间充质干细胞治疗肝纤维化探究进展

1、间充质干细胞治疗肝纤维化探究进展摘要：慢性肝纤维化(hepatic fibrosis, hf) 是各种肝脏疾病发展为肝硬化的必经环节，主要表现为胞外 基质(extracellular matrix, ecm)的过度沉积。目前仍 无有效逆转的手段，而进展到肝硬化等终阶段严重影响患者 的生存质量，病死率也极高。间充质干细胞(mesenchymal stem cells, mscs)移植治疗作为再生医学领域新热点，被 证明可以有效干预肝纤维化的进展。因此，本文对目前mscs 治疗肝纤维化的研究进展做一综述。关键词：慢性肝纤维化间充质干细胞细胞外基质细胞因 子【中图分类号】r-0【文献标识码】b【文章

2、编号】 1671-8801 (2013) 09-0085-011慢性肝纤维化慢性肝纤维化(hepatic fibrosis, hf)是多种慢性肝 病发展成肝硬化的必经环节。其特征是肝脏受到慢性损伤， 以i型胶原为主的细胞外基质(extracellular matrix, ecm) 可逆性沉积的“创伤-愈合”过程。这一阶段，主要表现为 库否细胞(kupffer cells, kc)及肝星状细胞(hepatic stelate cell, hsc)的活化。被活化kc通过释放多种化学 介质如，血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor, ve

3、gf)、转化生子因子(transforming growth factor, tgf-b )等参与了 hsc的活化及其向肌纤 维母细胞样细胞(myofibroblast, mfb)转化的过程，而hsc 是ecm的主要合成细胞，这一环节导致胞外基质的过度沉积。 而此时受损肝脏分解ecm的能力也急剧降低，最终ecm过度 沉积，纤维化发生。目前临床对于肝纤维化的治疗尚无显著 有效的方法，发展到终末期肝病时，较为有效的方法肝脏移 植，也因为供体的极度缺乏，及移植后需终身服抗排异药物 等，限制了临床的应用。因此探寻一种安全、有效、经济、 方便的逆转肝纤维化的方法具重要临床意义。2间充质干细胞间充质干细胞

4、(mesenchymal stem cells, mscs)是一 种广泛存在于机体各种组织器官的未分化细胞，体外培养具 有增殖能力旺盛、易于大量培养、不具免疫排斥、并可多向 分化等特性。多项实验证明其肝脏急、慢性损伤的治疗方面 具有显著治疗作用。王豪勋1等将mscs经大鼠尾静脉移植 后，证明其可在肝脏汇管区、肝细胞索等部位定植，定植的 mscs能够部分代替肝细胞的功能。kim2也等实验表明，在 肝损伤的情况下，mscs可以向肝细胞横向分化。terai 3 等通过移植标记了绿色荧光蛋白(green fluorescent protein, gfp)的mscs到肝硬化模型小鼠体内，发现1天 后gf

5、p标记阳性细胞定植在肝小叶门脉周围，4周后gfp阳 性细胞达25%,血清白蛋白(albumin, alb)也较对照组明 显升高。目前英国、德国等多个国家也已经开展了间充质干 细胞移植治疗肝纤维化、肝硬化的临床试验4,结果表明 从外周静脉移植mscs后血清alt、ast等明显改善，有效延 缓纤维化进展、提高肝硬化患者存活率等。目前认为mscs治疗肝纤维化的机制可能通过以下四个 方面5：分泌抗炎因子，发挥抗纤维化、促肝细胞再生 等作用；抑制hsc活化，促使成纤维细胞生长受到抑制并 增加其凋亡；活化卵圆细胞促进肝细胞再生；调节基质 金属蛋白酶及其抑制剂，而降解胞外基质，抑制纤维化的形 成。3总结与展

6、望总之，mscs被越来越多的实验证明可以有效缓解肝纤维 化进展，在临床应用领域具有广阔前景。然而，目前研究中 涉及mscs治疗肝纤维化的机制研究甚少，对于mscs的一些 具体作用机制仍尚存争议和疑问，这显示出hf发病机制的 复杂性，也体现了 mscs移植后在宿主体内是通过多种途径 发挥的抗纤维化的复杂机制。因此，mscs治疗距离临床应用 还有一段距离，仍需对其机制做出更多、更深入的研究。参考文献1王豪勋，马军，段芳龄，程香普，梅雪，唐芙爱，郑鹏远，薛乐勋.骨髓间充质干细胞治疗肝硬化的动物实验研究胃肠病学和肝病学杂志.2006； 15： 365-368；2 terai s, sakaid i,

7、yamamoton, omori k, watanabe t, ohata s, katada t, miyamoto k, shinoda k, nishina h , okita k. an in vivo model for monitoring trans-differentination of bone marrow cells into functional hepatocytes j biochem 20033 avital i, inderbitzin d, aoki t, tyan db, cohen ah. isoiation, characterization, and transplantation of bone marrow-derived hepatocyte stem cells biochem biophys res commun 2001； 288： 156-1644 chernykh er, starostina nm, paltsev al, leplina 0y, shevela ey, et al. autologous bone marrow cells in the treatment of c