多发性骨髓瘤治疗策略和治疗新药

1、多发性骨髓瘤治疗策略和治疗新药摘 要多发性骨髓瘤是一种起病隐匿、治疗难度较 大的浆细胞恶性增殖性疾病，如何更准确地判断治疗时机以 及选择适宜的治疗策略和治疗药物一直是临床上亟待解决 的重大课题。近20年来，随着造血干细胞移植术和治疗新 药的应用，多发性骨髓瘤治疗已取得重大进展，治疗疗效和 患者的预后都得到了明显改善。关键词多发性骨髓瘤治疗药物治疗策略中图分类号：r733. 3；r979. 1文献标识码：a文章编号:1006-1533 (2014) 11000605strategy and new drugs for the treatment of multiple myeloma*du ju

2、an*, hou jian(department of hematology, the myeloma & lymphoma center,changzheng hosp it al, the second milit ary medicaluniversity, shanghai 200003, china)abstract multiple myeloma is the malignant proliferation of monoclonal plasma cells disease, which is difficult to be diagnosed at the onset

3、. how to more accurately determine the timing of treatment and to select appropriate treatment strategies and therapeutic drugs have always been a major issue to be solved in clinic in recent two decades, many advances in the treatment of multi pie myeloma have bee n made due to the use of transplan

4、tation and the introduction of novel agents the efficacy and the prognosis of patients have been significantly improved.key words multiple myeloma； therapeutic drugs； treatment strategy多发性骨髓瘤(multiple myeloma, mm)是一种主要 影响老年人群的浆细胞恶性增殖性疾病，为第二常见血液系 统恶性肿瘤1。mm发病机制的典型特征为克隆性浆细胞异 常增生并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(m蛋白)、导致相

5、 关器官或组织损伤，临床表现有骨痛、贫血、肾功能不全和 感染等。在过去的20年中，随着治疗新药、包括蛋白酶体 抑制剂和免疫调节剂的上市以及自体造血干细胞移植术 (autologous stem cell transplant, asct)的应用，mm 治疗的疗效和患者预后已得到明显改善。此外，随着细胞遗 传学、分子预后标记及微小残留疾病等检测方法研究的深入 和提高，mm治疗愈加体现出分层及个体化的特征。伴随着美 国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network, nccn)发表的相关指南及中国多发性骨髓瘤诊 疗指南的不断更新2-3, mm的诊治更加

6、规范，治愈也许 成为可能。本文就近年来在mm治疗策略及治疗新药方面的 进展作一简要介绍。1治疗时机按照是否有组织或靶器官的损害，mm分为无症状性和症状性mmo对症状性mm, 一经确诊，即应治疗，这点毋庸置 疑。而对无症状性的冒烟型mm （smoldering mm, smm）,以 往观点一直是建议“观察和等待” 4。不过，最近美国梅中心的rajkumar和西班牙的san等分别对可在2年内进 展为症状性mm的高危型smm作了新的界定，包括浆细胞比 例60%、细胞遗传学危险分层属高危组等5-6 o同时，最 新的研究也指出，血清中的游离k轻链和（或）入轻链异 常、k轻链/入轻链比值2100 （累及k

7、轻链时）或6个月后复发，仍推荐选用新药再治疗。3治疗新药近10年来，对mm治疗药物的开发获得了里程碑性的进展。现已用于临床的抗mm新药主要包括蛋白酶体抑制剂、 免疫调节剂和烷化剂（表1 13）,以下就这3类mm治疗新药作一简要介绍。3. 1蛋白酶体抑制剂mm治疗领域的首个重大进步应归因于蛋白酶体抑制剂的开发及第1个蛋白酶体抑制剂硼替佐米的临床应用14 o3. 1. 1硼替佐米硼替佐米已上市10年，其能直接抑制真核细胞26s蛋 白酶体对多种蛋白质的降解、影响核因子-kb信号通路，进 而抑制mm细胞生长、诱导凋亡、抑制细胞黏附和抑制肿瘤 血管生成等14。基于硼替佐米的mm治疗方案包括硼替佐 米-阿

8、霉素-地塞米松、硼替佐米-沙利度胺-地塞米松和硼替 佐米-环磷酰胺-地塞米松，它们治疗mm均有良好的疗效， 是初诊mm患者的一线诱导治疗选择。硼替佐米可以克服t (4： 14)遗传学缺陷造成的不良预后，延长患者的疾病无 进展生存时间(progress-free survival, pfs)和总生存 期。硼替佐米的主要不良反应是周围神经病变及血小板减少 等血液系统毒性。将硼替佐米的给药途径从经静脉输注改为 皮下注射或者将其给药频次由每周2次改为每周1次(每次 1.3 mg/m2),既能保证治疗疗效，又可减少毒、副反应，现 已得到更多的实际应用。3. 1.2卡非佐米卡非佐米是第二代不可逆性蛋白酶体

9、抑制剂15,神经 毒性较硼替佐米小，对已对硼替佐米耐药的mm也有强力的 活性。7项i期和ii期临床试验显示，即使是对硼替佐米和 沙利度胺均已耐药的复发/难治mm患者，卡非佐米治疗的总 反应率(overall response rate, orr)仍达 30%,联合地 塞米松治疗的orr为67%,联合来那度胺和地塞米松治疗的 orr为76. 9%、pfs为15. 4个月。卡非佐米已于2012年被美 国fda批准用于治疗复发/难治mm,用于一线治疗初诊mm患 者的研究则还在进行中。3. 1. 3 ixazomibixazomib是首个进入iii期临床试验的口服蛋白酶体抑 制剂14,能通过抑制蛋白酶

10、体而防止多种调控蛋白的退 化，作用于细胞的多种信号通路、诱导凋亡。2项iii期临床 试验显示，ixazomib联合来那度胺和地塞米松治疗复发/难 治mm患者以及联合地塞米松治疗复发/难治的轻链型淀粉样 变性患者均有较好的疗效。在美国进行的i /ii期临床试验 显示，ixazomib联合来那度胺和地塞米松治疗62例初诊mm 患者的完全缓解或非常好的部分缓解率为76%、orr为94%, 且此方案治疗的耐受性良好，无4级毒性反应发生16。 ixazomib也已于2014年4月开始在我国展开了联合来那度 胺和地塞米松治疗mm的iii期临床研究。3.2免疫调节剂自1999年singhal等17首次报道使

11、用沙利度胺治疗 mm后，沙利度胺及其衍生物来那度胺、泊马度胺已先后获准 治疗mm。这些小分子药物均属免疫调节剂，能经增强免疫系 统功能而产生抗mm作用。最新研究显示，这些小分子药物 可结合到cereblon (crbn)蛋白上，随后crbn激活crbn e3 泛素化连接酶复合物的酶活性。转录因子ikaros (ikzf1) 和aiolos (ikzf3)在经泛素分子修饰后会发生蛋白水解。 这一过程会改变t细胞和b细胞的功能，并对mm细胞产生 毒性效应18。因此，已有研究建议可将crbn蛋白表达水 平用作这些免疫调节剂治疗疗效的评估指标19。3. 2. 1沙利度胺沙利度胺的抗mm作用机制包括：抑

12、制血管内皮生长 因子的活性，抑制mm血管新生；抑制细胞或间质细胞 的黏附、聚集；通过免疫调节作用杀伤肿瘤细胞，增强自 然杀伤细胞对mm细胞的杀伤力；对细胞的直接杀伤和 促凋亡作用20。尽管nccn最新发表的相关指南仅将沙利 度胺列为mm维持治疗的一线选择，但沙利度胺-阿霉素-地 塞米松、沙利度胺-地塞米松和沙利度胺-环磷酰胺-地塞米 松等联合治疗方案仍可用于部分mm患者的诱导治疗，且沙 利度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗适宜进行造血干细胞 移植的初诊mm患者的0rr髙达90%21。在一项多中心研究 中，511例不适宜接受造血干细胞移植的初诊mm患者分别接 受沙利度胺联合硼替佐米-美法仑-泼尼松诱

13、导治疗并继以 沙利度胺-硼替佐米维持治疗2年或仅接受硼替佐米-美法仑 -泼尼松诱导治疗9个疗程，结果显示维持治疗组的中位pfs 显著长于对照组（分别为35. 3和24.8个月），5年总生存率 也明显高于对照组（分别为61%和51%） 22。即：沙利度 胺联合硼替佐米维持治疗不适宜接受造血干细胞移植术的 初诊mm患者有益。3. 2.2来那度胺来那度胺是新一代的免疫调节剂，具有更强的抗血管新 生、抗炎性反应和抗细胞增殖作用23,对初诊和复发/难 治mm患者均有良好的治疗疗效。在2013年美国血液年会上 公布的代号为“mm 020/ifm 0701”的临床试验的初步研究 结果显示，对1 623例年龄

14、65岁的不适宜进行造血干细胞 移植的初诊mm患者，使用来那度胺联合地塞米松治疗能较 美法仑联合泼尼松和沙利度胺组明显延长患者的pfs和总生 存期，且第二原发性肿瘤的发生率仅为0. 4%24。此前进行 的2项iii期随机、双盲临床试验（代号分别为“mm-009”和 “mm-010”）以及在我国进行的代号为"mm-021”的ii期研 究也已证实，来那度胺联合地塞米松对复发/难治mm患者具 有明显的疗效和良好的耐受性。其中在"mm-021”研究中， 57%的患者既往接受过至少4种抗mm方案治疗，但来那度胺 联合地塞米松治疗的0rr仍达53%,总疾病控制率为95%, 中位缓解持续时

15、间和pfs分别为7和8个月，1年总生存率 为73%25。我国已于2013年批准来那度胺联合地塞米松治 疗复发/难治mm患者。3. 2.3泊马度胺泊马度胺为第三代免疫调节剂，作用机制与前两代免疫 调节剂类似，但功效更强，不良反应也较少，耐受性很好， 2013年2月已获美国fda批准用于复发/难治mm治疗。一项 代号为“mm-003”的iii期临床试验显示，经中位10个月的 随访，接受泊马度胺联合小剂量地塞米松治疗患者的pfs为 4. 0个月，而使用较大剂量地塞米松治疗患者的pfs仅为1. 9 月，两组的34级非血液系统不良反应则无明显差异26 。因此，无论从疗效还是安全性看，泊马度胺联合小剂 量

16、地塞米松都是难治/复发mm患者的良好治疗选择。3. 3新烷化剂苯达司汀在过去40余年中，环磷酰胺、美法仑等烷化剂已成为 抗mm治疗的主要药物，而新烷化剂苯达司汀的疗效更好， 欧盟已批准其联合泼尼松治疗初诊的不适宜进行造血干细 胞移植以及不能耐受硼替佐米或沙利度胺治疗的mm患者。 苯达司汀是一种兼具抗代谢活性的烷化剂27,能抑制有丝 分裂检查点、下调dna修复基因表达、激活前凋亡基因和调 控p53基因缺失细胞系的耐药性，与其他常用烷化剂没有交 叉耐药现象。因作用模式独特且安全性良好，苯达司汀被认 为是一种非常适宜与硼替佐米联合治疗mm的药物。一项ii 期临床试验显示，79例复发/难治mm患者经接

17、受苯达司汀、 硼替佐米和地塞米松3药联合治疗，结果0rr为60. 9%、pfs 为9. 7个月、总生存期为25.6个月28,与硼替佐米联合 来那度胺治疗的0rr相似。3. 4其他在研新药除上述新药外，还有许多不同作用机制的mm治疗新药 也已进入了各种开发阶段13 o例如，elotuzumab是靶向作 用于细胞表面糖蛋白cs1的人源化单克隆抗体，现正在进行 iii期临床试验。cs1在95%的mm细胞表面高度表达，在自然 杀伤细胞表面低度表达，在正常组织细胞表面不表达。 elotuzumab联合来那度胺和地塞米松治疗复发mm患者的缓 解率达80%，患者的pfs也获得明显延长。靶向cd38、cd13

18、8、 cd56和cd40的mm治疗新药也在临床试验中，而组蛋白脱乙 酰酶抑制剂panobinostat磷脂酰肌醇-3-激酶信号通路抑 制剂perifosine和热休克蛋白90抑制剂tanespimycin则 已进入了后期临床开发阶段。4结语尽管mm是一种分子机制复杂、细胞遗传学异质性较高 并具有复杂的克隆演变过程的疾病，但随着mm治疗新药的 不断问世，mm治疗已取得重大进展，治疗疗效和患者的预后 都得到了明显改善，在不远的将来甚至可能达到完全治愈mm 的目标。参考文献1 palumbo a, anderson k. multipie myeloma jn engl j med, 2011,36

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