多西他赛的群体药动学研究

1、多西他赛的群体药动学研究摘耍目的：研究多西他赛的群体药动学特征，为临床个体化给约捉供依据。方法：收集 肿瘤科80例小用或合用多西他赛静脉滴注后稀疏血药浓度数据210个，采用高效液相色谱 法测定，应用非线性混合效应模型(nonmem)程序一步法估算多西他赛的群体药动学参 数，并定量分析患者年龄、性别、体表面积(bsa)、肝肾功能等因索对多西他赛药动学参数 的影响。结果：多西他赛数据用群体药动学模型进行描述，bsa、白蛋白、肝功能对清除率 有显著性影响。结论：该方法精确可靠，可用于临床调整给药方案。关键词多西他赛；群体药动学；研究population pharmacokinetic modelin

2、g of docetaxelabstract:objective to study the characteristics of group pharmacokinetics of docetaxel so as to provide new approach for clinical adjustment of individualize medication.methods 210 sparse serum concentration data of docetaxel were collected from 80 oncosis patients following intravenou

3、s drip infusion with single or combination.the concentration of docetaxel was determined by hplc,the population pharmacokinetics of docetaxel was evaluated with nonmem program and the effects of patientsage,sex,body surface area, hepatic dysfunction and renal function and other factors on docetaxel

4、pharmacokinetic parameters were analyzed quantitatively.results there was significant influence on clearance such as body surface area, albumin,hepatic dysfunction.conclusion the population model was reiable and could provide a new approach for clinical adjustment of the oral aminophlline dosage.key

5、 words docetaxel;populaton pharmacokinetics； study多西他赛(docetaxel,多西紫杉醇)是一种半合成的新型抗艸瘤药物，是从欧洲紫杉 树针叶种提取的无活性化介物经化学处理后得到的活性药物，为细胞周期特异性抗肿瘤药， 可特异性作用于m期细胞。由于其冇效治疗范围浓度狭窄，fl病人个体差异较大，治疗过 程中可伴随胃肠道反应、肝脏毒性和血液毒性等不良反应。因此，为临床捉供多西他赛的群 体药动学参数，将有助于介理制定个体化给药方案，提高疗效、减少不良反应。为此，我们 采用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model, n

6、onmem)法对临床采集稀疏数 据进行群体分析，定量估算固定效应对多西他赛药动学参数的影响，考察多西他赛的群体药 动学特征。1对彖与方法1.1凹顾性收集2009年12月一2012年2月，我院肿瘤科使用多西他赛单用或合并化疗的住 院患者80例(其中男性29例，女性51例)，血药浓度监测点210个样本。详细记录了患者 的给药途径和剂量；人口学特征：年龄、性别、体表面积等；血液及牛化指标：白蛋白(alb)、 谷丙转氨酶(alt)、谷草转氨酶(ast)、碱性磷酸酶(alp)、乳酸脱氢酶(ldh)、血清肌 gf (scr)o1.2给药方案与标本采集及血药浓度测定给了入选患者静脉滴注多西他赛，剂量为120

7、mg-m-2,每三周1次，持续6个周期。常 规采样时间为多西他赛输注后10, 30min以及1, 3, 12和24h,每个患者取23个点。采 集12ml血样置于非抗凝管中,3000r min 1离心5min,使用高效液相色谱法测定血清中 多西他赛浓度，浓度观测值总数为210个，范围0.07811. 18 ug ml-1,检测限为0. 05 u g ml-1, 高、中、低质控样本的回收率为95%110%,日内及日间误差均小于10%。2数据分析采用非线性混合效应模型(nonmem, version v level 1. 1)对80例入选患者的210个 血药浓度数据进行药动学拟合与参数估算。2. 1

8、跖动学模型根据文献报道，采用三室模型作为多西他赛体内药动学基本模型。2.2 i古i定效应模型nonmem法是根据日标函数极小值(ofvmin)等于对数最大似然值的负二倍(-21oglmax) 进行假设检验，即向模型中逐一加入各个协变量，两个模型目标函数差值-21oglmax服从f 分布，近似x 2分布，根据目标函数值的变化，确定固定效应协变量。首先，参考有关文献报道，考虑生理意义对药动学可能的影响，重点考察可能影响各 个药动学参数的i古i定效应，初步筛选对多西他赛药动孑参数有显著影响的协变址。然后通过 向前包容法(forward inclusion),将初步筛选对药动学参数有显著影响的协变量按

9、照ofv 从大到小的顺序依次加入到基础模型中，将检验水平设为0.05,若值大于3.84,则 将该因索加入模型，反之予以剔除。逐一考察所有因素后建立全量回归模型。再用向后剔 除法，逐一考察各固定效应因素。设检验水平为0.01,若()/大于6.64,则保留该固定 效应，获得最终冋归模型。2. 3统计学模型个体i'可变界和个体身变界模型分别采用加法、比例和指数等模型进行拟合，个体变界 最终选择指数模型描述，残余误差用加法模型描述。ln(clj)=ln(cl，)+hcljcjj=cij+ £ ij其屮，clj是第j个患者的相对cl； cl，群体典型值，即能代表患者群体特征的相对cl；

10、n 山是均数为0,方差为3%的个体间变异；gj°是浓度实测值；gj是浓度估算值；£可是均数 为0,方差为。彳冷勺残差变异。2. 4模型验证bootstrap法是采用随机重复采样技术生成人量的验证数据，计算每一组数据的ppk 参数，然后用spss (v13. 0)软件计算这些ppk参数的中位数及2.5%和97. 5%百分位数，评 价模型的稳定性。本研究中bootstrap法是利用wings for nonmem1：，软件完成的，重复采 样次数n=200o3结果3. 1研究对象和数据收集80例使用多西他赛化疗的住院患者的基本资料见表1。表1多西他赛化疗的患者基本情况table

11、1 patient characteristics in population pharmacokinetic study of docetaxelmeansdrangeno.of patients80gender(male/female)29/51age(years)53.578.0235-76bsa(m2)1.58091.37-1.78alb(g/l)36.417.3031.2-42alt(iu)25.8622.615-116ast(iu)23.651&8111-121alp(iu)11&176&2516-459scr(umol/l)7&516.0443-1

12、54hepatic dysfunctionalt>60iuorast>60iu(hepl)11alp>300iu(hep2)9hep1 and hep2(hep12)5note:bsa-body surface area;alb-albumin;alt-alanine aniinotrasferase;ast-asparaginic aminotrasferase;alp-alkaline phophatase;scr-serum creatinine.3. 2最终群体药动学模型在确定了基础药动学模型和随机效应后，对协变量进行考察和筛选，用向前包容法和向 后剔除法确定最终模型

13、。定显著性水平为0.01,自由度为1,若厶0fv>6. 64,则认为该协变 量对模型有显箸影响，保留在模型中。用全部数据建立模型中，日标函数的变化情况见表2。 用建模组数据建立模型过程中，目标函数的变化情况见农3o最终冋归模型为：cl' =0ix (bsa/1.58) °2x (alb/3. 6)03xhep其中，爾是cl的群体典型值，5、x分別是bsa、alb对cl的影响参数。当患者肝 功能正常时,hep二1；当患者肝功能为hep1或hep2时,hep= 0 当患者肝功能为hep12时, iiep二 6 50tab 2 summary of the effect of

14、 covariartes on docetaxel pharmacokinetic parameters using al 1 datecovariateaofvpinfluence of bsa to cl23.4<0.01influence of alb to cl18.5<0.01influence of hep to cl24.2<0.01note:aofv:objective function value decreasetab 3 summary of the effect covariates on docetaxel pharmacokinetic param

15、eters usingindex datecovariateaofvpinfluence of bsa to cl20<0.01influence of alb to cl16<0.01influence of hep to cl27<0.01note:aofv: the difference between objective function3. 3模型的评价多西他赛浓度实测值与个体估算值相关性见图1。从图中可以看出，浓度实测值与估算 值的散点图均匀分散在对角线的两侧。图1多西他赛的血药浓度实测值与个体佔算值的相关性figi correlation between mea

16、sured value and the predicted value of docetaxelconcentration3. 4最终群体药动学参数的估算多西他赛最终群体药动学参数的估算值和bootstrap验证结果见表4。tab 4 population pharmacokinetic parameter estimates and results of bootstrap analysis of docetaxel final modeltotal datebootstrapparametersymbolparameter estimate rse% median 2.597.5 perc

17、entilesclearance(l/h)25.28.924.415.8633.74body suiface areae21513.2190.951.43albumin（）31.4726.51.591.112.05hep%0.55619.60.5450.380.81%0.47911.40.4650.340.65v1(l)（）67.38657.516.388.64q2(l/h)（）75710.35.264.216.31v2(l)8.2713.59.397.0411.7q3(l/h)15.211.215.811.919.7v3(l)° 1067316.8740488992interind

18、ivdual variability(%)3 cl2930.62818.237.83 vi1845.6177.726.53q33633.13718.555.53 v33518.53423.844.2intraindivdual variability(%)027.425627.318334.54讨论本研究运用nonmem定量考察了性别、年龄、体表而积、白蛋白及肝肾功能等因素对多 西他赛cl的影响。最终估算出多西他赛cl的群体典型值为25. 2l2。结果显示，清除率与患者的体表面积、白蛋白、肝功能相关，这a/brunom研究结果类 似。hironobu121将老年人与非老年人群休药动学研究中发现

19、两类人淸除率无显著差异，提示 年龄与清除率无相关性，与本研究结果相似。但该研究却发现老年人使用多西他赛片的毒副 作用较大，这有待于群体药效学进一步研究。体表而积越人，cl越大，提示临床应根据患 者体表面积设定不同给药剂量。多西他赛主要在肝脏代谢，因此患者的肝功能水平是影响多 西他赛体内过程的重要因索。本研究也显示，患者肝功能水平对cl有影响，当患者肝功能 为hep1、hep2或hep12时，淸除率都有不同程度地下降。提示临床使用多西他赛时述需要 考虑肝功能的影响。木研究通过建立多西他赛的ppk模型，揭示了对多西他赛体内消除产生影响的主要因素 及其影响程度。本硏究结果可为临床制定更加女全、合理、冇效的多西他赛给药方案提供依 据。参考文献1 hironobu minami, kenji kawada, yasutsuna sasaki et al.population pharmacokinetics of docetaxel inpatients with hepatic clysfunction treated in an oncology