第四章药物代谢

1、第四章第四章 药物代谢药物代谢Drug Metabolism什么是药物代谢？什么是药物代谢？n药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下所发生的一系列化学反应体酶的作用下所发生的一系列化学反应, 再通再通过人体的正常系统排除体外。过人体的正常系统排除体外。代谢的意义代谢的意义n能把外源性的物质（能把外源性的物质（Xenobiolic），进），进行化学处理行化学处理n包括药物和毒物包括药物和毒物n失活，并使排出体外失活，并使排出体外n在长期的进化过程中，机体发展出一定在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力的自我保护能力n避免机体受到毒物的伤

2、害避免机体受到毒物的伤害代谢的意义代谢的意义n有较大的甚至决定性的影响有较大的甚至决定性的影响n药物的作用、副作用、毒性药物的作用、副作用、毒性n给药剂量，给药方式，药物作用的时间给药剂量，给药方式，药物作用的时间n药物的相互作用等药物的相互作用等n有重大的意义有重大的意义n对现有药物的合理应用对现有药物的合理应用n新药研究新药研究nI相生物转反应化：官能团化反应。相生物转反应化：官能团化反应。n相生物转化反应：结合反应。相生物转化反应：结合反应。n首过效应首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身

3、。在胃肠道和肝脏进行的药物代谢。身。在胃肠道和肝脏进行的药物代谢。n首过效应及随后发生的药物代谢改变了药首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。物的化学结构和药物分子的数量。第一节第一节 官能团反应官能团反应(functionalization Reaction)213一、一、 氧化作用氧化作用 大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的的NADPH ，细胞色素，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类还原酶，血红蛋白类的细胞色素的细胞色素P450

4、及脂质。其中细胞色素及脂质。其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最为重要）酶最为重要 。其催。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：化羟基化反应的过程可用下式表示：RH + NADPH + H+ + O2P450ROH + NADP+ + H2O按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：、芳环的氧化、芳环的氧化、烯烃和炔烃的氧化、烯烃和炔烃的氧化、烃基的氧化、烃基的氧化、脂环的氧化、脂环的氧化、胺的氧化、胺的氧化、醚及硫醚的氧化、醚及硫醚的氧化. 芳环的氧化芳环的氧化n含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得含芳环的药物经氧化代谢大都引

5、入羟基，得相应的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基相应的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基化反应主要发生在其对位。如：化反应主要发生在其对位。如：普萘洛尔普萘洛尔 苯乙双胍苯乙双胍 R= H 原形药物原形药物 R= OH 代谢产物代谢产物 RONHCH3OHCH3NHNHNH2NHNHRn芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒。如丙磺舒。n当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢多当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢多发生在电子云密度较大的芳

6、环上。如地西泮。发生在电子云密度较大的芳环上。如地西泮。丙磺舒丙磺舒 R= H 地西泮地西泮 R= OH 4-羟基地西泮羟基地西泮 SNOOCH3CH3ClRNNH3COOHOn芳环氧化形成酚羟基经过了芳环氧化形成酚羟基经过了环氧化物的历程环氧化物的历程。n中间体环氧化物可进一步重排得苯酚或水解成中间体环氧化物可进一步重排得苯酚或水解成反式二醇，或发生结合反应。反式二醇，或发生结合反应。对机体产生毒性RORROHOHROSO3HOHROHRMOHROHSOOHNHAcM为生物大分子GSH谷胱甘肽 H2SO4 由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间

7、体，也可以与生物大分子，如间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的的亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。毒性。OHHOOHONHOHHONHNNNO苯苯并并（）芘芘核核糖糖2. 烯烃的氧化烯烃的氧化n烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结合。合。 NONH2NONH2NONH2OHOOH卡卡马马西西平平3. 烃基的氧化烃基的氧

8、化 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬基也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生的异丁基上可发生-氧化、氧化、-1氧化和氧化和苄位氧化。苄位氧化。H3CH3CCOOHCH3H3CHOH2CCOOHCH3H3CH3CCOOHCH3OHH3CH3CCOOHCH3OH氧氧化化- -1 1氧氧化化苄苄位位氧氧化化布布洛洛芬芬n脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、氧化，产物为醇。醇还可

9、进一步氧化成醛、酮或羧酸。酮或羧酸。 n类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基位的位的碳原子也容易被氧化。碳原子也容易被氧化。 4脂环的氧化脂环的氧化n含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。如口服降糖药醋磺已脲（如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide ） 的主要代谢产物是反式的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。羟基醋磺己脲。 NHSNHCH3OONHSNHCH3OOOHOOOO醋磺己脲醋磺己脲5. 胺的氧化胺的氧化n含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机药物的体内代谢方式复

10、杂，产物较多，药物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要以主要以N-脱烃基，脱烃基，N-氧化，氧化，N-羟化和脱羟化和脱氨基等途径代谢。氨基等途径代谢。 n仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。 CH3OHNNH2CH3CH3OHNNCH3CH3CH3CH3OHNNHCH3CH3对对中中枢枢神神经经系系统统的的毒毒副副作作用用较较大大利利多多卡卡因因NNCH3CH3NNHCH3丙丙米米嗪嗪地地昔昔帕帕明明活活性性代代谢谢产产物物6. 醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化n芳醚类化合物较常见的代谢途径是芳醚类化合物

11、较常见的代谢途径是O-脱烃反脱烃反应。如可待因（应。如可待因（Codeine）在体内有）在体内有8% 发发生生O-去甲基化，生成吗啡。去甲基化，生成吗啡。OH3COOHN CH3OHOOHN CH3可可待待因因吗吗啡啡n硫醚化合物的氧化途径有三种：硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化，脱烃基化，脱硫和脱硫和S-氧化。如氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥甲硫嘌呤、硫喷妥（Thiopental）和西咪替丁（）和西咪替丁（Cimetidine）的代谢分别如下式：的代谢分别如下式：NNNHNNNNHNSCH3SH6 6- -甲甲硫硫嘌嘌呤呤H3CNHHNCH3OSOH3CNHHNCH3OOOH3CH3C

12、硫硫喷喷妥妥HNNSHNHNCH3CH3NCNHNNSHNHNCH3CH3NCNO西西咪咪替替丁丁二、还原反应（二、还原反应（Reduction）1. 羰基的还原羰基的还原 n醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性分子，而易于排泄。羰基还原后有时成水溶性分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手性中心。如镇痛药美沙酮活性较可产生新的手性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的小的S(+)异构体还原代谢后，生成异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-(-)美沙醇。美沙醇。ONH

13、3CCH3H3CCH3H3COHCH3NCH3CH32.硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化合物的还原n硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。如氯霉素（如氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝）苯环上的硝基还原代谢成芳伯胺。基还原代谢成芳伯胺。n硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。例如长期毒性大，可致癌和产生细胞毒性。例如长期接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由体

14、内还原代谢产物的苯羟胺所致。体内还原代谢产物的苯羟胺所致。RNO2RNONHOHR NH2R（三）、水解反应（Hydrolysis)n含酯和酰胺结构的药物n易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。n一般酰胺水解的速度较酯慢。一般酰胺水解的速度较酯慢。 n水解反应是酯类药物体内代谢的重要而且普水解反应是酯类药物体内代谢的重要而且普遍的途径。遍的途径。n产物的极性较其母体药物强载体前药载体前药 把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯以改变药物的极性、稳定性等药代动力学以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质性质在体内通过酶水解，释放出原药发

15、挥作用在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用第二节第二节 结合反应结合反应 n药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯仲胺或伯胺胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合。这一过程称为谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合反应结合反应，又，又称称相生物转化反应相生物转化反应(Phase Biotransformation) 结合反应结合反应的分类的分类（）葡萄糖醛酸结

16、合（）葡萄糖醛酸结合（）硫酸结合（）硫酸结合（）乙酰化结合（）乙酰化结合 （）甲基化结合（）甲基化结合（5）氨基酸结合）氨基酸结合结合结合一、葡萄糖醛酸结合（一、葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation）n药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的反应。其结合过程分两步进代谢中最常见的反应。其结合过程分两步进行。行。 OOHOHOHOHCOOHOOHOOHOHCOOHPPOHNHHNOOHHXROOHOHOHCOOHXRU UD DP P- -葡葡醛醛酸酸转转移移酶酶OHOHO-O-OO+UDP尿苷尿苷-5-二磷酸二

17、磷酸-D-葡萄醛酸葡萄醛酸n含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛，葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛，可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。由于含羟基、羧可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。由于含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢（氧化、还原、水基的药物及可通过官能团代谢（氧化、还原、水解）得到羟基和羧基的代谢产物的药物较多，且解）得到羟基和羧基的代谢产物的药物较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，所以该过程是这体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，所以该过程是这些药物主要的代谢途径。些药物主要的代谢途径。O-gluO2NOH

18、HNCHCl2ONCH3OOH3CO-gluOClOglu-OOHN CH3n含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成成N-葡萄糖醛酸苷和葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。胺和丙基硫氧嘧啶。HNgluH2NO2SNNS-gluOHn-C3H7 磺胺磺胺-N-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 二、硫酸结合（二、硫酸结合（Sulfate Conjugation）n含有酚羟基、醇羟基、含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或羟基及芳香胺的药物或代谢物可与硫酸结合。但因机

19、体的硫酸源较少，代谢物可与硫酸结合。但因机体的硫酸源较少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。遍。 n该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结构与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的构与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢。代谢。 沙丁胺醇硫酸酯沙丁胺醇硫酸酯 异丙肾上腺素硫酸酯异丙肾上腺素硫酸酯HNHOOOHSHOOOH

20、3CCH3CH3HNHOOOHSHOOOCH3CH3三、氨基酸结合（三、氨基酸结合（Conjugation with Amino Acids）n含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。 RCOOH + ATP + CoARCO-S-CoA +AMP乙乙酰酰合合成成酶酶RCO-S-CoA + RNH2RCO-NHR + CoASHN N- -酰酰基基转转移移酶酶R = -CH2COOH甘甘氨氨酸酸R = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷谷氨氨酰酰胺胺n抗组胺药溴苯那敏（抗组胺药溴苯

21、那敏（Brompheniramine）的代）的代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。N N- -脱脱烷烷基基代代谢谢NNCH3CH3BrNOHBrNglyBrOO甘甘氨氨酸酸四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合l谷胱甘肽（谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱取代的谷胱甘肽结合物。甘肽结合物

22、。HOHNNHOHOOSHONH2OHH谷谷胱胱甘甘肽肽n谷胱甘肽与药物的结合过程如下：谷胱甘肽与药物的结合过程如下：E +HSHNNHOOHONH2OHOOGSHG GS SH H- -S S- -转转移移酶酶E-SHNNHOOHONH2OHOO- -谷谷氨氨酰酰转转肽肽酶酶氨氨基基酸酸谷谷氨氨酰酰氨氨基基酸酸NHNH2E-SOOHO半半胱胱氨氨酰酰甘甘氨氨酸酸酯酯H2O甘甘氨氨酸酸E-SOOHHNH2N N- -乙乙酰酰化化酶酶乙乙酰酰辅辅酶酶CoASHNHH3CE-SOOHO亲亲电电基基团团巯巯基基尿尿酸酸结结合合物物五五 乙酰化结合乙酰化结合n芳伯胺药物芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结

23、合。在代谢时大都被乙酰化结合。n酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基成的氨基n都可能进行乙酰化结合。都可能进行乙酰化结合。六、甲基化结合（六、甲基化结合（Methylation）l甲基化结合反应对一些内源性的活性物质如儿甲基化结合反应对一些内源性的活性物质如儿茶酚胺的灭活起着重大的作用。茶酚胺的灭活起着重大的作用。l药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。如在镁离子和儿茶甲基化转移酶催化下进行。如

24、在镁离子和儿茶酚酚-3-O-甲基转移酶甲基转移酶(COMT)的催化下，可使的催化下，可使儿茶酚结构的药物或代谢物甲基化。苯乙醇胺儿茶酚结构的药物或代谢物甲基化。苯乙醇胺-N-甲基转移酶（甲基转移酶（PNMT）可催化内源性和外）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺类甲基化。源性的苯乙醇胺类甲基化。HNCH3HOOHOHCOMTHNCH3HOOHOCH3HNCH3CH3OHNCH3CH3OHCH3PNMT肾肾上上腺腺素素麻麻黄黄碱碱n结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时，即意味盐、氨基酸等。在较大剂

25、量使用（误用）药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物，超着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。 NHCH3OHOONHOgluH3CONOH3CONHOSO3HH3C葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合物物N N- -乙乙酰酰对对苯苯醌醌亚亚胺胺硫硫酸酸结结合合物物与与谷谷胱胱甘甘肽肽结结合合ONSGOHH3CON肝肝蛋蛋白白OHH3C引引起起肝肝坏坏死死、肾肾衰衰竭竭第三节第三节 药物代谢研究在药物药物代谢研究在药物开发中的应用开发中的应用（the Applicati

26、on of Drug Metabolism Research in Drug Development）1. 利用药物的活性代谢物开发新药利用药物的活性代谢物开发新药n有些药物在体内的代谢产物仍具有活性，利用这有些药物在体内的代谢产物仍具有活性，利用这些活性代谢物作为药物使用可以避免原来药物的些活性代谢物作为药物使用可以避免原来药物的某些副作用。例如地西泮（某些副作用。例如地西泮（Diazepam） NNClH3CONNClHOOH地地西西泮泮奥奥沙沙西西泮泮代代谢谢产产物物, ,作作用用较较弱弱，半半衰衰期期短短，清清除除快快，适适用用于于老老年年人人及及肝肝肾肾功功能能不不良良者者2. 利用

27、代谢活化反应，进行前药设计利用代谢活化反应，进行前药设计n前药设计前药设计 (Prodrug design) 例如利用阿司匹林例如利用阿司匹林的羧基和乙酰氨基酚的醇羟基进行酯化得消炎镇的羧基和乙酰氨基酚的醇羟基进行酯化得消炎镇痛药贝诺酯（痛药贝诺酯（Benorilate），口服后贝诺酯在体），口服后贝诺酯在体内水解成阿司匹林及对乙酰氨基酚产生治疗作用，内水解成阿司匹林及对乙酰氨基酚产生治疗作用，贝诺酯对胃肠道的刺激作用比阿司匹林小。贝诺酯对胃肠道的刺激作用比阿司匹林小。OOONHOCH3OCH3 3、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用 n在药物结构中有意识地设计一些易于代谢的片断，在药物结构中有意识地设计一些易于代谢的片断，使药物在发挥作用后，易于代谢消除，避免蓄积中使药物在发挥作用后，易于代谢消除，避免蓄积中毒毒软药设计。软药设计。n例如肌肉松弛药阿曲库铵，在体内生理条件下可发例如肌肉松弛药阿曲库铵，在体内生理条件下可发生非酶性的生非酶性的Hofmann消除反应，代谢迅速，避免了消除反应，代谢迅速，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其它神经肌对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂常见的蓄积中毒问题。肉阻断剂常见的蓄积中毒问题。H3CH3COONOH3COOOOONOC