难治性哮喘专家共识

1、中国哮喘联盟中国哮喘联盟难治性哮喘诊断与处理（专家共识） 共识框架结构共识框架结构1.定义和临床表现类型2.病理和病理生理学3.导致哮喘难以控制的危险因素4.诊断和临床评估5.处理6.新的治疗药物和方法评价7.未来研究的方向 临床上大约有临床上大约有5 51010 的哮喘患者，的哮喘患者，经常规治疗后症状仍难以控制。这些病例经常规治疗后症状仍难以控制。这些病例被称之为难治性哮喘被称之为难治性哮喘。 急诊就医率和住院率为轻中度哮喘患者急诊就医率和住院率为轻中度哮喘患者的的1515倍和倍和2020倍，为导致哮喘治疗费用增加倍，为导致哮喘治疗费用增加和重要原因之一。和重要原因之一。难治性哮喘难治性哮

2、喘ndifficulttotreat asthmantherapy-resistant asthmandifficult asthmanrefractory asthma难控制性哮喘难控制性哮喘ndifficult to Control asthma激素抵抗或激素依赖性哮喘激素抵抗或激素依赖性哮喘nsteroidresistant asthma or dependent asthma脆性哮喘脆性哮喘 brittle asthma 致死性哮喘致死性哮喘 near fatal asthma 一、难治性哮喘的定义20002000年年ATSATS定义定义 在除外其他诊断，导致哮喘加重的因素得到治疗，治

3、疗依从性较好，患在除外其他诊断，导致哮喘加重的因素得到治疗，治疗依从性较好，患者具有以下主要特点和者具有以下主要特点和2 2个次要特点的哮喘。个次要特点的哮喘。主要特点：主要特点：要达到轻一中度哮喘控制水平要达到轻一中度哮喘控制水平- (1) (1)需要持续应用或接近持续应用需要持续应用或接近持续应用(1(1年中超过年中超过5050 的时间的时间) )口服激素治疗；口服激素治疗； (2)(2)需要应用大剂量吸入激素治疗。需要应用大剂量吸入激素治疗。次要特点：次要特点： 1.1.除每天需要应用激素治疗外，还需要使用除每天需要应用激素治疗外，还需要使用 LABALABA、茶碱或白三烯药物治疗；、茶

4、碱或白三烯药物治疗； 2.2.每天或接近每天均需要使用每天或接近每天均需要使用SABASABA来缓解症状；来缓解症状； 3.3.持续的气流阻塞持续的气流阻塞(FEV1(FEV1802020； 4.4.每年急诊次数超过每年急诊次数超过1 1次；次； 5.5.每年需要使用每年需要使用33次口服激素治疗；次口服激素治疗； 6.6.口服激素或口服激素或ICSICS减量减量2525即导致哮喘恶化；即导致哮喘恶化； 7.7.曾有过濒死的哮喘发作。曾有过濒死的哮喘发作。 难治性哮喘的定义(2006年GINA) 把经过第四步治疗（缓解药物加两种或两种以上的控制把经过第四步治疗（缓解药物加两种或两种以上的控制药

5、物）仍未达到控制水平的哮喘考虑为难治性哮喘药物）仍未达到控制水平的哮喘考虑为难治性哮喘. . 哮喘的控制应满足以下所有条件哮喘的控制应满足以下所有条件: : 白天无哮喘症状或2次/周 不因哮喘使活动受限 无夜间症状/憋醒 不需要应用SABA来缓解哮喘症状或2次/周 肺功能（PEF或FEV1）正常 无哮喘发作本共识将难治性哮喘定义本共识将难治性哮喘定义 包括吸入性激素和长效2受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少 6 个月仍不能达到良好控制的哮喘。目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义二二、难治性哮喘的临床类型和特征难治性哮喘的临床类型和特征 激素依赖性抵抗性哮喘激素依赖性抵抗性

6、哮喘n这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。脆性哮喘脆性哮喘nI型: 特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速(PEF)仍然旱大幅度的波动和反复哮喘发作；n型:特点是在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作。致死性哮喘致死性哮喘n尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。三三、难治性哮喘的病理和病理生理学难治性哮喘的病理和病理生理学炎症机制炎症机制n嗜酸粒细胞型嗜酸粒细胞型n中性粒细胞型中性粒细胞型n少炎细

7、胞型少炎细胞型气道重塑气道重塑遗传因素遗传因素激素反应性激素反应性Am J Respir Crit Care Med Vol 178. pp 218224, 2008四、导致哮喘难以控制的危险因素四、导致哮喘难以控制的危险因素依从性差依从性差呼吸道感染上气道病变环境致喘因素药源性胃食管反流社会和心理因素社会和心理因素烟雾暴露烟雾暴露肥胖依从性差依从性差不按书面治疗方案的剂量、疗程用药不能客观、正确地评估和监测自己的病情不能正确使用药物吸入装置不能定期来医院复诊擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”Difficult-to-Control Asthma in AdultsAm J Med ,2

8、007, 120, 760-763 药源性药源性包括药物过敏n对某种药物产生不耐受或变态反应，n包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等，成人哮喘患者3%5%对阿司匹林过敏药物反应n指某些药物的药理机制而引起的哮喘反应，n包括受体阻滞剂（阻滞2受体）、抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药（NSAID）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等社会和心理因素社会和心理因素英国的一项调查发现，较贫困较贫困人群哮喘症状发生频率和严重程度均较高；美国调查过敏性哮喘患病率的研究发现，低收入低收入哮喘患者住院率、死亡率更高情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应情绪因素可以引起哮喘发作

9、，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。n哮喘患者可产生一系列紧张、焦虑、悲观、抑郁等消极情绪，应激和抑郁可直接影响难治性哮喘患者气道炎症和病情活动水平难治性哮喘患者通常有某些共同的心理特征难治性哮喘患者通常有某些共同的心理特征n如缺乏战胜疾病的信心，无助感增强，更有甚者强烈否认病情，拒绝他人帮助等。这些心理障碍不仅影响哮喘患者的病情、病程和转归，还可以涉及到患者的生命质量、精神状态、人格、家庭和社会烟雾暴露烟雾暴露吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治哮喘的重要原因吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更严重，发作次数更多、肺功能减退更快吸烟也是导

10、致患者对治疗产生抵抗的原因，吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素反应降低五、诊断和临床评估五、诊断和临床评估诊断标准：诊断标准： 参照参照ATS、ERS和和GINA对难治性哮喘的定义，结合临床实际的可对难治性哮喘的定义，结合临床实际的可操作性，本共识提出以下诊断标准：操作性，本共识提出以下诊断标准：1.符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准；符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准；2.排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素；排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素；3.按照我国哮喘防治指南，采用第按照我国哮喘防治指南，采用第4级治疗方案，即两种或两种以上控制性级

11、治疗方案，即两种或两种以上控制性药物规范治疗和管理药物规范治疗和管理6个月以上，尚不能达到理想控制。个月以上，尚不能达到理想控制。符合以上符合以上3条标准的患者，可诊断为难治性哮喘。条标准的患者，可诊断为难治性哮喘。临床评估程序：临床评估程序：1.判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度；判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度；2.判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握情况；情况；3.判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素；判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素；4.与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断；与具有咳嗽、

12、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断；5.进行相关检查，判断是否存在与哮喘相关或使哮喘加重的进行相关检查，判断是否存在与哮喘相关或使哮喘加重的合并疾病；合并疾病；6.反复评估患者的控制水平和对治疗的反应。反复评估患者的控制水平和对治疗的反应。Difficult-to-Control Asthma in Adults. Am J Med ,2007, 120, 760-763 ;Lancet,2006,368:780-793六、难治性哮喘的处理患者教育与管理避免环境刺激心理治疗药物治疗治疗药物糖皮质激素短效2受体激动剂长效2受体激动剂茶碱类药物白三烯调节剂抗IgE单克隆抗体免疫抑制剂、抗代谢药和可

13、节减激素的药物常用ICS的大剂量是指每日吸入：n二丙酸倍氯米松 1000g2000gn布地奈德 800g1600gn丙酸氟替卡松 500g1000g对于激素依赖性哮喘患者，吸入大剂量激素可减少口服激素维持剂量，从而减少全身激素的副作用需要给予口服激素的情况包括：需要给予口服激素的情况包括：n慢性未控制和急性加重的哮喘患者，应先给予较大剂量的泼尼松（龙）口服控制症状，再逐渐减少剂量，用最低剂量维持治疗；n虽给予大剂量ICS维持治疗，仍有频繁间歇哮喘发作，经常需要短时间口服激素治疗者；n平时需要口服维持剂量的激素，哮喘加重时需要较大剂量的口服激素者常用口服激素及推荐初始剂量：常用口服激素及推荐初始

14、剂量：n泼尼松（龙）片每日3040mgn甲基泼尼松龙片每日2432mg原则：原则：n对于激素依赖性哮喘患者应确定最低维持剂量，长期口服治疗短效短效受体激动剂受体激动剂吸入短效受体激动剂（SABA）可以迅速缓解哮喘症状对SABA的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一应当避免过多使用SABAn例如沙丁胺醇气雾剂每日不应超过1012喷对于需要较大剂量SABA的哮喘患者，提示气道炎症未能有效控制，应根据最新版本指南将每日的控制药物治疗升级。在特殊情况下，对于II型脆性哮喘患者需要通过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素对短效对短效受体激动剂（受体激动剂（SABA）反应差者可能为特殊）反应差者可能为特殊受体

15、基因型，此类受体基因型，此类病人可能对胆碱能拮抗剂有效，如溴化异丙托品（病人可能对胆碱能拮抗剂有效，如溴化异丙托品（15%30%） - Am J Med ,2007, 120, 760-763 长效长效受体激动剂（受体激动剂（LABAs）长效受体激动剂（LABA）和中高剂量吸入激素在中重度哮喘的治疗中具有互补和协同作用，可以有效改善肺功能、预防哮喘的急性加重LABA和大剂量ICS的联合治疗应用于难治性哮喘是必要的不可长期单独应用LABA，否则不仅不能有效抑制气道炎症，还可能增加哮喘的死亡率LABAs should be used in severe asthmatic adults who h

16、ave not adequately responded to ICS alone. In turn, removing LABAs from a successful treatment plan can risk under-treatment and cause poor asthma control. Am J Med ,2007, 120, 760-763白三烯调节剂白三烯调节剂对于已经吸入激素（无论口服激素与否）的支气管哮喘患者，有改善肺功能和减少SABA需要量的效果联合应用白三烯调节剂和ICS对于已经给予大剂量ICS或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的Older patient

17、s may benefit greatly from a trial of anti-leukotriene drugs, which can attenuate the effects of leukotrienes not blocked by steroids. Anti-leukotriene drugs can be used as alternatives to long-acting beta-2 agonists in adults. Am J Med ,2007, 120, 760-763抗IgE单克隆抗体抗IgE单克隆抗体具有阻断游离IgE与IgE效应细胞（肥大细胞、嗜碱性

18、粒细胞）表面受体结合的作用使用方法:为每2-4周皮下注射1次，至少3-6个月对于血清IgE明显增加的重度哮喘患者，治疗后可以显著地改善哮喘症状，减少激素用量，减少哮喘急性加重和住院率2006年起GINA推荐将本品作为治疗难治性哮喘的治疗方法之一Patients who experience two exacerbations requiring a hospitalization in a 12-month period or who fail to respond to oral corticosteroids should be considered for a 6-month trial of omalizumab. Am J Med ,2007, 120, 760-763免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物甲氨蝶呤、环孢素甲氨蝶呤、环孢素A可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量。应在专科医生指导下使用素的剂量。应在专科医生指导下使用其他药物包括：其他药物包括：n静脉注射免疫球蛋白（特别是对儿童哮喘患者