温肾清肺汤代替激素治疗间质性肺炎肺纤维化研究与进展

1、温肾清肺汤代替激素治疗间质性肺炎肺纤维化研究与进展 作者姓名：孔彪儒 孔令忠 杨海波【关键词】 间质性肺炎；非特异性间质性肺炎；温肾清肺汤；摘要：间质性肺炎（ILD）一直是呼吸系统疾病诊治的难点和研究热点。近年来，国内外学者对其分类、发病机制、临床和病理诊断以及治疗等方面进行了广泛而深入的研究。笔者通过有关文献，结合自身诊治间质性肺炎（ILD）相关疾病的临床经验，就间质性肺炎（ILD）的现状及温肾清肺汤诊治研究进展进行综述。1 国内发病概况2004年9月召开的中华医学会第六次全国呼吸病学术会议, 中华医学会呼吸病学分会发表了国内11 家大型综合医院近15年来调查分析结果, 结果表明, 该病的发

2、病率有明显增高的趋势。外科性肺活检在综合性医院中逐步开展, 并获得了组织病理学诊断经验。弥漫性间质性肺疾病(DLD)中普通型间质性肺炎和非特异性间质性肺炎占绝大多数, 与国外的报道结果相似。2 新认识与争议：2006年，美国华盛顿大学Raghu教授发表了对美国部分地区IPF发病率及新增病例的报告。资料显示，该病的发病率明显高于从前的认识。那么，我国间质性肺疾病的发病率是否呈上升趋势?2004年，中华医学会呼吸病学分会间质病学组发表的一份回顾国内十家大型综合医院住院病例的资料显示：DILD患者占全呼吸病房住院病人的百分比由1990年的198上升至2003年的4.66，反映该病的发病率有明显增高的

3、趋势。【关键词】 间质性肺疾病；呼吸衰竭；肺纤维化；胶原血管病；3 间质性肺炎的诊断和治疗现状 间质性肺疾病(Interstitial lung disease，ILD)是由一组异质性疾病组成的弥漫性、主要侵犯肺泡单位和肺泡周围组织、累及肺间质为主的疾病。间质性肺疾病是以肺泡壁为主要病变所引起的一组疾病群。这里所指的间质，并非仅指肺泡间质本身而言，还要包含肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等的实质。它的病变部位不仅限于肺泡壁，也可以波及细支气管领域。由于细支气管病变和肺泡壁纤维化使肺的顺应性降低导致肺容量的减少和限制性的通气障碍。此外，细支气管的炎病变以及肺小血管的闭塞引起通气比流比例的失调和弥散能力

4、的降低，最终发生低氧血症及呼吸衰竭。基于上述ILD的概念，可将ILD分类为病因明确(如职业环境相关的ILD，药物治疗相关的ILD，肺感染相关的ILD，慢性心脏疾病相关的ILD，急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）恢复期，癌性淋巴管炎，慢性肾功能不全相关的ILD，移植物排斥反应相关的ILD)和病因未明的ILD(如原发性肺疾病的ILD，特发性间质质性肺炎，结节病，肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)，胶原血管病相关的ILD，肺血管炎相关的ILD，淋巴细胞增殖性疾病相关的ILD，遗传性疾病相关的ILD及其它ILD)。此外尚有与各器官、脏器相关

5、疾病的肺间质损害归类至ILD范围，那么ILD可多达200余种。ILD的分类目前尚无统一的标准，上述的ILD分类的含义只足能提供在临床实践中当获得ILD的临床特征时，它有助于对ILD临床诊断思维起到提示作用。3.1 间质性肺疾病的共同特点概述3.1.1 间质性肺疾病的临床症状、胸部影像学、肺功能和肺部病理生理改变非常类似，其共同点为主要有以下几点： 运动性呼吸困难； 胸相呈双侧弥漫性间质性浸润； 限制性通气功能障碍和弥散功能下降，休息或运动时动脉血氧分压(PaO2)异常； 组织病理特征为肺间质的炎性和纤维化改变。3.1.2 间质性肺炎发病原因:目前已知原因有：环境职业相关的ILD；无机粉尘(矽肺

6、、石棉肺等，有机粉尘(外源性过敏性肺泡炎)，气体烟雾(二氧化硫等)。药物治疗相关的ILD；有抗生素及化学药物(呋喃妥因等)，非甾体类抗炎制剂，心血管药物(胺碘酮等)，抗肿瘤药物(博莱霉素等)，违禁药物(海格因等)肺感染相关的ILD；（血型播散性肺结核，病毒性肺炎，卡氏肺囊虫感染）慢性心脏疾病相关的ILD；（左心室衰竭，左至右分流）ARDS恢复期；癌性淋巴管炎；慢性肾功能不全相关的ILD；移植物排宿主反应相关的ILD。不明原因有：特发性间质性肺炎(IIP)；特发性肺间质纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎（UIP），包括急性间质性肺炎（AIP），脱屑型间质性肺炎（DIP），呼吸性细支气管炎伴间质性

7、肺病（RBILD），非特异性间质性肺炎(NSIP)，淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)，隐原性机化性肺炎(COP)结节病；淋巴管平滑肌瘤病(LAM)；胶原血管病相关的ILD；类风湿性关节炎(RA)，进行性系统性硬化症(PSS)，系统性红斑狼疮(SLE)，多肌炎和皮肌炎(PMDM)，干燥综合征，混合性结缔组织病(MCTD)，强直性脊椎炎(AS)肺泡充填性疾病； Goodpasture综合征，弥漫性肺泡出血综合征，肺泡蛋白沉积症(PAP)，慢性嗜酸细胞性肺炎(CEP)肺血管炎相关的ILD；Wegener肉芽肿，Churg-Strauss综合征，显微镜下多血管炎(MPA)，坏死性结节样肉芽肿病(NSG)

8、淋巴增殖性疾病肺受累；淋巴细胞性间质性肺炎，血管中心性淋巴瘤(淋巴瘤样肉芽肿)遗传性疾病；家族性肺纤维化，结节状硬化病，神经纤维瘤病肝病相关的ILD；慢性活动性肝炎，原发性胆汁性肝硬化肠道病相关的ILD；Whipple病，溃疡性结肠炎，克隆(Crohn)病其他ILD免疫母细胞性淋巴结病，淀粉样变性，支气管中心性肉芽肿，Langerhans组织细胞增生症(LCH).3.1.3 间质性肺炎的主要症状:进行性呼吸困难；特征性症状，最初只发生于运动时，偶可发生于静息时，呼吸浅快，紫绀，无端坐呼吸。干咳、咯血；早期不严重，晚期有刺激性干咳，劳动或用力呼吸而诱发，继发感染时有脓痰，少数有血痰。胸痛；不常见

9、，但类风湿性关节炎、SLE、混合结缔组织病和药物诱发的疾病，可有胸膜胸痛。结节病患者常有胸骨后疼痛。肺外表现；骨骼肌疼痛、衰弱、疲乏、发热、关节疼痛或肿胀、光过敏现象、雷诺氏现象、胸膜炎、眼干、口干等。偶尔结缔组织疾病的肺部表现可以先出现于系统症状之前约数月或数年，尤其是类风湿性关节炎、SLE 和多发性肌炎皮肌炎(PMDM)。3.1.4 间质性肺炎体格检查：(1)肺部听诊：表浅、细小、高调的湿罗音，称为爆裂音（Crackle）或 Velcro音（似尼龙带拉开音）。与慢性气管炎或支气管扩张等粗湿性罗音完全不一样，爆裂音来自末梢气道，分布广泛，以中下肺和双肺底居多。ILD偶有喘呜音，可出现在淋巴管

10、癌病、慢性嗜酸性肺炎、Churg - Strauss综合征等。(2)杵状指：在IPF时发生率尤为频，4080有杵状指，出现早程度重。结节病等罕有杵状指。(3)紫绀：2353 ILD病人有紫绀，表明疾病已进入晚期。(4)肺动脉高压症象：晚期有明显的肺动脉高压，肺动脉听诊区，第二心音亢进。(5)周身症状：消瘦、乏力、食欲不振、关节疼痛、继发感染时可有发热。3.1.5 间质性肺炎的合并症：心血管系统并发症；(慢性缺氧、进行性肺动脉高压合并右心室肥厚和肺心病，左心室衰竭常见，与缺血性心脏病有关)肺部感染；(ILD 患者的肺部感染发生率增加，肺部感染与皮质激素或细胞毒药物应用相关)肺栓塞；( ILD临床

11、表现的恶化有时与肺栓塞有关，突然呼吸困难、不能解释的血气恶化，如不是肺部感染，应考虑肺栓塞，必要时作肺V/Q扫描或肺动脉造影)恶性疾病IPF和硬皮病患者患恶性疾病的可能性增加(尤其患肺腺癌)气胸；治疗的合并症；皮质激素治疗(肌病、消化性溃疡、电解质异常、白内障、骨质疏松和易感染)，细胞毒药物(感染的易感性、骨髓抑制、肝炎和出血性膀胱炎)。3.2 目前现代医学对间质性肺疾病的治疗概述尽管其病因各异，但临床表现、影像学特点、肺功能测定、发病机制及病理学改变等均有某些相似之处或共性。ILD的治疗并没有统一的治疗方案。大多数ILD目前所采用的治疗方法通常是综合性而非特异性治疗。间质性肺疾病的治疗，主要

12、包括以下三个方面1：发病机制与免疫有关的ILD：常使用包括糖皮质激素和免疫抑制剂细胞毒药物等抗炎治疗，减轻炎症反应，达到阻止或减轻肺纤维化的发展；对慢性和(或)反复发作肺实质炎症导致肺纤维化的ILD可加用抗纤维化药物治疗；全身症状和特定器官并发症的治疗：如出现咳嗽和咳痰给予对症治疗；机会性感染的预防和治疗；出现低氧血症时可给于氧疗，严重的呼吸衰竭可选择机械通气治疗；对肺血管炎引起的顽同和反复的肺泡出血，糖皮质激素与免疫抑制剂无效时，可选择血浆置换；评估疗效和监测药物的小良反应：多数ILD对现有的治疗方法反应不同，难以预测；且大多需要长时间服用抗炎治疗，难免有药物的小良反应出现，需要经常对患者进

13、行疗效评估，及时停用、发现和处理药物的不良反应。ILD的种类繁杂，在具体的ILD治疗时，抗炎和抗纤维化治疗还应注意因病而异，即使同一疾病，个体差异也大，要注意个体化。【关键词】 间质性肺炎；阻塞性肺气肿；继发性肺间质纤维化；肺痹；肺痿；3.3 中医分析间质性肺炎3.3.1 中西医结合认识肺与肾的关系 现代医学的飞速发展正从客观、微观的角度逐渐认识到中医理论的合理性。在中医整体观理论中，肺与肾在气机、水液代谢、经脉联属和五行理论的“母病及子”“子病犯母”等方面有着密切的联系。西医学发现肺与肾在呼吸，水、电解质酸碱平衡和疾病的原发与继发等方面有相互代偿的作用，在慢性阻塞性肺气肿、尿毒症等疾病的发生

14、发展以及传变中亦体现了相互影响的重要关系。肺呼吸衰竭肾：五行学说常用于解释一些病理情况，特别是用以说明病理情况下脏腑间的某些相互影响。这种相互影响，中医学习惯上称之为“传变”。其中，“母病及子”是指病变由母脏累及到子脏。肺属金，肾属水，按金生水的规律，肺为母脏，肾为子脏。肺生肾，肺气清肃下行有助于肾的纳气2，肺病及肾会导致“肾不纳气”。呼吸衰竭(respiratory failure)是指各种原因引起的肺通气和(或)换气功能的严重障碍，以致在静息状态下亦不能够维持足够的气体交换，导致低氧血症伴(或不伴)高碳酸血症，进而引起一系列病理生理改变和相应临床表现的综合症。呼吸衰竭时可以引起肾的损害，轻

15、者尿中出现蛋白、RBC、WBC及管型等，严重时可发生急性肾功能衰竭，出现少尿、氮质血症和代谢性酸中毒。此时肾结构往往无明显改变，为功能性肾功能衰竭，若及时治疗，随着呼吸功能的好转，肾功能可以恢复。肾功能衰竭的发生是由于缺氧与高碳酸血症反射性地通过交感神经使肾血管收缩，肾血流严重减少所致。若患者合并有心力衰竭、DIC或休克，则肾的血流循环和肾功能障碍更严重3。“肾不纳气”与“肾血管收缩，肾血流减少”也有相通之意。因为气是构成和维持人体生命活动的基本物质，其作用之一是推动血以及血中精微物质的运行2；如肾不纳气，气的推动作用减弱，则会导致流经肾脏的血行淤滞。3.3.2 中医分析间质性肺炎的名称：中医

16、认为：“肺为气之主，肾为气之根”，肺主出气，肾主纳气，“阴阳相交，呼吸乃和”。如果肺气不能下通于肾，肾气不能仰吸肺气下行则发病。当肺气损伤日久，病及于肾，肾不纳气。肾虚失于摄钠，气浮于上，呼吸异常，表现为气短、喘促、呼多吸少、动则尤甚等症。按照中医五行来分析，肺、肾的关系是母子关系。其母病则子危，子衰则母亡。“肺痹”从发病层次上来看有外邪不已，内舍于肺(久病入络)之病机演变规律。此与现代医学有关继发性肺间质病变论述颇相一致。肺痹的病机特点为正气不足，肺络痹阻。正因于此，往往把肺间质纤维化命名为“肺痹”，一则强调其病机特点为肺络痹阻；二则提醒大家，风湿免疫性疾病尤其是类风湿性关节炎(痹症)，硬皮

17、病、皮肌炎(皮痹)等亦可继发肺间质纤维化(继发性肺间质纤维化)，形成“肺痹”。“肺痿”是指因肺气虚弱，无力主气布津所致以咳吐浊唾涎沫为主症的一种疾病。肺间质纤维化被冠之以“肺痿”之名，主要基于以下几方面原因：从形态言，肺纤维化中晚期双肺体积缩小，肺总量、肺活量、残气量及潮气量均明显减少，与“肺痿”原义相吻合；从病机言，肺热叶焦，津血不足，失于濡养是肺痿的基本病机特点。肺纤维化缠绵不愈，病机转化由气及血，由肺及肾，肺肾两虚，气血不充，络虚不荣，络虚则痿；从临床特点而言，肺间质纤维化病程日久，迁延不愈，“初病气结在经，久则血伤入络”，晚期呈蜂窝肺(网格状改变)，肺功能丧失殆尽。此恰似肺痿沉疴之肺叶

18、萎弱不用，迁延反复，久治不愈之特点。“肺痹”与“肺痿”均为肺间质纤维化的中医病名诊断，肺痹言肺为邪痹，气血不通，络脉瘀阻，从邪实而言;肺痿言肺之萎弱不用，气血不充，络虚不荣，从本虚而言。二者反映了肺纤维化发生发展的不同时期阶段。但肺痹与肺痿在一定条件下又可相互影响，互患为病。一般来讲，肺纤维化存在着由肺痹一肺痿的临床演变过程，此即因实致虚。但“至虚之处，便是留邪之地”，肺痿病变又常见到肺络痹阻之征，此即因虚致实。肺纤维化常可见到痹中有痿(因实致虚)，痿中有痹(因虚致实)的复杂病理状态，即“病变轻重不一，新老病变并存”，当然，临证当详审明辨。【关键词】 间质性肺炎；肺间质纤维化；温肾清肺汤；3.

19、4 温肾清肺汤的诊治研究与进展3.4.1 间质性肺炎肺纤维化是目前临床比较难治愈的疾病，治疗原则主要在于积极控制肺泡炎并使之逆转，进而防止发展为不可逆的肺纤维化，但迄今尚无特效疗法。最常见的治疗方法是抗炎、对症、激素冲击疗法。由于起病隐袭，不易早期发现，病情呈不断进展，最终导致肺、心功能衰竭，影响患者生活质量。近年来，中医药治疗间质性肺炎肺纤维化成为独特疗法，效果颇佳，中药温肾清肺汤治疗间质性肺炎肺纤维化配方根据中医理论，同时结合临床应用不断总结完善，运用祖国医学“从肾论治，调补脾肺”的个体化辨证诊疗方案；在辩证上从整体观念出发，因时、因地、因人而辩证施方、标本兼治，通过健脾益肾、和胃润肺、理气化瘀、调养与治疗相结合的综合疗法，达到清除病毒、痰、瘀，修复病变的肺细胞、强化机体自身免疫、增强机体抵制外来病毒入侵，来实现逆转纤维化防止复发之目的。3.4.2 温肾清肺汤治疗间质性肺炎肺纤维化的抗病机理：杀灭肺毒、直击疾病根源；温肾清肺汤具有超强渗透性，药物中的有效成分能够直接渗透进入肺部病变深处，直击病变根源，发挥强力清除作用，清除肺部多年沉积的毒素，强力铲除疾病根源，恢复患者气管通畅。通畅血管、改善肺部环境；药物中的高效因子可以将被杀灭的肺毒充分排除体外，清除长期