发热待查之经验分享

1、发热待查之协和经验发热是最常见的临床症状，但发热的原因却不尽相同，涉及的疾病也极其纷繁复杂。还有部分患者长期发热，虽四处求医仍诊断不明。因此，对长期不明原因发热的诊断，常被认为是最富挑战性的临床问题。不明原因发热(FUO，feverofunknownorigin)又称发热待查，其经典定义于1961年由皮特斯多夫(Petersdorf)和比森(Beeson)基于对100例患者进行的前瞻性研究所提出：发热时间持续3周;体温多次>38.3;经过1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后仍不能确诊。发热待查常见病因及其构成变迁发热待查的病因包括感染性疾病、结缔组织病、肿瘤性疾病及其他疾病，其

2、中有部分患者虽然经过系统检查仍不能明确病因。北京协和医院感染科病房以收治FUO及疑难重症感染性疾病患者为主。我们回顾性分析了2004年至2010年间收治的997例FUO患者的病因构成，其中，感染性疾病占48.0%，结缔组织病占16.9%、肿瘤性疾病占7.9%，其他疾病占7.1%，诊断未明占20.1%(图1)。结合我科此前对1985-1989年间130例FUO病例以及2000-2003年间449例FUO病例进行的病因总结，我们绘制了26年间不明原因发热病因变迁图(图2)，发表于中华医学杂志英文版(ChinmedJ)2013年第5期。综合我院26年间FUO病因变迁分析显示，感染性疾病、结缔组织病和

3、其他疾病在FUO病因构成中无显著变化，肿瘤性疾病所占比例明显降低(由16.9%降至7.9%)，发热原因未明的比例显著增加(由10%升至20.1%)。近年来国外文献中所报告的FUO诊断不明病例约占全部FUO病例的51%，也呈现明显上升趋势。FUO患者诊断未明的比例呈上升趋势，分析原因可能是，随着CT和磁共振成像(MRI)等影像技术的普及，病原学培养技术的提高，新研发的血清学检测项目越来越多，以及聚合酶链式反应(PCR)技术在临床检测中的应用等等，常见疾病的确诊效率提高，而符合经典FUO定义的病例却越来越复杂。发热待查诊断思路及工具详细、反复的病史询问和全面仔细的体格检查依旧是确定FUO病因的最基

4、本、最重要的方法。在病史询问中，应特别注意对局部症状、旅行史、动物接触史以及用药史等的询问，应重视常见疾病的不典型临床表现。常用的辅助检查包括：血常规，血树突状细胞(DC)检测，血培养(须进行3次)，血生化，红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、磷酸肌酸激酶(CK)及抗核抗体(ANA)检测，血清蛋白电泳，尿常规及相差镜检，尿培养，结核菌素(PPD)试验，骨髓穿刺，胸腹部CT等等。如果检查结果指向某个脏器病变，应进一步行相关实验室检查、影像学检查或活组织检查。在我们医院的数据中，结核病一直高居FUO病因构成的首位。在2004-2010年间的病因分析中，结核病病例数占F

5、UO总病例数的21.8%，占感染性疾病病例数的45.3%。其中，肺外结核病例占85.7%。结核分枝杆菌抗原特异性-干扰素释放分析试验(IGRA)是一种用于结核杆菌感染的体外免疫检测新方法，其使用结核分枝杆菌特有的抗原而非结核菌提取物刺激外周血中结核特异性淋巴细胞产生干扰素，特异性较高，但不能替代传统结核病的诊断手段，其检测结果阴性不能除外结核病诊断。然而，对于抗酸染色阴性和(或)分枝杆菌培养阴性、肺外结核、须与非结核分枝杆菌感染鉴别等情况，IGRA可为诊断提供补充性信息，特别是感染部位的结核杆菌特异性T细胞检测例如，浆膜腔积液的结核感染T细胞斑点试验(T-SPOTTB)，可提供更具敏感性与特异

6、性的信息。FUO结缔组织病中，成人斯蒂尔(still)病占31.5%，血管炎占24.4%。对于抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性的血管炎，要结合临床上多系统损害和组织病理作出诊断;多发性大动脉炎的诊断则主要依靠血管超声的典型表现。FUO恶性肿瘤中，淋巴瘤占68.4%。对于疑诊淋巴瘤的病例，须反复进行淋巴结、骨髓等活组织检查，必要时须行手术探查。小结发热待查病因诊断需要感染科医生具备全面、扎实的基本功，更需要与多个学科紧密合作。发热待查的诊断水平可一定程度上体现一家医院的综合实力。发热待查之华山“修炼”典型病例17岁女性患者，以咳嗽、咽痛、感冒起病，持续发热2月余。患者体温最高达40，有畏寒，

7、无寒战，体温不规则，病程中无皮疹，时有左肩、左侧膝关节疼痛，有时有头痛、头晕，无腹痛、腹泻、尿急、尿频等伴随症状，社区医生曾考虑感冒，予退热、消炎药治疗无效。后就诊于当地医院，查血培养、痰培养、胸片、骨穿、胸部CT、抗可提取核抗原(ENA)抗体、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(ds-DNA)抗体、红细胞沉降率(ESR)、肥达试验均为阴性，予青霉素、头孢哌酮钠、左氧氟沙星等抗生素治疗未见明显效果，后给予激素治疗，也未见明显效果。在治疗过程中，医生偶然发现患者自报体温38.5，但是手感温度不高，随即亲测患者腋温为36.7，肛温37.3。经过讨论，考虑伪装热可能，立即停止所有治疗，并嘱护士亲自测量

8、该患者体温。其后，护士多次测其体温均为正常。医生支开家属，耐心与患者沟通交流，此时患者自诉面临高考，负担太重，成绩不理想，升学压力太大，借生病来逃脱学业。在对患者进行心理辅导后，予出院，嘱家属给予心理疏导。后电话随访未再有发热。在这例伪装热病例中，如果没有面对面仔细地观察患者，仅依靠书面记录，很难想象医生能够很快发现问题，明确诊断。病因变迁及分析国外文献报告，感染、结缔组织-血管性疾病和肿瘤是发热待查最常见的病因。我们对华山医院1999-2009十年间1558例FUO病例进行的分析显示，感染性疾病占全部病例的38%，结缔组织-血管性疾病占30%、肿瘤占11%，仍然是FUO最常见的3大原因。但是

9、与我院1960-1980年间数据相比，感染性疾病和肿瘤性疾病所占比例略有下降，结缔组织-血管性疾病的比例则有所上升，而无法最终明确病因的病例仍高达13%(图1)。在这3大类疾病中，局灶性感染、结核、心内膜炎、成人斯蒂尔(still)病、巨细胞动脉炎以及淋巴瘤较为常见，但表现各有其不典型之处。例如，结核病作为发热待查中最为常见的感染性疾病之一，肺外结核远较肺内结核为多，病变可波及肝、脾、骨、肾、脑膜、腹膜及心包等，表现极其复杂多样;感染性心内膜炎(IE)的临床特征也有特殊之处：无基础性心脏疾病的患者日益增多，典型的临床体征(例如，欧氏结节、Janeway结节、Roth斑、心脏杂音)常不明显，至少

10、5%的患者血培养阴性;而肿瘤中则以淋巴瘤最为多见，但结外病变多见，可以累及几乎所有器官，表现十分复杂。因此，对临床医生提出了更高的要求。定义的变迁经典的发热待查定义为：发热持续3周以上，体温多次超过38.3，经过至少1周深入细致的检查仍不能确诊的一组疾病。随着技术的进展，国外对FUO的定义也出现了变化，主要表现为：检查时间有所缩短，对特定人群例如，人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性、粒细胞缺乏人群及老年人等)有不同的定义。但是在我国，经典的定义仍然是最常用和符合国情的。诊断的困难和挑战FUO病因繁多，涉及多个专业，约有200余种疾病。而现阶段我国的临床医生培养过早进入专科训练，“专”而不“博”，导

11、致很多医生综合分析和诊断能力不足。FUO的病因虽然仍以临床常见病为主，但是往往表现多样，且常缺乏特征性临床表现，需要临床医生进行细致的观察和严密的分析。同时，FUO的许多辅助检查结果相互矛盾，或难以解释病情，更需要临床医生具有很强的综合分析能力。诊断方法探索由于发热待查疾病本身的特殊性，对临床医生的基础知识、临床经验以及临床思维能力提出了更高的要求，其中尤为重要的要重视“患者”，重视患者的症状以及体征中细微的线索和变化，只有这样，才能*“发热待查”的谜团，取得正确的诊断。在发热待查诊断中，对于病史特点、体格检查及辅助检查等资料的分析是关键。高度重视病史的重要性 不少年轻医生，在采集病史时常常比

12、较重视患者的化验结果和治疗经过, 而忽视了发热的规律、患者的流行病学接触史以及发热的伴随症状，而这些常常包含了诊断的重要线索。例如，患者有羊等动物的密切接触史，就应警惕布鲁菌病可能;有特殊药物使用史，则应该警惕药物热;而若有视力、听力下降、头痛、咽痛、肌肉关节症状以及呼吸道、消化道、泌尿道等的伴随症状，更是对疾病的诊断有很大帮助。此外，热型、发热持续时间也是很重要的线索。一般来说，发热超过2个月，则一般感染性疾病的几率下降，而发热超过1年，则感染和肿瘤的几率下降。进行详细的体格检查 体格检查应强调全面细致;我们曾多次在甲周、肛门外生殖器、结膜等一般体检容易忽略的部位发现特征性体征，从而很快明确

13、诊断。此外，应每天对发热待查患者进行体格检查，对关键体征尤应动态跟踪，新出现以及变化的体征均是极其重要的线索。将微生物检测新技术运用于诊断 高通量分子检测技术、质谱等技术的发展使病原学检测有了更多的选择，为FUO中少见、罕见感染病的判断提供了检测方法。重视创伤性检查的价值 仍有30%的发热待查患者以此明确病因。应仔细判断活检部位，往往需要一次或多次活组织检查方能明确诊断。结合临床实践，综合判断辅助检查结果，既要重视又不盲从。发热待查之华西观点典型病例患者女，54岁，因“反复发热、肝占位5年余”于2009年5月15日入院。5年多前，患者无明显诱因反复出现发热，体温高峰波动于3839之间，发热时伴

14、头晕、出汗、心累、乏力、气紧，无明显咳嗽、咯痰、咽痛、腹痛、腹泻、皮肤巩膜黄染、皮疹、关节疼痛等不适。多次于我院及外院就诊，检查均发现“肝占位”，5年前及2年前于我院外科行手术切除，病理报告均为“炎性肉芽肿”，但均于术后短期内复发。此后患者自行长期服用小剂量激素(泼尼松510mgqd)，体温可维持于38以下。2009年5月，患者就诊于我院门诊，血液科、风湿免疫科、感染科、消化科、肝胆外科多科会诊认为，可基本排除恶性肿瘤性疾病及一般化脓性感染，考虑更支持特殊慢性感染(尤其考虑结核及曲霉菌感染可能性大)。建议收入感染科进一步诊治。既往史、家族史无特殊，对“头孢哌酮舒巴坦”过敏，7年前因“胆囊结石”

15、在当地医院行“胆囊切除术”。入院后停药观察，患者体温高峰波动于39以上，弛张热型，发热时觉全身酸痛不适，偶畏寒，无明显咳嗽、咯痰、头痛、腹痛、尿路刺激症状等不适。5月20日，上腹部增强CT示“残肝右后方占位性病变，性质：脓肿?不典型肝癌?肝右叶缺如，左叶体积代偿性增大”。考虑患者已行2次肝叶切除术，目前不宜再次手术切除。将2005及2008年患者肝脏病理切片再次行抗酸染色及真菌染色检查：抗酸染色(-)，过碘酸希夫(PAS)染色(-)，六胺银染色(-)。5月31日，肿瘤介入科会诊认为患者有多次手术史，病检未见肿瘤，无穿刺活检指征;6月3日再次与肿瘤介入科联系，认为可试行穿刺引流术;6月10日拟行

16、穿刺，术中示病灶机化未行穿刺。6月1日，肺吸虫、肝吸虫、棘球蚴、囊虫、日本血吸虫、曼氏裂头蚴IgG抗体检测均为阴性。我科全科讨论考虑不除外真菌及结核感染可能，5月20日予伊曲康唑抗真菌治疗，共21天，患者体温高峰仍波动于3940，遂停用。与患者家属沟通后，予异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星诊断性抗痨治疗。2周后再次复查上腹部CT，与5月21日CT图像比较，残肝右后方占位性病变范围少许增大，性质：慢性炎症，多发小脓肿?不典型肝癌?再次与放射科及病理科共同阅片会诊，结合既往胆结石手术病史及影像学特点，考虑不除外特殊病原体感染可能(放线菌属感染?)。停用诊断性抗痨治疗，予青霉素G静脉滴注、复方

17、新诺明口服治疗。7月13日北京协和医院CT会诊，考虑感染性病变可能性大。7月16日北京协和医院病理会诊：肝组织内散在大片坏死或脓肿，周围有栅栏状排列上皮细胞及多核巨细胞，不除外寄生虫感染;肝脂肪变。治疗期间患者体温渐正常，偶为38以下，8月15日好转出院。出院诊断为肝放线菌病?院外继续维持治疗。2009年10月，上腹部增强CT示“残肝切缘旁病变多为慢性感染，与6月25日比较明显缩小。切缘周围少量积液，切缘旁膈肌肿胀，上腹部及右侧膈上多发淋巴结肿大”。2010年6月，上腹部增强CT示“肝右叶缺如，残肝内见强化区，约3.0×3.9cm，性质?胆囊未见，胰及双肾、肾上腺未见异常，脾稍大。腹

18、腔及腹膜后淋巴结显示，不增大”。此后，药物逐渐减量，至2011年2月完全停药。2011年4月，患者劳累后出现肺部感染，肝功能异常，黄疸指数逐渐增高，凝血功能差，考虑慢性肝衰竭，积极控制感染后于2011年4月29日拟行肝移植，术中腹腔严重广泛粘连，且出血倾向明显，无法移除病肝，移植未按计划完成，患者于3周后死于多器官功能衰竭。(1)首先应判定是否为感染所致在临床基本排除感染存在后，才考虑免疫性疾病和恶性肿瘤(非感染性疾病)为发热的病因。(2)如何判断临床感染的存在临床医生须认识“感染中毒症状”，这不仅有助于感染的诊断，且对判定病情轻重亦有意义。同时还须关注发热伴发的系统症状，以确定感染的部位。判

19、定感染的“金标准”是确定病原体，但目前病原学诊断主要依靠培养或病理，常常难以获得有价值的结果，这是发热待查诊断最大的瓶颈。(3)对于恶性肿瘤性疾病所致发热的诊断对于恶性肿瘤性疾病所致发热的诊断，必须要有确定的病理学依据(活检或手术标本活检或手术标本)目前临床上发热待查最终确诊为肿瘤的患者中，以各种类型的淋巴瘤最为常见。此类患者临床表现不典型，须反复多次检查方能获得证据，而此时常已为病程晚期，治疗的效果已相对较差。(4)免疫性疾病所致发热的诊断须警惕药物热。此类患者无明显感染中毒症状，一般状况较好，停药观察发热可较快消退。多数情况下，免疫性疾病的诊断必须首先排除感染性疾病，并同时排除肿瘤性疾病，

20、方可考虑(排除性诊断)。诊断要点发热待查有三把钥匙，分别为热型、血象和临床症状。不同的热型(稽留热、间日热、弛张热等)对于发热的诊断具有帮助。血象中各类细胞总数及分类常可用于区分疾病的种类。临床症状则可提示系统定位表现及体征。常见原因根据文献报告及临床经验，由感染所致的发热，约占发热待查病例的70%以上;其次为机体免疫变态反应引起的发热，约占15%20%。由肿瘤性疾病引起的发热占10%左右，主要为血液系统肿瘤，例如淋巴瘤等。患者的处理应尽快明确诊断。早期初步处理多为对症治疗。一般患者在最初几天可不予特殊药物，只要其一般情况尚可，生命体征平稳，可允许临床医生在一定时间内进行观察及相关检查。经此阶

21、段，多数患者即可获得正确诊断。盲目给予特殊治疗很难有效，还可影响患者的临床表现而导致诊断延误。FUO患者的处理误区主要是滥用药物，包括抗菌药、抗病毒药甚至抗真菌药物等。此外，不良医患关系和医疗风险，不应作为滥用药物的借口。发热待查之同济实践不明原因发热(FUO)是临床常见“疑难杂症”，涉及疾病超过200种，包含感染、肿瘤、结缔组织、血管性疾病及其他四大类病因。FUO的经典诊断思路是：依据详细的病史、体格检查和实验室检测结果获得线索，进一步通过相关诊断性试验或治疗明确诊断。但是，由于临床表现复杂，线索杂乱，诊断往往十分困难。我们尝试探索一种具可操作性，公式化的诊断思路，辅助临床早期明确FUO患者

22、的病因诊断。FUO诊断思路探索进行重复性动态变化分析化分析，反复寻找潜在性诊断线索(PDC) 明确各项代表性指标动态变化的趋势性意义，例如：降钙素原(PCT)、铁蛋白、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、白细胞(WBC);明确症状和体征动态改变的临床意义，例如：发热与皮疹、关节痛、浆膜腔积液等;了解对退热药物反应的动态变化，例如：激素、激素的剂量、激素的种类等。从发热机制方向进行分析 了解外源性、内源性致热源类型、作用模式的诊断意义。从免疫发病机制进行分析 有3种重要免疫细胞参与发热的病理机制：中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DC)。革兰阳性/革兰阴性细菌的脂多糖(LPS)及肽聚糖

23、等成分经Toll样受体(TLR)作用于中性粒细胞和巨噬细胞，激发天然免疫及继发免疫，释放多种细胞因子，引起炎症、组织修复和免疫反应。病毒和结核杆菌免疫发病机制明显不同，激发的免疫反应也不尽相同，临床表现及结局也不一样。内源性免疫激动剂(包括自身抗原等)激发的免疫反应也显示出不同的临床特征。通过抗生素疗效进行判断分析 包括抗生素治疗时机选择，根据抗生素治疗反应对FUO诊断进行分析，从抗生素疗效判断是否耐药或不适宜应用，并注重从临床特征变化判断细菌的耐药性。从疾病发病过程出发进行分析 仔细并深入了解患者病史中的起病经过，寻找是否有病原体侵入的途径，从侵入部位判断病原体的种类，从发热特征判断是否为感

24、染，判断感染的程度，评估是否存在细菌耐药以及是否需要抗生素治疗。“两步法”诊断思路探索性研究第一步：起病+致病菌侵入起病 指发热等症状发生的最初或起始阶段以及在此之前的潜伏阶段。起始阶段持续时间为1周左右;潜伏阶段持续时间约12周，特殊病例潜伏时间可能更长。我们更加强调潜伏阶段的诊断意义。致病菌侵入 分析起病阶段致病菌侵入的可能性，寻找起病阶段致病菌侵入的途径。第二步：动态+炎症指标积分计算动态观察内容 包括：主要伴随症状及体征的动态变化;各项主要炎症指标的动态变化;对退热药物反应的动态变化;影像学等特殊检查结果的动态变化。炎症指标积分 主要炎症指标包括：白细胞计数及中性粒细胞分类;红细胞沉降

25、率;C反应蛋白;抗链球菌溶血素O;乳酸脱氢酶;血清铁蛋白。其他重要指标包括：抗中性粒细胞胞浆抗体;抗核抗体;类风湿因子;降钙素原;结核感染T细胞斑点检测。还有重要的诊断线索包括：肝脾肿大;多浆膜腔积液;浅表及深部淋巴结肿大;肌肉酸痛;体重减轻;激素退热效果及时间。对每个指标按照是否为感染性疾病予以评分，其分值依据国际及国内公认的临床意义以及本研究组300多例FUO患者相关指标的统计学分析予以确定。具有不同诊断价值的炎症指标监测的时间间隔不同，但不同病例之间必须具有可比性。根据不同病例的不同病情也可增减监测次数，具体监测流程已作详细规定。按积分计算表进行计算(因为尚在探索阶段，计算表暂略)。最终

26、诊断的评判标准若起病+致病菌侵入(+)且炎症积分(+)，可判定为感染性疾病;若起病+致病菌侵入(+/-)且炎症积分(+/-)，则判定为感染性疾病?若起病+致病菌侵入(-)且炎症积分(-)，则判定为非感染性疾病。诊治效果及安全性评估主要评价指标 FUO明确诊断的时间：结合应用这种方法能否比传统及常规方法更早明确诊断;FUO诊断的准确率：结合此种方法可否明显提高FUO诊断的准确率。次要评价指标 平均住院时间;平均住院费用;抗生素使用频度(DDDs);总有效率(痊愈及症状体征好转患者比例)。目前，我们通过“两步法”诊断思路基本完成300多例FUO患者的回顾性分析研究，现已在美国国立卫生研究院(NIH

27、)进行随机对照临床试验(RCT)注册，开始前瞻性研究。翁心华教授点评1.发热待查是临床常见的复杂病种，牵涉到多个学科，需要医生掌握跨学科的知识，综合性地考虑。在国内外的发热待查病种统计中，仍以感染性疾病较多，因此，由综合性医院的感染科收治是合适的。2.发热待查的讨论应有统一的标准、认识和范畴。1961年皮特斯多夫(Petersdorf)和比森(Beeson)提出发热超过3周、最高体温达38.3(101?H)以上且经住院1周以上仍未明确诊断者为发热待查，又称不明原因发热，简称FUO(FeverofUnknownOrigin)。国内有以2周热程时间作为诊断标准的，这也是许可的，但出于国际交流的考虑，最好仍采用国际标准。在不同地域和时间段，发热待查的疾