GMP概述及认证准备

1、GMP概述及认证准备目录第一部分2010版GMP概述第二部分认证准备发现的问题及对策一、人员管理二、厂房与设施设备三、物料管理四、文件的缺失五、确认与验证工作六、监控存在问题七、生产管理八、质量管理第一部分2010版GMP概述GMP是什么基本原则基本要求基本方法4深刻理解2010版GMP的内涵讲的是什么为什么这样讲应该怎样做持续改进深刻理解2010版GMP的内涵1、法规的符合性2 、条款的相关性3、执行的有效性4、GMP的系统性切实更新药品生产质量管理理念建立、运行并持续改进药品生产质量管理体系严细实施GMP的各项要求持续改进影响产品质量的各项工作实施2010版GMP的关键纠正重要求、轻原则的

2、倾向硬件很重要软件更重要人员最重要全面质量管理是实施GMP的关键硬件、软件、人员三管齐下实施GMP的目的建立、运行并持续改进药品生产质量管理体系，最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。主要的质量管理方法第一章总则第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的

3、全部活动。第二章质量管理第四节质量风险管理第七章确认与验证主要的质量管理方法第十章质量控制与质量保证第一节质量控制实验室管理第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。第二节物料和产品放行第三节持续稳定性考察第四节变更控制第五节偏差处理第六节纠正措施和预防措施第七节供应商的评估和批准第八节产品质量回顾分析第十三章自检第二部分认证准备发现的问题及对策一、人员管理二、厂房与设施设备三、物料管理四、文件的缺失五、确认与验证工作六、监控存在问题七、生产管理八、质量管理一、人员管理1、进入洁净区的人员未按操作规程更衣和洗手。（第34条、附录1第23条）第三十四条任何进入生产区的人员均

4、应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。（按附录1第24条执行）附录1 第二十三条应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。2、更衣室的后段有洗手设施，更衣室气锁间的防止不同功能间的门同时打开的设施失灵。（附录1 第30、31条）第三十条应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设臵。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。第三十一条气锁间两侧的

5、门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。一、人员管理2、人员卫生培训未包括需要进入洁净区的所有管理、监控人员及其它操作人员。（第29条）第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期进行卫生培训，使其与无菌药品生产有关的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。一、人员管理3.无菌操作人员的行为不符合无菌操作的规定。（第29条；附录1 第20条）第二十九条所有人员都应当接受卫生要

6、求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。附录1 第二十条凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。4、管理职责界定存在缺陷，未包括所有人员和机构，职责有遗漏，资质规定不完善。（第16条、第18条）机构：所有机构，包括临时机构。人员：包括总经理到全体员工。人员资质：学历、知识、经验、培训职责：GMP提到的所有职责及其它有关职责。一、人员管理如以下个别人员的职责未完全以文件规定：指定人员：如配料、批准重新包装、批准物料放行、自检等；经授权的人员如取样人、输入或更改电子数据；适当的人员如文件的起草、审核、批准人等

7、；专人如培训管理、模具保管、印刷包装材料的保管、包装材料的发放、已打印批号的剩余包装材料的销毁、变更控制、供应商质量评估、质量投诉、协调召回等。此外还有：主管人员、辅助人员、专职人员的提法。5、质量受权人兼质量负责人职责未完全落实质量负责人职责（共29项）1、23条15项；2、24条10项；3、26条1 项；4、132条1项；5、173条1项；6、178条1项。（其中24、26、173、178条为与生产负责人共同职责）质量受权人兼质量负责人职责质量受权人职责1.25条3项2.237条1项3.253条1项4.288条1项5.299条1项质量受权人兼质量负责人至少有36项职责5、接受过所生产产品相

8、关的专业知识培训4、其中一年从事过药品生产管理工作。3、至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验2、本科学历或中级专业技术职称或执业药师资格1、药学或相关专业； 生产负责人的资质并具有必要的专业理论知识生产负责人资质规定6、生产负责人的资质不符合规定一、人员管理7、对各级人员培训不到位，应知应会的知识未掌握。如：某企业的车间主任对验证与确认的理解不到位，对工艺验证目的不明确；小容量注射剂灌装岗位操作人员及QA人员对岗位操作的工艺参数不熟悉，洗瓶岗位人员不清楚本岗位的质量风险；一、人员管理8、对各级人员培训不到位，应知应会的知识未掌握。如：设备部人员对洁净厂房压差梯度设臵情况不清楚；制水岗位操作

9、人员对纯化水中间控制方法理解不够完整；压缩空气制备岗位操作人员对压缩空气制备设备的精密气体过滤器性能、作用和维护方法不够熟悉。（第27条）一、人员管理9、在外包间嚼口香糖，在常温库喝水。（第36条）第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。二、厂房与设施设备1、各种管道、照明设施、风口和其他公用设施出现不易清洁的部位。（第50条）a.照明设施的安装出现不易清洁的部位、B级区设有移动式除尘设施、电机裸漏在A级区。b.公用设施的设计或选型未考虑清洁的需要（如隔膜阀手轮的内侧）。第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出

10、现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。二、厂房与设施设备2、容器或工具的材质及管理的问题。（附录1 第53条）问题：在洁净区内有塑料的工具。抹布、地托的选择及使用管理无严格的规定。在洁净区内采用的工作台面为木质，外表面包不锈钢。附录1 第五十三条洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。注:在非无菌药品生产的洁净区也应避免使用此类容器或工具。二、设施设备不符合要求3、未按不同的风险，安装不同的易于清洁且带有空气阻断功能的排水设施。（第51条附录1第29条）1、原有设备：加装2、新购设备：选型第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止

11、倒灌的装臵。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒附录1：第二十九条在其它洁净区内（指C或D级），水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装臵以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入说明：通常H=2d；如d<13mm时，H取26mm 空气阻断示意图排水管空气阻断地漏二、厂房与设施设备4、称量室设计不当，除尘设施的气流不能有效地防止污染和交叉污染。（第52条）建议：采用负压称量罩第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。称量单元的设计要求

12、：合理的送风，防止粉尘飞扬，控制粉尘流向物料、产品、操作者的保护气流的速度不应对称重的衡器造成影响物料、衡器、人员的位置应确定并经确认不遮挡气流、不造成风险不存在灰尘聚集的地方，易于清洁专门设计的称量室二、厂房与设施设备5、未对取样操作进行风险评估，使用原有的取样车取样，不能有效地防止污染和交叉污染。（第62条）第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。取样方式：设臵专门的取样间与称量间共用在车间的称量间取样在车间设单独的取样间建议采用负压层流取样间。二、厂房与设施设备6、中药提取、浓缩工序存在不

13、密闭的环节，中药提取的不能实现在线清洁、在线消毒。（附录5 第11条）附录5 第十一条中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。问题：1、醇沉、水沉及药液过滤工序在非洁净区进行，未采用密闭系统。2、没有在线清洁、在线消毒的设施设备。二、厂房与设施设备7、已灭菌的物料（如胶塞）处在未完全密封状态下的转运，A级保护有死角。（附录1第13条）8、将产品放入冻干机中或从冻干机中取出时，开或关冻干箱门的操作，有少部分产品超出了A级单向流的区域。（附录1第13条）二、厂房与设施设备9、物进传递窗未气锁间的要求进行设臵，不同洁净级别之间的传递窗未按高级别一侧设臵。

14、（主要是指通向C级、B级的传递窗）（第197条附录1第31条）第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（三）设臵必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；第三十一条气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。二、厂房与设施设备10、B级区转运物料的层流车笨重、故障多、充电后使用时间短等缺陷，有污染的风险。（第71条）第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。二、厂房与设施设备11、

15、纯化水制备的前处理的活性炭过滤器，未采用定期消毒的办法（如巴氏消毒）来确保其吸附作用。（第97条）第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。二、厂房与设施设备12、配液罐内表面有多处划痕，喷雾干燥的不锈钢出料管表面凸凹不平，有污染和交叉污染的风险。（第74条）第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。二、厂房与设施设备13、纯化水、注射用水的管道有盲管。（第98条）第九十八条纯化水、注射用水管道的设计和安装应当避免死角、

16、盲管。二、厂房与设施设备14、干燥设备的干燥过程分为前“排湿”、后“循环”，但操作规程中未体现，干燥操作规程内容不完整。（第82条）第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。二、厂房与设施设备15、设备上的温度控制和温度显示的传感器未分开设臵。（第71条）第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，。16、设备上的垫圈、密封圈老化或破损，未按设备维修操作规程及时更换有污染的风险。（第80条）第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。二、厂房与设施设备17、空气净化系统无送风机组故障报警设施。（附录1 32条）附录1 第三十四条

17、应设送风机组故障的报警系统。二、厂房与设施设备18、料斗或类似的生产设备没有盖子，易产生粉尘。（第71条、第197条）第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（七）采用密闭系统生产；二、厂房与设施设备19、固定设备的基座与地面连接处未完全密封。设备安装与墙面的间距太小而无法清洁。（第71条或第74条）二、厂房与设施设备20、洁净区内有不送洁净风或有送回风不监测的房间。如洁具间、辅机间等未送洁净风；非洁净区的空气未经适当处理和检测，即进入洁净区，如一般生产区的空气经中效过滤即进入D级区的热风循环烘箱。（第48条）二、厂房与设施设备21、不合格的或闲臵的设备（包括预留的

18、房间）的管理未明确规定（如标识、清洁等）（第84条、88条）第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。第八十八条不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。二、厂房与设施设备22、生产车间处于未密封状态下的物料或产品，在空调机组停机的情况下，无相应的空气净化保护措施。（第48条附录1 第32条）第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配臵空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。附录1 第三十二条应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。三、产品和物料

19、管理1、原辅料仓库（1号库）的原料叶酸（供货批号：201204232），其接收记录、检验记录上的供货批号均错记为201203232。（第106条、第223条）第一百零六条原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（六）检验记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；三、产品和物料管理2、对物料的复验期的理解有误，执行有缺陷。GMP第312条（十一）复验

20、期制定复验期的目的，是为了确定物料在近效期时是否符合相应质量标准原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。物料储存的时间越长，其质量越容易发生不良变化。三、产品和物料管理2、对物料的复验期的理解有误，执行有缺陷。问题：a、把原辅料的取样日期作为复验期计算的起始日期，如：质量不稳定的取样后一年半复验，质量稳定的取样后一年复验。注：取样日期不等于生产日期。例如规定有效期两年的原料药，有效期过了18个月或近效期6个月为复验期，而不是取样后的18个月为复验期。三、产品和物料管理2、对物料的复验期的理解有误，执行有缺陷。问题：b、把有效期（包括贮存期）到期作

21、为复验期。c、到复验期应复验，而不复验，物料或产品仍然放在合格区。三、产品和物料管理3、某企业目前所炒制的炒谷芽实为炒稻芽。（第102条、第106条、第115条）第一百零二条药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。第一百零六条原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，第一百一十五条应当由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。三、产品和物料管理4、某企业仓储区的中药材、辅料、包材的标识内容不全，无物料质量状态内容（如待验、合格、不合格、已取样）。（第112条）第一百一

22、十二条仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；（二）企业接收时设定的批号；（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；（四）有效期或复验期。三、产品和物料管理5、原辅料不合格品区储存采用地面画线的方式，无物理隔离；成品不合格品区位于仓库走廊，无任何隔离措施。（第61、131条）第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。第一百三十一条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个

23、包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。三、产品和物料管理6、某企业退货成品进行的检验项目中无鉴别项，重新内包装未进行风险评估。退货成品更换外包装缺详细的操作记录。（第137条）第一百三十七条只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程评价后，方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史，以及发运与退货之间的间隔时间等因素。三、产品和物料管理7、口服固体制剂称量间称量不同重量的原辅料过程中，使用3台不同量程的电子台秤，未分别记录所使用的电子秤的设备编号（电子秤缺少设备编号）（第87

24、、175条）三、产品和物料管理8、口服固体制剂车间称量配料的复核人未记录物料复核数量，仅在复核人一栏签名。（116条）第一百一十六条配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。三、产品和物料管理9、口服液的吸管、滴丸剂的数粒器等应至少符合食品卫生标准，参照直接接触药品的包装材料的管理要求进行管理。四、文件的缺失1、标准文件或记录缺失a.标准文件缺失例：第一百九十八条应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。问题：企业未制定定期检查防止污染和交叉污染操作规程或操作规程的内容不完整。第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以

25、及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。问题：企业未对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估，必要时应进行持续稳定性考察。四、文件的缺失1、标准文件或记录缺失b.记录缺失批生产、批包装记录与产品工艺验证、工艺规程的不一致；批生产、批包装记录的设计不符合GMP第175条、第180条的要求。例：第一百七十五条批生产记录的内容应当包括：（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；四、文件的缺失1、标准文件或记录缺失b.记录缺失批生产、批包装记录与产品工艺验证、工艺规程的不一致；批生产、批包装记录的设计不符合GMP第四节、第五节的要求。例：第一百八

26、十条批包装记录的内容包括：（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；（二）包装操作日期和时间；（三）包装操作负责人签名；（四）包装工序的操作人员签名；（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；四、文件的缺失1、标准文件或记录缺失b.记录缺失例：第一百八十条批包装记录的内容包括：1、注意生产日期和包装日期的区别。2、规格：指最小单位的含量或体积。3、包装形式：指包装材料和包装规格。4、包装生产线的编号：房间号序号（同一房间有不同多条包装线时）5、批包装记录的每一页均

27、应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。四、文件的缺失1、标准文件或记录缺失b.记录缺失例：第一百五十九条记录应当留有填写数据的足够空格。称量记录中缺少记录秤量设备编号的空格。（第159条）四、文件的缺失2、标准文件批准的时机有误第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。问题：工艺规程和操作规程未在验证批准后正式批准。四、文件的缺失3、未按GMP的要求制定相应的质量标准附录1第五十二条应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。附录5第三十三在现有技术条件下，根据对中药制剂质量的影响程度，在相关的质量标准中增加

28、必要的质量控制项目。四、文件的缺失4、物料接收记录无交货单上所注物料的名称，无接收后企业指定的批号或流水号。（第106条）第一百零六条每次接收均应当有记录，内容包括：（一）交货单和包装容器上所注物料的名称；（二）企业内部所用物料名称和（或）代码；（三）接收日期；（四）供应商和生产商（如不同）的名称；（五）供应商和生产商（如不同）标识的批号；（六）接收总量和包装容器数量；（七）接收后企业指定的批号或流水号；（八）有关说明（如包装状况）。四、文件的缺失5、生产工艺规程中，未明确超出规定时限应采取的措施。（第197条）第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（十）液体制剂

29、的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；四、文件的缺失6、某企业山药饮片质量标准（QS-ZL0800800）规定山药储存条件为“通风干燥处。防蛀”而山药饮片工艺规程（PS-SC0700007）规定山药储存条件为“阴凉处，密封”，上述两个文件互相矛盾。（第152条）第一百五十二条文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。注：山药饮片可以是产地趁鲜切厚片、干燥，饮片厂净选即可；山药饮片也可泡润至透，切厚片，干燥。五、确认与验证工作1、传递窗的确认方面存在的问题（第139条）a.进入C级、B级洁净区的传递窗应为洁净传递窗；b.进入D级可采用紫外

30、消毒、臭氧消毒，推荐使用洁净传递窗。c.传递窗应按气锁的要求逐个进行确认。五、确认与验证工作2、正式生产的发起时机不当，企业在未完成生产工艺验证的情况下，即开始正式生产。（第139条）例：a.培养基模拟灌装试验是无菌生产工艺的验证的一部分。无菌生产工艺验证未在培养基模拟灌装试验完成,且验证报告已批准的情况下进行。b.口服固体制剂在未完成生产工艺验证、清洁验证的情况下，即进行正式生产。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。五、确认与验证工作3、清洁验证未涵盖所有的清洁对象。（第143条

31、）问题：用于擦容器、设备的内表面的抹布未进行清洁验证。一步制粒机的过滤用布袋、软胶囊干燥定型转笼中擦油布等，未进行清洁验证。未对药液接收桶及连接硅胶管、灌装缓冲罐的清洁效果进行验证。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。五、确认与验证工作4、灭菌产品和物品装载方式的确认无详细的描述或图示。（附录1第66条）附录1：第六十六条应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。五、确认与验证工作5、企业的小清场确认未进行风险评估，未进行必要的监测。（第194条）第一百九十四条每次生产结束后

32、应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。同品种、同规格的产品连续生产的清场（1）通常情况下，连续生产同品种、同规格的产品，转换不同批号时可分为大清场和小清场。大清场为全面彻底清场，如n批或一天至n天。小清场是换批时，必须对环境、设备外表面、物料及产品、文件、容器具等进行清洁和清理，设备不必拆卸、不必清洁内表面。必须把小清场的风险降到可接受的程度同品种、同规格产品连续生产的清场（2）能否采用大清场和小清场的清洁方式，应依据产品的性质及生产工艺来确定，如残留物影响药品质量或有影响药品质量的降解物，更换批次时，必须对设备进

33、行彻底的清洁。（3）间歇生产必须每批彻底清场。必须把小清场的风险降到可接受的程度同品种、同规格产品连续生产的清场（4）小清场的各批的产品的原料批号宜一致，小清场的频次必须经过风险评估，特别是降解产物、微生物的累积变化，应监测，有数据证明。（5）清洁验证应针对大清场进行的。必须把小清场的风险降到可接受的程度五、确认与验证工作6、清洁工艺参数不一致，未分别进行清洁验证。（第143条）相似产品、相似生产工艺、相似的设备可以选择一个具有代表性产品和同一清洁工艺进行清洁验证。同一清洁工艺，包括清洁剂、清洁方式必须一致，清洁工艺参数温度、流速等必须一致，所用的溶剂也必须一致，否则必须分别进行清洁验证。五、

34、确认与验证工作7、个别验证或确认对象未未进行风险评估。如：对检验仪器的确认、检验方法的确认等。（第138条）第一百三十八条确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。五、确认与验证工作8、对设备供应商安装调试现场测试（SAT）未进行认真的复核。（第140条）如：压缩空气的三级过滤安装顺序有错误，为：0.003微米-0.01微米-0.003微米五、确认与验证工作9、企业未对已清洁设备最长的保存时限，必要时，设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限进行确认。（第84条）10、企业采用食品行业检测SO2的方法检测SO2，未进行检验方法验证。（第223条）五、确认与验证工作11、企业在车间全改造完成

35、后，采用每个剂型选一个有代表性的品种进行产品工艺验证。（第138条）第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。五、确认与验证工作12、企业产品工艺验证采用最大量、中间量、最小量各一批的方法进行生产工艺前验证，最大量、中间量、最小量之间包含的其它量不进行验证（第168、170条）第一百六十八条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。第一百七十条制剂的工艺规程的内容至少应当包括：（一）生产处方：1.产品名称和产品代码；2.产品剂型、规格

36、和批量；五、确认与验证工作12、企业产品工艺验证采用最大量、中间量、最小量各一批的方法进行生产工艺前验证，最大量、中间量、最小量之间包含的其它量不进行验证（第168、170条）附录2 第二十三条验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。五、确认与验证工作13、某企业AQ-1.2II安瓿检漏灭菌器验证报告中显示，灭菌柜满载状态下，开始记录灭菌时间时，多个点的温度尚未达到工艺要求的灭菌温度115（最低点只有112

37、）；灭菌计时约3分钟后，所有点才均达到115。灭菌计时的前3分钟无法保证所有的部位都达到灭菌要求。（附录1 第70条）第七十条热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。五、确认与验证工作不完善14、企业未制定已出现的不易清洁的部位的清洁措施，以防止其成为污染源。第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，六、监控存在问题1、仅在除菌过滤器使用后清洗完进行完整性进行检查（附录1第75条）附录1 第七十五条（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方

38、法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。六、监控存在问题2、未对过滤一定量药液所需时间及过滤器的压差进行验证。并应将所确认的药液除菌过滤时间控制范围及过滤器二侧压差范围纳入该品种生产工艺规程，进行监测并记录。（附录1第75条）附录1第75条（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。六、监控存在问题3、D级区动态微生物监测仅选择监测浮游菌或沉降菌，未对浮游菌、沉降菌及接触碟进行监测，监测频率及指标未经过风险评估确认。（第48条附录1

39、第11条）第四十八条口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设臵，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。附录1 第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。注：评估非无菌生产的微生物状况，也应参照执行。微生物的要求：附录1<无菌药品> 第十一条监测方法有：A、空气沉降菌、浮游菌监测沉降菌法定量空气浮游菌采样法B、环境表面监测表面

40、取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）C、人员监测表面取样法（接触碟法）2，洁净区的验证和监测企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施（第48条）a、“微生物监控措施”应包括监控频率和指标。b、对表面和操作人员的微生物动态监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证或确认、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施（第48条）c、沉降菌、浮游菌的监测，根据“产品的标准和特性”,经过确认和风险评估，确定适当的指标。d、关于空载动态与负载动态。负载动态微生物监测结果，除了人员操作、设施设备选型等因素有关，还决

41、定于物料产品标准和特性。4、进行微生物动态监测的周期偏长，六个月一次，不便及时发现微生物的异常情况。（第200条）第二百条应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。5、企业D级区日常的静态悬浮粒子的监测，并未涵盖所有洁净房间。6、企业纯化水的用水点日常监测为六个月一次，且为直接接触产品的用水点，其它用水点不监测，不能及时发现纯化水分配系统的水质问题。7、未定期检查纯化水、注射用水及及药液贮罐等的呼吸过滤器的完整性。（第98或99条）第九十八条储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。8、未按规定的时限及时进行生产过

42、程的监控。（第200条）第二百条应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。9、在包装过程中使用自动或电子设备的，未按照操作规程定期进行校准，使用前未进行检查，校准和检查没有相应的记录。（第211条）第二百一十一条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装臵的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。10、分别来自三个车间的纯化水回水管路进入纯化水贮罐前，合成一个管路进入贮罐，回水监测为合成的管路，取样不具代表性，不能准确反映回水的质量。（第222条）第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；七、生产管理1、生产工艺与注册工艺不一致（第140

43、条）如：a.灭菌工艺、工艺参数、工艺过程及处方等。如：粉针剂铝盖的湿热灭菌企业自行改为臭氧灭菌；b.在生产银翘解毒片过程中，将“喷加荆芥、薄荷挥发油”改为“用ß -环糊精包合荆芥、薄荷挥发油”；第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。1、生产工艺与注册工艺不一致（第140条）如：中药粉末的粒度与工艺规定的不一致，如将细粉改为超微粉，或过筛的目数改变。软胶囊的囊皮的处方是软胶囊处方的组成部分，必须和注册保持一致。七、生产管理2、已验证或确认的工艺参

44、数未在批生产或批包装记录中体现。（第149条）如颗粒剂分装的横封、緃封的温度，干燥过程的温度等。七、生产管理3、批生产或批包装记录的及时性、真实性存在问题（第159条、第161条）操作时时不做记录，生产结束后由专人填写；做的与记录的不符合；做的与批生产、批包装记录的规定不符合；记录的誊写后，未保留原记录。4、产品的回收、返工未按GMP要求进行，未在批生产记录中体现。（第133、134条）5、中药制剂增加辅料。（第168条）第一百六十八条工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。6、中药浸膏未明确收率范围，仅规定浸膏比重，未规定浸膏体积等。（第175条）第一百七十五条批生产记录的内容应当包括：（

45、八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；7、应炮制入药的饮片而未炮制，如炙制饮片无使用液体辅料的证据。（第168条）千金止带丸（水丸）处方包括醋香附。炙制的醋香附没有醋香味。前处理批记录中有30公斤醋领料单，到原辅料库去查看，仓库中无醋，且无任何来源的票据和台账。8、生产区域内有不清洁表面、回风口等（长霉、霉斑、残留生产遗留的粉尘等）。（第194条）注：清场应包括清理和清洁。9、操作间或中间站的待包装产品、中间产品、物料无标识或标识不正确。(第119、199条）第一百一十九条中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：（一）产品名称和企业内部的产品代码；（二）产品批号；（

46、三）数量或重量（如毛重、净重等）；（四）生产工序（必要时）；（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。第一百九十九条生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。10、打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印和销毁）控制不严。（第209条、第212条、第216条）11、委托加工质量协议内容不完善，职责不清，加工质量未得到有效的控制。（第287-292条）12、厂房、生产设施和设备多产品共用未进行充分的风险评估。（第46条）四十六条（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设

47、备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；评估范围评估内容评估程序13、某企业未按照批号管理规程的规定编制批号。（第186条）文件规定：“年（两位）+月（两位）+流水号（两位）”编制，如140501；企业实际：“年（四位）+月（两位）+日（两位）+流水号（一位）”来编制批号，如20140515-1。第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。14、某企业工艺规程中规定浓缩丸干燥工序进行水分监控（8%以下），但生产过程中实际没有进行水分监测

48、。生产部负责人解释，经过工艺验证，水分均在5%左右，并进行了产品回顾性验证，所有批次产品水分均符合规定，因此仅在打光工序之后由化验室进行水分测定。问题1：未根据工艺验证的结果确定工艺规程的工艺参数。（149条）问题2：水分是干燥工序的重要工艺参数，应进行监测，生产过程未进行水分监测。（200条）问题3：生产过程未进行水分监测，无水分监测数据，无法进行回顾分析。（第266条）15、药液配制间有清场合格证，但没有内容物的容积分别为150L和300L两台配制罐均没有清洁状态标识（第87条）第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态

49、。八、质量管理1、质量方针质量目标的不完善质量方针：a、至善的工作质量保证至上的产品质量，至善的产品质量服务至上的大众健康。b、崇尚质量，关爱健康c、严格管理，精细操作，质量为本，造福大众d、质量至上，诚信为本，管理为基，创新为源1、质量方针质量目标的不完善u质量目标未涵盖:全员全方位全过程u质量目标可操作性不强2、持续稳定性考察品种不全，持续稳定性考察条件不符合规定。（第234条）如未做到每个制剂品种、每个规格、每个生产批量一年至少一批。中药制剂还必须对没有批准文号的中药材、中药饮片，需储存一定时间的中间产品等，通过稳定性考察确定储存期限。考察贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件）与GMP要求不一致；3、伪造或篡改稳定性考察数据伪造检验报告（无电子图谱）。特殊情况下的持续稳定性考察未进行（第159条、第236条）第一百五十九条与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质