畸形性骨炎研究进展

1、1876年，James Paget首先报道6例局限性骨重建异常的病例，后命名为Paget病，也称畸形性骨炎或变形性骨炎。以骨重建增加、骨肥大、骨结构异常，致骨痛和畸形为特点，可出现神经系统、心血管严重并发症。晚近资料显示在美国60岁上以人群中本病患病率高达3%1，但很少在40岁以前发病，男性多于女性，且有明显的地域性。近年对本病基础与临床的深入研究，在病因与治疗上显著突破。1病因目前较肯定的病因学说有以下两方面：1.1病毒感染L：20 a前即经电镜观察到畸形性骨炎患者破骨细胞核与胞浆中聚集亚粘液病毒的核蛋白质包膜，对本病破骨细胞与骨髓细胞长期培养，检测到麻疹病毒和呼吸道合胞病毒抗原，通过原位杂

2、交发现破骨细胞上有麻疹病毒RNA；另有研究发现犬温热病毒的核蛋白包膜和融合基因。然而Birch等2利用聚合酶链反应（PCR）技术未能从本病骨细胞提取到亚粘液病毒和犬温热病毒的RNA。1996年Reddy等3通过逆转录PCR技术发现本病骨髓单核细胞有麻疹病毒核蛋白胞膜转录；有的存在该包膜基因的点突变，提示畸形性骨炎破骨细胞前体有持续的麻疹病毒感染。实验证实13例畸形性骨炎病人中有9例的破骨细胞前体和周围血单核细胞存在麻疹病毒转录；经PCR扩增产物序列分析后发现，其氨基酸序列赖氨酸为谷氨酸所替代。而10例正常人上述细胞中均未见麻疹病毒转录。此外发现除破骨细胞前体表达麻疹病毒mRNA外，巨噬细胞前体

3、细胞及其分化细胞也均有表达，且有实验观察到本病骨髓浆和骨髓细胞培养液IL-6水平显著高于正常人，同时其破骨细胞有IL-6mRNA的表达4。因此， reddy认为当骨髓和周围血中破骨细胞前体感染病毒后没有引起全身骨骼呈畸形性骨炎变化，是由于本病患者某些部位IL-6或其他生长因子水平如IL-1、巨噬系集落刺激因子（M-CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）等异常升高，这可能是针对受病毒感染的粒细胞巨噬前体细胞的反应，结果更易使这些细胞形成破骨细胞。非受累骨骨髓微环境中的细胞因子水平很低，可引起单核细胞的分化，而非破骨细胞。这些细胞因子可能影响骨髓微环境中破骨细胞前体的分化。而一旦某一部位损害发生后，Pa

4、get损害就局限在这一部位，但目前仍不清楚其最初损害的原因及好发的部位。这些研究将有助于揭示畸形性骨炎呈局限性骨重建障碍的机理。尽管病毒感染的研究令人鼓舞，但迄今尚未人Paget病患者骨细胞中分离到病毒。1.2遗传因素：畸形性骨炎在某些国家或地区常见，如英国、西欧、东欧和受欧洲移民影响的国家，包括北美、澳洲、新西兰和南非等，而亚州和非洲撒哈拉地区罕见。其明显的区域性发病及受累家族中多个成员患病，均提示遗传因素在病因上起重要作用。25 a前就有学者提出这是常染色体显性遗传病。多数报道15%30%病人有家族史。Siris曾报道一个畸形性骨炎家庭一级亲属中有7人患病，且发现如果患有明显骨畸形或55岁

5、前被确诊，那么其亲属患病的风险就增加。西班牙Morales-Piga等5报道40%畸形性骨炎患者于少有一个一级亲属患病。Singer等6报道本病与HLA-DR1有关。近年两来，对本病易感基因研究获得重大突破。1997年Goly等7通过基因连锁分析发现，一个畸形性骨炎家庭的遗传标志D14s42最大重组率（Lodscore）达+3.4，而Lodscore3+为基因肯定连锁。此后Haslarm等8对8个本病家族的基因连锁分析发现，D18s60和D18s42最大重组率分别为2.97和+2.95，显然这两个值接近+3，以上研究有力提示畸形性骨炎易感基因定位于染色体18q21-22，同时发现这个基因易感区

6、相对较大，大约20分摩。目前此基因致病机制不明，可能是由于基因突变或受损后增加破骨细胞和其前体对亚粘液病毒等的易感性而致病，或者此基因可能参与提高破骨细胞的活性或促进形成。将9个基因和25个表达序列标志作图于染色体18q，其中4个是丝氨酸蛋白激酶抑制物（SERPIN）家族（MASPIN、SSCA1、SSCA2、PA12），另一个是细胞凋亡抑制物质BCL29'10。目前尚未发现SERPIN基因与骨代谢的关系，但已有实验显示畸形性骨炎患者BCL2无论RNA还是蛋白质水平均见上调11，由于BCL2是细胞凋亡的抑制物，而本病与骨细胞生长调节障碍和骨肉瘤发生率增加有关10，因此BCL2是致本病一

7、个重要的候选基因，值得进一步研究。Haslam11发现西班牙4个畸形性骨炎家庭中有3个家族未见18q21-22基因连锁，提示本病具遗传异质性，至少还存在另外的易感基因有待发现。畸形性骨炎常伴发骨肉瘤或骨巨细胞瘤，但目前仅发现c-fos癌基因与本病有关系，Mee等12对本病动物模型研究发现：感染犬温热病毒的破骨细胞有癌基因 c-fos mRNA的表达，c-fos癌基因则能促进破骨细胞的骨吸收。2 治疗最初静脉用光辉霉素治疗畸形性骨炎，但因可产生许多严重副作用而停用。70年代初开始应用鲑鱼降钙素和口服第一代三膦酸盐制剂羟乙膦酸钠，可对多数病人起到抑制高骨转换率的作用，使血碱性膦酸酶（ALP）及尿羟

8、脯氨酸（HOP）水平降低50%，同时临床症状明显改善，然而不少学者指出此种治疗不能阻止有活动性病变者并发症的发生，相当一部位病人不能将骨转换指标降至正常水平，尤其是不能完全阻止老年患者病情的发展13。90年代初，第二代二膦酸盐制剂帕米膦酸钠（Pamidronate）广泛应用于本病，使大多数病人症状显著缓解，血ALP水平下降50%以上或甚至降至正常水平，且疗效能保持1 a。其有效剂量须按照每个病人情况来选择。帕米膦酸钠对症状相对较轻或单纯骨性病变者疗效更佳，有报道60mg静脉点滴，一次应用即能保持1 a的疗效，而对血ALP值高于正常510倍甚至更高的老年患者，则选择每周1次或每周2次静脉点滴60

9、 mg。推荐每个疗程总剂量为60400 mg。以后每23月随诊一次，观察临床表现及骨形成和骨吸收的生化指标，如骨转换指标测定结果高于原先最低水平，可考虑重复治疗，仍能奏效。显然，选择最敏感的骨转换指标非常重要，不仅可早期判断对治疗的反应，而可指导整个疗程剂量的选择。Randall等14按畸形性骨炎患者病情轻、中、重度分别给予不同剂量的帕米膦酸钠治疗，并观察尿型胶原氨基末交联肽（NTX）、血型胶原羟基末端前肽（PICP）、型胶原羧基末端交联前肽（ICTP）、脱氧吡啶喏啉交联（Dpyd）、吡啶喏啉交联（Pyd）及骨钙素（OC）等。结果表明，血ALP及尿NTX两项指标能最敏感有效地反映疗效。每个疗程

10、静脉用帕米磷酸钠总剂量为60400 mg，如总剂量达到980 mg后仍未能将血APL水平降至正常者视对药物抵抗。据报道，发生抵抗的病人数不足10%。推测是由于本病内在生物学特性所致，其机制尚待阐明。帕米膦酸钠的不良反应有轻到中度的一过性发热，常伴肌痛，发生率为25%30%，一般发生于静滴帕米膦酸钠的当日，对乙酰氨基酚能缓解上述着状。偶出现一过性无症状的白细胞计数减少。有些病变活动明显的患者可出现低钙血症，但多无症状，只要补充足够量的钙剂及维生素D即可预防。另外，要注意米膦酸钠治疗过程中可以出现骨矿化障碍的不良反应。至于二磷酸盐口了制剂，既往常用羟乙膦酸钠，由于其可致骨矿化不良，近年已被阿伦膦酸

11、钠（Alendronate）、Risedronate所替代。阿伦膦酸钠作用为羟乙膦酸钠的几百倍'Risedronate作用超过羟乙膦酸钠1000倍。Siris等15使用阿伦膦酸钠治疗中度或重度Paget病人，北美一项多中心研究16及Siris等17分别用Risedronate治疗上述病人。结果显示口服阿伦膦酸钠与Risedronate疗效确切，副作用轻微，且无骨矿化不良，其疗效显著优于羟乙膦酸钠，但尚无与静脉用帕米膦酸钠疗效比较的报道。由于静脉用帕米膦酸钠一个疗程（一般23周）后，疗效可保持1a，故目前临床应用较普遍。其他二膦酸盐制剂如骨膦（Clodronate）、Tiludronate、Neridronate、Olpadronate、Ibandronate、Zoledronate等治疗本病有效也报道，但这方面研究资料较少。在美国，畸形性骨炎治疗选择降钙素、帕米膦酸钠、阿伦膦酸钠、Risedronate。总之，无论选择何种药物，都要求骨转换指标下降幅度50%才有效，