ + ）/2 = 键入文字 生产质量管理文件操操作作者者： 日日期期： 复复核核者者； 日日期期：键入文字 生产质量管理文件附件三：甘露醇三氯化铁鉴别方法确认记录附件三：甘露醇三氯化铁鉴别方法确认记录1. 试药与试液 试药与试液名称批号三氯化铁试液氢氧化钠试液2. 操作步骤 a)本品的饱和水溶液制

19、备 取水 10ml，加入本品使饱和。b)取饱和溶液 1ml ，加三氯化铁试液与氢氧化钠试液各 0.5ml，现象 ；c)振摇上述供试品，现象 ；d)向上述供试品滴加过量的氢氧化钠试液，现象 ；操操作作者者： 日日期期： 复复核核者者； 日日期期：键入文字 生产质量管理文件附件四：甘露醇红外光谱鉴别方法确认记录附件四：甘露醇红外光谱鉴别方法确认记录试药与试液：试药与试液名称批号溴化钾仪器与用具：红外光谱仪（型号 ；编号： ） 。操作步骤：取干燥后的本品适量，照红外分光光度法 SOP检查，本品红外光谱图与对照图谱比较结果 。操操作作者者： 日日期期： 复复核核者者； 日日期期：键入文字 生产质量管理

20、文件附件五：甘露醇还原糖检查方法确认记录附件五：甘露醇还原糖检查方法确认记录1. 试药与试液：试药与试液名称批号枸橼酸铜溶液2.4%（V/V）的冰醋酸溶液6%（V/V）的盐酸溶液0.025mol/L 的碘滴定液硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）淀粉指示液2.仪器与用具：电子天平、量筒、移液管、滴定管。3.操作步骤：取本品 0.5g，置锥形瓶中，加水 25ml 使溶解，加枸橼酸铜溶液 20ml，加热至沸腾，保持沸腾 3 分钟，迅速冷却，加 2.4%（V/V）的冰醋酸溶液 100ml 和 0.025mol/L 的碘滴定液 20.0ml，摇匀，加 6%（V/V）的盐酸溶液 25ml（沉淀应完全溶

21、解。如有沉淀，继续加该盐酸溶液至沉淀完全溶解） ，用硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定，近终点时加淀粉指示液 1ml，继续滴定至蓝色消失。硫代硫酸钠滴定液 M（mol/L）供试品重量W（g）供试品消耗滴定液体积V（ml）计算MV消耗体积=0.05=操操作作者者： 日日期期： 复复核核者者； 日日期期：键入文字 生产质量管理文件附件六：甘露醇有关物质检查方法确认记录附件六：甘露醇有关物质检查方法确认记录1.试药与试液：试药与试液名称批号甘露醇山梨醇2.仪器与用具：电子天平、移液管，容量瓶。高效液相色谱仪：型号 ；编号 ；高效液相色谱检测器：型号 ；编号 ；高效液相色谱柱：型号 ；序列号

22、；3.操作步骤：a)供试溶液制备 取本品 5.0g，置 100ml 量瓶中，用水稀释置刻度，成每 1ml 中含 50mg的溶液，即得供试溶液。b)对照溶液的配制 精密量取供试溶液 1ml，置 100ml 量瓶中，用水稀释置刻度，作为对照溶液。c)系统适用性试验溶液的配制 取甘露醇与山梨醇各0.5g，置 100ml 量瓶中，加水溶解并稀释置刻度，作为系统适用性试验溶液。d)依照高效液相色谱法SOP测定，以水为流动相，流速为每分钟0.5ml，柱温为 80，示差折光检测器，检测温度为55，取系统适用性试验溶液、供试品溶液和对照溶液各 20ul 注入液相色谱仪，记录色谱图。e) 结果系统适用性试验溶液

23、的分离度对照溶液主峰面积AR供试溶液各杂质峰分面积之和 A标准规定大于 2.02 ARA试验结果操操作作者者： 日日期期： 复复核核者者； 日日期期：键入文字 生产质量管理文件附件七：甘露醇氯化物检验方法确认记录附件七：甘露醇氯化物检验方法确认记录1. 试药与试液：试药与试液名称批号标准氯化钠溶液贮备液稀硝酸硝酸银试液2.仪器与用具：电子天平、纳氏比色管、刻度吸管。3.操作步骤：a)供试溶液制备 取本品 2.0g，置 50m1 纳氏比色管中，加水溶解使成约 25ml(溶液如显碱性，可滴加硝酸使遇 pH 试纸显中性)，再加稀硝酸 10ml；溶液如不澄清，应滤过；再加水使成约 40m1，摇匀，即得

24、供试溶液。b)对照溶液的配制 取标准氯化钠溶液 6.0ml（每 1ml 相当于 10ug 的 Cl），置另一50m1 纳氏比色管中，加稀硝酸 l0m1，加水使成约 40m1，摇匀，即为对照溶液。c)于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液 1.0m1，用水稀释使成 50ml，摇匀，在暗处放置 5 分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较所产生的浑浊。d)结果 样品管 对照管。 （标准规定：不得更浓，0.005%）操操作作者者： 日日期期： 复复核核者者； 日日期期：键入文字 生产质量管理文件附件八：甘露醇硫酸盐检验方法确认记录附件八：甘露醇硫酸盐检验方法确认记录1.试药与试液：试药与

25、试液名称批号标准硫酸钾溶液稀盐酸25氯化钡溶液2.仪器与用具：电子天平、纳氏比色管、刻度吸管。3.操作步骤：a)供试溶液制备 取本品 2.0g，置 50 ml 纳氏比色管中，加水溶解使成约 40ml(溶液如显碱性，可滴加盐酸使遇 pH 试纸显中性)；加稀盐酸 2 ml，摇匀，即得供试溶液。b)对照溶液的配制 取标准硫酸钾溶液（每 1ml 相当于 100ug 的 SO4）2.0ml，置另一50ml 纳氏比色管中，加水使成约 40ml，加稀盐酸 2ml，摇匀，即得对照溶液c)于供试溶液与对照溶液中，分别加人 25%氯化钡溶液 5ml，用水稀释至 50ml，充分摇匀，放置 10 分钟，同置黑色背景上

26、，从比色管上方向下观察、比较所产生的浑浊。d)结果 样品管 对照管。 （标准规定：不得更浓，0.010%）操操作作者者： 日日期期： 复复核核者者； 日日期期：键入文字 生产质量管理文件附件九：甘露醇重金属检验方法确认记录附件九：甘露醇重金属检验方法确认记录试药与试液：试药与试液名称批号醋酸盐缓冲液（pH3.5）标准铅溶液贮备液硫代乙酰胺试液混合液仪器与用具：电子天平、纳氏比色管、刻度吸管。操作步骤：（1）标准铅溶液的配制 精密量取贮备液 1ml，置 10ml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。 （每 1ml 相当于 10ug 的 Pb） 。（2）硫代乙酰胺试液：取硫代乙酰胺 4g，加水使溶

27、解成 100ml，置冰箱中保存。临用前取混合液由 1mol/L 氢氧化钠溶液 15ml、水 5.0ml 及甘油 20ml 组成 5.0ml，加上述硫代乙酰胺溶液 1.0ml，置水浴上加热 20 秒钟，冷却，立即使用。（3）取 25ml 钠氏比色管三支，编号为甲、乙、丙。（4）甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml 后，加水或该品种项下规定溶剂稀释成 25ml。（5）乙管中取本品 2.0g，加水 23ml 溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml 与水适量使成 25ml。（6）丙管中加入与乙管相同的供试品，加配制供试品溶液的溶剂适量使溶解，再加与甲管相同量的标准铅溶液与醋酸

28、盐缓冲液（pH3.5）2ml 后，用溶剂稀释成25ml。（7）在甲、乙、丙三管中分别加入硫代乙酰胺试液各 2ml，摇匀，放置 2 分钟，同置白纸上，自上向下透视，结果 。操操作作者者： 日日期期： 复复核核者者； 日日期期：键入文字 生产质量管理文件 附件十：甘露醇砷盐检验方法确认记录附件十：甘露醇砷盐检验方法确认记录1.试药与试液：试药与试液名称批号盐酸酸性氯化亚锡试液无砷锌粒醋酸铅棉花溴化汞试纸标准砷溶液贮备液2.仪器与用具：电子天平、量筒、移液管、刻度吸管、滴管、砷盐装置、水浴锅。3.操作步骤：（1）标准砷溶液的配制 临用前，精密量取贮备液 0.1ml，置 10ml 量瓶中，加稀硫酸 0.1ml，用水稀释至刻度，摇匀，即得（每 1ml 相当于 1g 的 As） 。（2）供试溶液的配制 取各本品 1.0g，加水 10ml 使溶解，加稀硫酸 5ml 与溴化钾溴试液 0.5ml ，置水浴上加热 20 分钟，使保持稍过量的溴存在（必要时可滴加溴化钾溴试液） ，并随时补充蒸散的水分，放冷，加盐酸 5ml 与水适量使成28ml。（3）对照液的制备：精密量取标准砷溶液（每 1ml 含砷量为 1.0g）2ml，加