LDL-C达标是稳定逆转斑块的基石(2014-12-17)

1、强效降低LDL-C：稳定逆转斑块、降低心血管事件的基石中国心血管病报告2013 2012年中国居民死亡构成，心血管病比例最高2012我国城市居民主要疾病死亡构成2012我国农村居民主要疾病死亡构成胆固醇升高是中国冠心病死亡增加的主要原因 危险因素的增加危险因素的增加 胆固醇胆固醇 77%糖尿病糖尿病 19%BMI 4%吸烟吸烟 1% 治疗改善减少的死亡治疗改善减少的死亡AMI 治疗治疗 41%二级预防二级预防 20%心衰心衰 10%心绞痛心绞痛:CABG & PTCA 2%降压治疗降压治疗 24% Critchley J, et al. Circulation 2004;110:123

2、6-1244.采用IMPACT模型，对1984-1999年北京35-74岁人群冠心病的死亡率增加的原因进行了分析，结果显示胆固醇升高是冠心病死亡增加的最主要原因Rosensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35.Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.LDL-C mg/dL (mm

3、ol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率事件率 (%) 二级预防二级预防 一级预防一级预防Rx 他汀治疗他汀治疗Pl 安慰剂安慰剂Pra 普伐他汀普伐他汀Atv 阿托伐他汀阿托伐他汀Sim 辛伐他汀辛伐他汀200(5.2)PROVE-

4、IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl经他汀治疗，LDL-C每降低1.0mmol/LCholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010 ; 376(9753): 16701681对心血管终点事件的影响对死亡的影响CTT2010：对26项试验中170,000受试者的数据进行Meta分析. 1mmol/L=39mg/dlBoekholdt et al. Very Low LDL-C Levels and

5、 CVD Risk JACC, 2014, 64(5) , LDL-C降的越低，心血管事件发病率越低2014年发表的Meta分析，纳入了8项随机对照他汀治疗研究，共38153例患者，所有患者至少随访一年。在随访期间共观察到了6,286心血管事件。LDL-C降至70mg/dL（1.8mmol/L）可更有效降低心血管事件风险 研究入组了1337例伴稳定性冠心病的患者，随访33个月，比较LDL-C达到治疗目标(70mg/dL对心血管事件（心血管死亡、ACS、临床情况恶化所致的血运重建、卒中或心律失常事件）的影响。Rallidis LS, et al. Expert Opin Pharmacother

6、. 2011;12(10):1481-9两组相比：两组相比：P0.001LDL-C70mg/dL(n=809)2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组. 中华心血管病杂志/ 2014;42(8):633-7.Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88. An International Atherosclerosis Society Position Paper: Global recommendations for the management of dyslipidemia. From www.athe

7、/download/IASPPGuidelines_FullReport_2.pdf 2014年CCEP血脂异常防治专家建议以低密度值蛋白胆固醇（LDL-C）增高为主要表现的高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最重要的危险因素。2014年NLA以患者为中心的血脂异常管理建议由循环中载脂蛋白B携带的胆固醇水平升高（non-HDL-C和LDL-C，称为致动脉粥样硬化胆固醇）是导致动脉粥样硬化的根本原因，是导致大多数临床ASCVD事件的关键潜在过程。多种类型的研究证据均表明LDL是ASCVD的主要原因。预防ASCVD的最根本性措施是从生命早期开始保持理想的LDL-C水平。

8、2013年IAS全球血脂异常诊治建议指南指南推荐人群推荐人群LDL-C治疗目标治疗目标2011 ESC/EAS 血脂异常管理指南简介血脂异常管理指南简介1极高危人群极高危人群*1.8mmol/L 或或降幅降幅50%2013 ESC稳定性冠状动脉疾病管理指稳定性冠状动脉疾病管理指南南2 确诊的确诊的CAD21.8mmol/L 或或降幅降幅50%2013 ESC糖尿病指南糖尿病指南3极高危极高危糖尿病患者糖尿病患者3糖尿病合并糖尿病合并PAD患者患者31.8mmol/L 或或降幅降幅50%2013国际动脉粥样硬化学会建议：血脂国际动脉粥样硬化学会建议：血脂异常管理的全球建议异常管理的全球建议ASC

9、VD1.8mmol/L2013 他汀类药物防治缺血性卒中他汀类药物防治缺血性卒中/短暂短暂性脑缺血发作专家共识性脑缺血发作专家共识5对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，但无已知中或短暂性脑缺血发作，但无已知冠心病的患者冠心病的患者1.8mmol/L 或或降幅降幅50%2014美国脂质协会：血脂异常管理建议美国脂质协会：血脂异常管理建议ASCVD1.8mmol/L 1. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818. 2. Montalescot G, et al. Eu

10、r Heart J 2013;34:2949-3003. 3. Rydn L, et al. Eur Heart J 2013;34:3035-87. 4./download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 5. 王拥军.中国卒中杂志 2013;8:565-575.综观近期血脂指南及他汀类共识：LDL-C治疗目标一致并趋于更低可定更多部位与HMG-CoA还原酶结合，强效抑制HMG-CoA还原酶1. McTaggart F, et al. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):28B32B

11、.2. Istvan ES, et al. Science. 2001;292(5519):1160-4.他汀类药物与HMG-CoA还原酶的结合位点1,2辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀IC50值：抑制HMG-CoA还原酶一半活性所需要的药物浓度No.1、2、3、4：与HMG CoA还原酶结合部位2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组。中华心血管病杂志.2014;42（8）：633-6.2014年CCEP血脂异常防治专家建议瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀匹伐他汀匹伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 LD

12、L-C降幅降幅% -40 mg 1 mg 20 mg 20 mg 10 mg 30%-10 mg 80 mg 2 mg 40 /80 mg 40 mg 20 mg 38%5 mg 20 mg -4 mg 80 mg 80 mg 40 mg 41%10 mg 40 mg -80 mg 47%20 mg 80 mg -55%在合并动脉粥样硬化患者中瑞舒伐他汀 强效降低LDL-C 一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期4周的血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系。其中动脉粥样硬化疾病亚组中对15,498例伴动

13、脉粥样硬化的血脂异常患者进行了分析。Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10(2): 964 (abstract)-50*P0.001 瑞舒伐他汀 10 mg 与 阿托伐他汀 10 mg 和 20 mg; 辛伐他汀 10 mg, 20 mg 和 40 mg相比; P0.001 瑞舒伐他汀 20 mg 与 阿托伐他汀 20 mg 和 40 mg; 辛伐他汀 20 mg 和 40 mg相比; ;P0.05 阿托伐他汀 20、40 mg 和辛伐他汀80mg与瑞舒伐他汀 5 mg相比; #P0.05 阿托伐他汀 80 mg 与 瑞舒伐他汀 5 mg 和

14、10 mg相比 瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀-60-40-30-20-100*#n=5183n=1860n=3595n=2174n=850n=1482n=30n=224n=1564n=287n=112510201020408040801020剂量 (mg)-44-50-35-41-46-50-25-33-39-46VOYAGER动脉粥样硬化疾病亚组分析（n=15,498）-38LDL-C自基线的变化（%）VOYAGER荟萃分析：荟萃分析：四类他汀获益人群，瑞舒伐他汀降低四类他汀获益人群，瑞舒伐他汀降低LDL-C幅度幅度50%的患者比例高的患者比例高N=778N=1385N=534N=507N=

15、213N=374N=104N=165N=1147N=1725*限于LDL-C 70189 mg/dL 和年龄4075岁的患者。基于成对比较：所有患者及ASCVD亚组 RSV 20 mg vs. ATV 40 mg p0.001；所有患者及ASCVD, LDL-C 190 mg/dL和糖尿病亚组 RSV 40 mg vs. ATV 40 mg 和 RSV 40 mg vs. ATV 80 mg p0.001；LDL 190 mg/dL, 糖尿病和10年风险7.5%亚组RSV 20 mg vs. ATV 40 mg p0.05；10年风险7.5%亚组RSV 40 mg vs. ATV 40 mg

16、p0.05； 10年风险7.5%亚组RSV 40 mg vs. ATV 80 mg p=0.051/congresses/esc-2014/Pages/welcome.aspxHeintjes EM, et al. Curr Med Res Opin. 2009 Nov;25(11):2621-9.*西立伐他汀2002年退出市场，而氟伐他汀使用者太少，不足以进行任何有意义的分析。 2000 年 1 月到 2005 年 9 月间所有的他汀类药物使用者瑞舒伐他汀N = 8,088阿托伐他汀N = 25,777辛伐他汀N = 27,752普伐他汀N = 1

17、4,530排除标准: 已经使用他汀类药物者 (至少在过去 12 个月内使用过他汀类药物)过去 12 个月内发生过心血管事件者加入 PHARMO 数据库不满 12 个月者使用西立伐他汀和氟伐他汀者* 同时使用超过 1 种他汀类药物者年龄小于 18 岁者N = 76,147随访，直至发生第一次心血管事件，或停止使用初始他汀类药物，或失去随访Heintjes EM, et al. Curr Med Res Opin. 2009 Nov;25(11):2621-9.* 95%可信区间不超过1说明风险比在统计学上有显著意义心血管事件风险比的校正因素有：年龄、性别、硝酸酯、抗高血压和糖尿病药物类别瑞舒伐他

18、汀 11mgvs.其他他汀OR=0.72 (95%CI: 0.56-0.94)28他汀他汀平均剂量平均剂量瑞舒伐他汀11mg阿托伐他汀17mg辛伐他汀22mg普伐他汀34mg心血管事件包括缺血性心脏病、卒中或血管重建1.0000.9950.9900.9850.9980因CVD住院的生存概率时间（月）06121824These results are consistent with the relative cholesterol reductions achieved by these statins. we found that with an average baseline LDL le

19、vel of 4.3 mmol/l for each of the statin cohorts, LDL reductions followed the same pattern, being largest with rosuvastatin (48%), followed by atorvastatin (42%), simvastatin (39%) and pravastatin (32%)。这些研究结果与这些他汀能够达到的的胆固醇降幅相关。 我们发现每一他汀队列的基线LDL-C水平均为4.3mmol/L，其中瑞舒伐他汀LDL-C降幅最大（达48%），继之为阿托伐他汀（42%）、辛伐

20、他汀（39%）和普伐他汀（32%）Heintjes EM, et al. Curr Med Res Opin. 2009 Nov;25(11):2621-9胆固醇与动脉粥样硬化及ASCVD事件起始阶段：起始阶段：LDL 进入动脉壁进入动脉壁LDL氧化氧化 单核细胞参与，引发单核细胞参与，引发炎症炎症 内皮功能降低内皮功能降低 发展阶段：发展阶段：持续的持续的LDL进入、氧化和内进入、氧化和内皮功能损伤皮功能损伤泡沫细胞形成泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心血管炎症并形成脂质核心 并发症阶段：并发症阶段：炎症加剧，脂质核心增大炎症加剧，脂质核心增

21、大平滑肌细胞和纤维组织减少平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓管腔，引起急性血栓内皮功能失调内皮功能失调泡沫细胞泡沫细胞 脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维斑块纤维斑块复杂病变复杂病变/ /破裂破裂Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913胆固醇 AS斑块 ASCVD事件Rber L et al. Eur Heart J. 2014 Sep 2. pii: ehu373.

22、 Epub ahead of printP=0.007P=0.006IBIS-4研究瑞舒伐他汀40mg治疗13个月病灶逆转（左图）和进展（右图）的病例 欧美研究欧美研究ASTEROID研究：瑞舒伐他汀40mg治疗显著逆转动脉粥样硬化斑块Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65. 病变最严重的病变最严重的10mm节段节段中粥样硬化斑块总体积减中粥样硬化斑块总体积减少少9.1%（P0.001） 整段目标冠状动脉内粥样整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少硬化斑块体积百分比减少0.79%（ P0.001 ） 整段目标冠状动脉内粥样整段目标冠状动脉

23、内粥样硬化斑块总体积减少硬化斑块总体积减少6.8%（ P0.001 ） 欧美研究欧美研究Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87. 他汀逆转斑块与所达到LDL-C水平的有关1 Nissen SE et al. JAMA 2004;291,1071-80 2 Nissen SE et al. JAMA 2006;295,1556-65 3 Nissen SE et al. NEJM 2007;356,1304-16 4 Nissen SE et al. TBCILLUSTRATE3阿托伐他汀阿托伐他汀+安慰剂安慰剂REVERSAL1阿托伐

24、他汀阿托伐他汀 80mgREVERSAL1普伐他汀普伐他汀 40mgASTEROID2瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg进展进展逆转逆转SATURN4 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mgSATURN4 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg-1.5-1.0-0.50.00.51.02.01.52.55060708090100110120达到的LDLC(mg/dL)PAV变化的平均值仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事后分析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声

25、检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 4项随机试验的数据合并项随机试验的数据合并进行事后分析进行事后分析PVA的变化的变化(%）治疗后的治疗后的LDL-C(mg/dL)210-1-2405060708090100110REVERSAL研究研究两个治疗组两个治疗组(n = 502)LDL-C的变化（的变化（%）20151050-5-10-15粥样斑块的体积粥样斑块的体积(mm3)-80 -70 -60 -50 -4

26、0 -30 -20 -1001020 REVERSAL研究纳入502例患者随机接受中度降脂治疗（普伐他汀40mg）和强效降脂治疗（阿托伐他汀80mg），并在基线和治疗18个月后的血管内超声检查，旨在比较强效降脂与中度降脂对于冠状动脉粥样硬化的影响。COSMOS研究：采用血管内超声在日本人群中评估研究：采用血管内超声在日本人群中评估瑞舒伐他汀对冠脉粥样硬化的影响瑞舒伐他汀对冠脉粥样硬化的影响CHD：冠心病；CAG：冠状血管造影；PCI：经皮冠状介入治疗；IVUS：血管内超声；hsCRP：高敏C反应蛋白瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症Takayama T, et al. Circ J 2009; 73(11):2110-