第九章病毒感染的治疗-1

1、第九章 病毒感染的治疗第一节 病毒感染化学治疗的机理切断病毒生物合成过程中的任何环节，应当能够抑制病毒的增殖，从而引起防治病毒感染的作用。但在已知的许多病毒抑制剂中，能对病毒起选择性抑制作用的药物不多。某些病毒抑制剂，既能抑制病毒蛋白质的合成，也能抑制细胞的蛋白质合成，也有些无选择性地抑制病毒和细胞的依赖DNA的RNA的合成，因此这类药物还不能实际用于人畜病毒病的防治。病毒生物合成的某些环节不同于宿主细胞。例如病毒的mRNA与动物细胞的mRNA不同，又如某些病毒在DNA链上转录mRNA时需要一种依赖DNA的RNA聚合酶，这种酶是病毒特异的，细胞代谢中没有也不需要这种酶。这些差别，为病毒感染的化

2、学治疗提供了根据。实践中也已取得进展，某些病毒抑制剂并已开始应用于临床。抗病毒化学治疗剂主要在病毒生物合成的下列环节上呈现作用。一、吸附与侵入以化学药品破坏病毒的结合机构或细胞的受体以及抑制病毒粒子的脱壳，都有可能阻止病毒感染的发生。对于某些病毒感染来说，即使动物已经发病，抗病毒物质进入已感染的组织，也将有利于阻止病毒粒子扩散到其它细胞或组织，从而限制病毒感染的发展。1应用由霍乱弧菌制取的神经胺酸酶破坏小白鼠支气管和肺内的糖蛋白受体，即可使小白鼠抵抗流感病毒的感染，但因上皮细胞迅速再生新的受体，这种抵抗感染作用只能延续几个到几十个小时而已。琼脂中的硫酸多糖也有阻止登革热病毒、狂犬病病毒和A型流

3、感病毒吸附于细胞的作用。肝素能防止细胞培养物感染疱疹病毒，甚至可使已经吸附在细胞表面的病毒粒子脱落。2金刚烷胺及其衍生物则因阻碍病毒侵入或抑制已侵入病毒的脱壳而呈现其对A型流感病毒的防治作用。Kato等（1969）研究了金刚烷胺盐酸盐在鸡胚成纤维细胞中抑制鸡瘟病毒复制的作用方式，发现金刚烷胺并不抑制病毒的吸附和侵入，而是抑制病毒的脱壳。其还能抑制RNA肿瘤病毒的生长，例如抑制劳斯氏肉瘤病毒在鸡胚成纤维细胞中形成细胞病变。氨基乙基金刚烷能使感染流感病毒的小白鼠的死亡率从80%降低到10%。在小白鼠滴鼻感染流感病毒前半小时给以金刚烷胺或其衍生物，具有显著的保护作用，口服效果也好。这就为紧急防止人畜

4、的流感感染提供了可能性。还发现金刚烷胺还有提高机体抗体水平的作用。但病毒对金刚烷胺可产生耐药性。3异喹啉可能因与流感病毒和副流病毒的囊膜结合而阻碍病毒粒子的脱壳和病毒RNA的释放。二、转录许多病毒在由病毒核酸转录早期mRNA时，必须有病毒特异的转录酶的存在。而抗病毒物质干扰病毒酶的活性，就能抑制病毒复制周期。1利福霉素及其衍生物，如利福平等，就是通过对这类酶的抑制而呈现抗病毒效应，可能是这种抗生素与依赖RNA的DNA聚合酶分子结合，从而抑制DNA的合成。2曲张链菌素（Streptovaricin）和远霉素（Distamycin）也能抑制小白鼠白血病病毒的反转录酶达77%，但对鼠肉瘤病毒的反转录

5、酶却无抑制作用。曲张链菌素还可抑制痘苗病毒的早期病毒mRNA分子的合成。三、译制1干扰素能够特异地抑制病毒mRNA的译制，而对细胞的mRNA译制没有或者只有轻微的抑制作用。2甲红硫脲（甲基靛红-缩氨基硫脲）抑制痘病毒的mRNA译制成衣壳蛋白质。例如给小白鼠内服或皮下注射甲红硫脲，可以有效地防治痘病毒的感染。国外曾对已接触天花患者的儿童，试用此药作紧急预防，也证明有效。3氨基酸类似物，如氟苯丙氨酸和萘胺基甲基丙氨酸等，在被加入已经感染病毒的细胞培养物中时，由于掺入病毒特异的多肽，使病毒多肽的结构改变而成无活性蛋白质，从而阻碍成熟病毒粒子的形成。如果氟苯氨基酸类似物掺入病毒核酸合成所需的酶，则病毒

6、核酸的复制也将受到抑制。4碱性蕊香红（Rhodamine）可抑制12型艾柯病毒衣壳蛋白质的合成，但对其他型艾柯病毒的蛋白抑制作用不明显，其原因不明。5胰凝乳蛋白酶和胰酶可在脊髓灰质炎病毒感染的组织培养细胞内阻断病毒特异性多肽大分子裂解为衣壳多肽。但大多数蛋白抑制剂不能选择性地单独抑制病毒蛋白质的合成，而对细胞的mRNA译制也有抑制作用。四、核酸复制凡能选择性地抑制病毒核酸合成或抑制病毒核酸聚合酶的药物，均有可能成为病毒防治剂。RNA病毒的核酸复制需要病毒编码的依赖RNA的RNA聚合酶，干扰病毒RNA聚合酶合成，RNA的合成，就会产生无功能的中间体或复制型RNA分子，破坏RNA复制的胞浆位置以及

7、干扰核糖核苷三磷酸的合成等等，均可抑制RNA的复制。1胍和苯并咪唑（HBB）及其衍生物对大多数小RNA病毒的复制具有特异性抑制作用，但两者的抗病毒谱不同，胍比HBB的抗病毒谱更广一些。它们可阻止病毒诱导的RNA聚合酶的出现，使病毒RNA不能合成。选择性地抑制单链RNA的合成，降低复制中间体和复制型的合成率。胍对流感病毒和副流感病毒有抑制增殖作用，对西门利克森林脑炎病毒具有直接灭活作用，主要是改变病毒粒子的膜结构，而使病毒单链RNA就不可能合成。但使用胍和HBB病毒可出现耐药株和依赖药物的变异株。2枝霉粘菌素（Gliotoxin）对脊髓灰质炎病毒具有明显的抑制作用，主要是因为枝霉粘菌素与RNA聚

8、合酶的巯基形成二硫键，从而抑制这种聚合酶。3酰胺三嗪核苷（Ribavirin）是一种三唑核苷，具有广谱的抗病毒活性，包括腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒和粘液瘤病毒等DNA病毒以及流感病毒、新城疫病毒、冠状病毒、考克赛基病毒、水泡性口膜炎病毒和几种虫媒披膜病毒等RNA病毒。其对依赖于RNA的RNA聚合酶具有抑制作用，也能抑制DNA病毒的DNA聚合酶。而有关酰胺三嗪核苷对DNA病毒的作用机制，甚少报道。Katz等（1976）证明牛痘病毒多肽在试管内存在酰胺三嗪核苷时，仍能正常合成，但不能包住病毒DNA，结果形成不完全病毒粒子。DNA病毒的核酸复制，必须依赖一系列酶和蛋白质的作用，包括启动的RNA聚合酶

9、、合成DNA链的DNA聚合酶、修复酶和连接酶以及解链蛋白酶等等。四种脱氧核糖核苷三磷酸的合成，也需酶的参与。这些酶和非酶蛋白是DNA病毒所特有的。抑制这些酶，就能抑制DNA病毒复制。但是只抑制病毒DNA而对宿主细胞没有影响的化学剂不多。4阿糖胞苷（Cytosine arabinoside）是嘌呤和嘧啶类核苷，既能抑制DNA病毒感染细胞的DNA合成，从而抑制全部DNA病毒的复制，但也抑制正常细胞的DNA合成。不仅抑制DNA病毒，也能抑制劳斯氏肉瘤病毒，可能是抑制病毒子中依赖RNA的DNA聚合酶（反转录酶），从而阻碍母代RNA互补的DNA的合成。另外，阿糖腺苷（Adenosis arabinosi

10、de）也能抑制所有的DNA病毒和劳斯氏肉瘤病毒，其作用机理与阿糖胞苷相似。5羟基脲（Hydrooxyurea）可抑制痘病毒、虹彩病毒和疱疹病毒等的DNA复制，但对DNA分子的转录过程似乎没有明显影响，因在加药的感染细胞内常见病毒蛋白继续合成。6卤化脱氧核苷，例如5-碘脱氧尿核苷和5-溴脱氧尿核苷等，则因其掺入病毒核酸，产生无功能分子而起到对DNA病毒的抑制作用，机理如同诱变作用。7吗啉双胍（Moroxydine）对DNA病毒（腺病毒和疱疹病毒）以及RNA病毒（艾柯病毒和A型流感病毒）均有明显抑制作用。主要是干扰病毒RNA聚合酶而抑制病毒核酸复制。五、装配胍类化合物因有破坏氢键的作用，由于扰乱衣

11、壳蛋白质的正常结构而阻碍病毒子的成熟和装配。利福平抑制痘病毒主要结构多肽的前体蛋白质的产生，病毒粒子的包膜和形态形成受到阻碍，而病毒膜的形成却是病毒粒子的成熟和装配的最早阶段。从化学结构上看，抗病毒化学治疗剂包括三类化合物：（1）核苷类，如5-溴脱氧尿核苷、阿糖胞苷和三氮唑核苷等；（2）氨硫脲类，如甲红硫脲；（3）环胺类，如金刚烷胺和环辛胺等。在这三类药物中，每类又包含着与上述代表药有关结构十分接近的许多同系物。此外，胍和苯并咪唑以及某些抗生素也是近年来重点研究的另一些抗病毒药，但尚未广泛用于临床实践。第二节 人畜病毒感染的化学治疗作为抗病毒药物必须具备下列一些条件，才能在人畜体内呈现有效的抗

12、病毒效应。这些条件包括：（1）能在体液中具有较好的溶解度，且在人畜体内有较长时间的存留；（2）不被人畜体内的酶或其它拮抗物质灭活、分解或破坏；（3）具有较高的透入感染组织乃至感染细胞的能力；（4）没有致癌等潜在危险。此外，某些抗病毒药物易于导致耐药性病毒变异株的出现，也是应当充分注意的问题。一、甲红硫脲亦即1-甲基靛红-缩氨基硫脲，具有明显的抑制痘病毒的作用，天花病毒、痘苗病毒以及兔痘病毒、猴痘病毒和牛痘病毒均对甲红硫脲也敏感。可用于这类病毒感染的预防和治疗。二、金刚烷胺盐酸盐应用金刚烷胺可预防和治疗人类A2型流感，也获较好效果。三、5-碘脱氧尿核苷及其他卤化脱氧尿核苷对家兔的实验性疱疹性角膜

13、炎、人的疱疹性角膜炎和其它疱疹感染均有较好的治疗效果。5-碘脱氧尿核苷的国内商品名为疱疹净。四、阿糖胞苷曾报导能治愈家兔的疱疹病毒性角膜炎以及大白鼠的疱疹病毒感染，并可抑制单纯疱疹病毒中对5-碘脱氧尿核苷的耐药株的增殖。故曾试用于人类的严重性疱疹感染，例如疱疹性肺炎、肝炎和脑炎。但因本药毒性太大，似乎不是优选的抗病毒药物。五、阿糖腺苷不仅能治疗仓鼠的实验性疱疹病毒性角膜炎，而且对小白鼠和仓鼠的脑内疱疹病毒感染也有明显的抑制作用，看来是一种较有希望的疱疹病毒感染的治疗剂。六、异喹啉对A型和B型流感病毒、副流感病毒等均有直接灭活作用，对艾柯病毒和鼻病毒也有抑制增殖作用。商品名“抑感灵”，试用于A型

14、和B型流感病毒感染的治疗及其紧急预防。七、吗啉双胍国内商品名为“病毒灵”，用于治疗腺病毒性角膜-结膜炎以及流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等，均有一定疗效。八、酰胺三嗪核苷以小白鼠、仓鼠、雪貂和猴作为实验动物，经鼻内、皮下或腹腔等途径注射酰胺三嗪核苷，证明其对流感病毒、副流感病毒、白血病病毒、口蹄疫病毒和鼠肝炎病毒等都有抗病毒活性。医学临床上证明其对拉沙热、甲型肝炎、流感和疱疹病毒感染有效。故是当前较受重视的一种抗病毒治疗剂。第三节 病毒感染化学治疗的前景一个理想的病毒化疗剂，不仅应该具有对病毒的较高的选择性抑制作用，而且应该具有较广的抗病毒谱。因为只有这种广谱抗病毒剂，才能在病毒感染发生时，不

15、等诊断结果而迅速用药。此外，作为临床试用药，还必须具备前述抗病毒药的四个条件。广泛的药物筛选，是寻找病毒治疗剂的另一种方法。几十年来，人们已在药物筛选方面进行了大量工作，但大多数没有取得明确的结果。如在组织培养细胞中表现有效的药物，应用到动物机体时却常常无效。而且同一种药物在不同的动物宿主体内也常表现出迥然不同的抗病毒效应。分子生物学的迅速发展，加深了人们对病毒增殖过程及其与宿主细胞的相互关系的认识，同时也为抗病毒治疗剂的研究开辟了道路。但是由于前述的种种原因，可以成功地用于人畜病毒病防治的化疗剂，只是上节所列的几类，而且它们之中大多只对某一类群的病毒有效。再者，实验研究已经证明，病毒对现有的抗病毒剂几乎都能产生耐药性变异株，甚至还会出现依赖药物的变异株。这一客观现实，又给病毒病的化学防治增加了困难。但对于病毒病化学防治的前景是乐观的，筛选某种或某几种既有广谱抗病毒作用又对动物机体没有太大毒性的化疗剂的可能性是存在的。病毒在细胞内的寄生方式，看来并不是化学防治上不可逾越的障碍。应用干扰素和干扰素诱导物防治病毒性疾病，是当前比较集中研究的问题。利用基因工程来大量生产干扰素的时代已经到来。另外根据中医中药的理论和实践，调动和提高机体自身的防卫机能，从而达到防治病毒性疾病的目的，也是我们努力探索的新途径。应用免疫调节剂可防