优化晚期结直肠癌的全程治疗策略

1、mCRC的全程优化策略 刘小军刘小军肿瘤内科肿瘤内科转移性结直肠癌中常用的药物和方案转移性结直肠癌中常用的药物和方案靶向药物靶向药物安维汀、西妥昔单抗安维汀、西妥昔单抗 帕尼单抗帕尼单抗 FOLFOXFOLFOXXELOXXELOXFLOXFLOXFOLFIRIFOLFIRIIFLIFLXELIRIXELIRI奥沙利铂奥沙利铂伊立替康伊立替康5-FU5-FU卡培他滨卡培他滨靶向药物选择考量的因素靶向药物选择考量的因素治疗目的：根据患者个体情况，合理选择靶向治疗目的：根据患者个体情况，合理选择靶向药物药物，使患者获得最大使患者获得最大的生存获益的生存获益。需考量的因素：需考量的因素： 适合的联合

2、化疗方案适合的联合化疗方案 生物标记物生物标记物 遵循遵循: 尽可能使患者暴露于所有的有效药物尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则的原则指南推荐的指南推荐的mCRC一线治疗方案一线治疗方案1. Adapted from: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: colon cancer. V.1.20122. Adapted from Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2010*仅仅KRAS 野生型野生型可耐受高强度治疗的患者可耐受高强度治疗的患者FOLFOX/XELOX 贝伐珠单抗贝伐珠单抗FOLFIRI + 贝

3、伐珠单抗贝伐珠单抗FOLFIRI 西妥昔单抗西妥昔单抗*5-FU/LV 或卡培他滨或卡培他滨 贝伐珠单抗贝伐珠单抗可耐受高强度治疗的患者可耐受高强度治疗的患者双药化疗方案双药化疗方案+ + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗双药化疗方案双药化疗方案+ + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗双药化疗方案双药化疗方案+ + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗双药化疗方案双药化疗方案+ 西妥昔单抗西妥昔单抗KRAS突变突变未知未知野生型野生型ESMO2NCCN1OS PFS多个多个III期临床研究显示，期临床研究显示，安维汀联合安维汀联合奥沙利铂奥沙利铂为基础的方案均有生存获益为基础的方案均有生存获益1. Saltz, et al. JCO

4、 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 20047. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE (n=410)3CAIRO-2 (n=368)2NO16966 (n=1,400)120.324.521.3 vs

5、19.9MACRO(n=239)423.4中位中位 OS/PFS (月月)XELOXXELOX奥沙利铂奥沙利铂为基础的化疗为基础的化疗XELOX/FOLFOX4HORIZON III (n=713)521.3FOLFOX610.711.49.4 vs 8.010.410.3+302520151050安维汀安维汀 + + 与单用化疗相比，有显著差与单用化疗相比，有显著差异异OS PFS多个多个III期临床研究显示，期临床研究显示，安维汀联合安维汀联合伊利替康伊利替康为基础的方案均有生存获益为基础的方案均有生存获益1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al.

6、NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 20047. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE(n=115)3AVIRI(n=209)720.522.2中位中位 OS/PFS (月月)FOLFIRI伊利替康伊利替康为基础的化疗为基础的化疗IFLAVF210

7、7g(n=813)620.3 vs 15.6BICC-C(n=57)8,928.0FOLFIRI11.711.010.6 vs 6.211.2+302520151050安维汀安维汀 + 与单用化疗相比，有显著差与单用化疗相比，有显著差异异xxxxxx* 主要研究终点主要研究终点西妥昔单抗与西妥昔单抗与奥沙利铂奥沙利铂为基础方案联用为基础方案联用一线治疗一线治疗KRAS野生型野生型mCRC不能获得不能获得OS获益获益1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 20103. Tveit, et al. ESMO 2010;

8、 4. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011CRYSTAL1COIN2NORDIC VII3OPUS4化疗化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOX4nWT, 348WT, 729566WT, 134OS, 月月 HR p值值23.5 vs 20.00.796 0.009417.0 vs 17.91.040.6719.7 vs 20.41.060.6722.8 vs 18.50.8550.3854PFS, 月月 HR p值值9.9 vs 8.4 0.696 0.00128.6 vs 8.6 0.96 0.608.3 vs 7.91.070.318

9、.3 vs 7.20.5670.0064ORR (%) p值值57 vs 400.000164 vs 570.04949 vs 410.1557 vs 340.0027NCCN指南指南不再推荐不再推荐西妥昔单抗与含奥沙利铂方案联合应用西妥昔单抗与含奥沙利铂方案联合应用继继2010年年V2 NCCN指南取消了对西妥昔单抗联合指南取消了对西妥昔单抗联合XELOX方案方案的推荐后的推荐后2012年年V1 NCCN指南取消了对西妥昔单抗联合指南取消了对西妥昔单抗联合FOLFOX方案方案的推荐的推荐靶向药物选择考量的因素靶向药物选择考量的因素针对针对患者个体化患者个体化的的情情况，合理选择合适的靶况，合

10、理选择合适的靶向向药物药物，使患者获得最使患者获得最大的生存大的生存获益获益。需考量的因素：。需考量的因素：适合的联合化疗方案适合的联合化疗方案生物标记物生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 20094. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 2

11、01124.5奥沙利铂奥沙利铂为基础的化疗为基础的化疗302520151050中位中位 OS/PFS (月月)对于对于KRAS 野生型野生型 mCRC安维汀一线治疗获得一致的安维汀一线治疗获得一致的OS和和PFS获益获益22.4XELOX PACCE3(n=203)CAIRO-22(n=156)19.8AGITG MAX5,6 (n=152*)27.7 vs 17.6AVF2107g1 (n=152)IFL 希罗达希罗达 丝裂霉素丝裂霉素 C安维汀安维汀 +19.8PACCE3(n=58)伊利替康伊利替康为基础的化疗为基础的化疗11.510.68.813.5 vs 7.412.528.010.

12、8AIO-06044(n=100)XELOX/XELIRI +OS PFS+ 与单用化疗相比，具有显著差异与单用化疗相比，具有显著差异西妥昔单抗一线治疗西妥昔单抗一线治疗 KRAS 野生型野生型 mCRC 的的OS和和PFS获益结果不一致获益结果不一致COIN (n=729)3OPUS (n=179)2CRYSTAL (n=348)1NORDIC VII(n=303)4FLOXFOLFOX4XELOX/FOLFOXFOLFIRI西妥昔单抗西妥昔单抗 + +1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 20113.

13、Maughan, et al. Lancet Oncology 2011; 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011中位中位 OS/PFS (月月)+ 与单用化疗相比，有显著差异与单用化疗相比，有显著差异 与单用化疗相比，没有显著差异与单用化疗相比，没有显著差异+COIN (n=729)3OPUS (n=179)2CRYSTAL (n=348)1NORDIC VII(n=303)4FLOXFOLFOX4XELOX/FOLFOXFOLFIRIOSPFS23.52022.818.51717.920.1229.98.48.37.28.68.67.98.724.5西妥昔单抗西妥昔单抗

14、 + FOLFIRICRYSTAL1(n=666)19.8安维汀安维汀 + oxaliplatin-CT 22.4AVF2107g6(n=152)27.717.9FOLFIRI安维汀安维汀 + irinotecan-CT 安维汀安维汀+ XELOX PACCE7(n=115) PACCE7(n=404) 17.6OPUS2(n=179)COIN3(n=729)西妥昔单抗西妥昔单抗 + FOLFOX4FOLFOX4西妥昔单抗西妥昔单抗 + XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOX17.018.522.820.023.5+NORDIC VII4(n=194) 西妥昔单抗西妥昔单抗 + FL

15、OXFLOX20.128.0安维汀安维汀 + XELOX/XELIRI AIO-06049(n=100)安维汀一线治疗安维汀一线治疗KRAS野生型野生型mCRC获得最长的获得最长的OS获益获益28个月个月安维汀安维汀 + IFL 安慰剂安慰剂 +IFL 中位中位 OS (月月)3025201510501. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 6. Hurwit

16、z, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010+ 与单用化疗相比，有显著差异与单用化疗相比，有显著差异 与单用化疗相比，没有显著差异与单用化疗相比，没有显著差异CAIRO-28(n=156)22.0西妥昔单抗西妥昔单抗安维汀安维汀安维汀一线治疗安维汀一线治疗KRAS野生型野生型mCRCPFS均超过均超过10个月个月11.514121086420Median PFS (months)11.010.613.58.6

17、7.48.67.28.38.49.9+8.77.910.8西妥昔单抗西妥昔单抗 + FOLFIRI安维汀安维汀 + oxaliplatin-CT FOLFIRI安维汀安维汀 + irinotecan-CT 安维汀安维汀 + XELOX 西妥昔单抗西妥昔单抗 + FOLFOX4FOLFOX4西妥昔单抗西妥昔单抗 + XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOX西妥昔单抗西妥昔单抗 + FLOXFLOX安维汀安维汀 + XELOX/XELIRI 安维汀安维汀 + IFL 安慰剂安慰剂 +IFL 1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et a

18、l. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 5. Douillard, et al. ASCO 2011; 6. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010CRYSTAL1(n=666)CAIRO-28(n=156)AVF2107g6(n=152)PACCE7(

19、n=115) PACCE7(n=404) OPUS2(n=179)COIN3(n=729)NORDIC VII4(n=194) AIO-06049(n=100)+ 与单用化疗相比，有显著差异与单用化疗相比，有显著差异 与单用化疗相比，没有显著差异与单用化疗相比，没有显著差异对于对于KRAS 突变型突变型 mCRC，安维汀一线治疗获得一致的安维汀一线治疗获得一致的OS和和PFS获益获益PACCE3(n=125)CAIRO-22(n=108)AVF2107g1(n=78) PACCE3(n=39)AIO-06044(n=42)OSPFSBev + IFL Bev + IFL IFL IFL 1.

20、Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 20093. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010中位中位 OS/PFS (月月)+ 与单用化疗相比，具有显著差异与单用化疗相比，具有显著差异Bev +oxaliplatin-CTBev +irinotecan-CTBev +XELOX/XELIRI Bev +XELOXBev +oxaliplatin-CTBev +irinotecan-CTBev +XELOX/XELIRI Bev +XELOX+PA

21、CCE3(n=125)CAIRO-22(n=108)AVF2107g1(n=78) AIO-06044(n=42)PACCE3(n=39)安维汀组安慰剂组19.913.624.919.320.5219.35.512.51111.99.3KRAS 野生型野生型 KRAS 突变型突变型西妥昔单抗西妥昔单抗 + FOLFIRI vs FOLFIRI (n=666)西妥昔单抗西妥昔单抗 + FOLFIRI vs FOLFIRI(n=397)OS, 月月23.5 vs 20.0HR=0.80, 95% CI: 0.67,0.95 (p=0.0094)16.2 vs 16.7HR=1.04, 95%CI

22、0.83,1.28 (p=0.7551)PFS, 月月9.9 vs 8.4HR=0.70, 95% CI: 0.56, 0.93 (p=0.0012)7.4 vs 7.7HR=1.17, 95% CI: 0.89, 1.54 (p=0.2661)ORR, %57.3 vs 39.7HR=2.07, 95% CI: 1.52, 2.83 (p0.0001)31.3 vs 36.1HR=0.82, 95% CI: 0.54, 1.24 (p=0.3475)Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010对于对于KRAS突变型突变型mCRC患者，患者，西妥昔单抗不能带来更好的生存获益西

23、妥昔单抗不能带来更好的生存获益EGFR抑制剂在抑制剂在KRAS突变型患者中的汇总分析突变型患者中的汇总分析PFSPFSOSOS* *p0.05p0.05抗抗EGFREGFR单抗组更优单抗组更优对照组更优对照组更优HR (HR (抗抗EGFREGFR单抗单抗/ /对照组对照组) )0.10.11 11010突变突变G12DG12DG12VG12VG13DG13DG12CG12CG12AG12AG12SG12SG13DG13DG12VG12V其他其他* *KRASKRAS 等位基因等位基因抗抗EGFREGFR单抗组更优单抗组更优对照组更优对照组更优HR (HR (抗抗EGFREGFR单抗单抗/ /

24、对照组对照组) )0.10.11 11010突变突变G12DG12DG12VG12VG13DG13DG12CG12CG12AG12AG12SG12SG13DG13DG12VG12V其他其他帕尼单抗：帕尼单抗：203, 181, 408203, 181, 408研究的汇总分析研究的汇总分析1 1西妥昔单抗：西妥昔单抗： CRYSTAL & OPUS CRYSTAL & OPUS的汇总分析的汇总分析2 2在在KRAS 12KRAS 12或或1313密码子突变患者中，未观察到任何统计学差异的密码子突变患者中，未观察到任何统计学差异的PFSPFS或或OSOS延长延长1. Peeters

25、, et al. ASCO GI 2012 (abstract 383); 2. Tejpar, et al. ASCO 2011 (abstract 3511).靶向药物选择考量的因素靶向药物选择考量的因素需考量的因素：需考量的因素：适合的联合化疗方案适合的联合化疗方案生物标记物生物标记物遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则遵循尽可能使患者暴露于所有的有效药物的原则晚期结直肠癌治疗中尽量暴露于所有有效药物的理念晚期结直肠癌治疗中尽量暴露于所有有效药物的理念11个个III期临床研究（期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中

26、用过所有有3个有效细胞毒药物（个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长Adapted from Grothey & Sargent. JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 80静滴静滴5-FU/LV + 伊立替康伊立替康静滴静滴5-FU/LV + 奥沙利铂奥沙利铂静注静注5-FU/LV + 伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康,+ 奥沙利铂奥沙利铂静注静注5-FU/LV LV5FU2FOLFOXIRICAIRO三药治疗患者比例三药治疗患者比例(%)一线治疗方案一线治疗方案22212019181716

27、15141312中位生存中位生存(月月)p=0.00012007AVF2107g研究和研究和CRYSTAL研究显示：研究显示：KRAS野生型人群中，安维汀一线治疗更多降低进展风险野生型人群中，安维汀一线治疗更多降低进展风险HR=0.44; p0.00011.00.80.60.40.20无进展生存期 (月)安维汀+ IFL (n=85)IFL (n=67)05101520257.413.5AVF2107gKRAS WT人群的人群的PFS 预估无进展生存率 无进展生存期 (月)预估无进展生存率 1.00.80.60.40.200481216209.98.4西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=31

28、6)FOLFIRI (n=350)HR=0.70; p=0.0012CRYSTALKRAS WT人群的人群的PFSHurwitz, et al. Oncologist 2009Van Cutsem, et al. JCO 2011下降下降56%56%下降下降30%30%AVF2107g研究和研究和CRYSTAL研究显示研究显示KRAS野生型人群中，安维汀一线治疗更多降低死亡风险野生型人群中，安维汀一线治疗更多降低死亡风险05101520253017.627.71.00.80.60.40.20预估总生存预估总生存时间时间 ( (月月) )预估总生存预估总生存时间时间 ( (月月) )1.00.8

29、0.60.40.2006 12 18 24 30 36 42 48 5420.023.5西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350)HR=0.80 p=0.0093CRYSTALKRAS WT人群的人群的OSAVF2107gKRAS WT人群的人群的OSHurwitz, et al. Oncologist 2009Van Cutsem, et al. JCO 2011安维汀 + IFL (n=85)IFL (=67)HR=0.58 p=0.04下降下降42%42%下降下降20%20%安维汀转移性结直肠癌安维汀转移性结直肠癌III期临床研究中期临床研究中PFS的

30、风险比的风险比风险比（HR）ARTIST3NO169662E320011. Giantonio, et al. JCO 2007；2. Saltz, et al. JCO 2008 3. Guan, et al. WCGC 2010; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004;5. Wolmark, et al. ASCO 2009 - Allegra JCO 2010一线一线二线二线安维汀一线、二线应用，显著提高生存获益，降低进展风险安维汀一线、二线应用，显著提高生存获益，降低进展风险AVF21074*NO16966为进展前持续治疗人群数据HR=0.61HR=0.63HR=0

31、.44HR=0.54三线三线无无III III期临床研究期临床研究EGFR抑制剂用于抑制剂用于KRAS野生型转移性结直肠癌野生型转移性结直肠癌III期临床研究中期临床研究中PFS的风险比的风险比风险比（HR）CRYSTAL4COIN6PRIME5NORDIC VII7Study 1813CO.171Amado21. Karapetis, et al. NEJM 2008; 2. Amado, et al. JCO 2008 3. Peeters, et al. JCO 2010; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 5. Douillard, et al. ASCO

32、 2011 6. Maughan, et al. Lancet Oncol 2011; 7. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 8. Alberts, et al. ASCO 2010一线一线二线二线三线以上三线以上（单药）（单药）EGFR抑制剂越在晚期后线应用越有优势，生存获益更多抑制剂越在晚期后线应用越有优势，生存获益更多HR=1.07HR=0.96HR=0.8HR=0.7HR=0.73HR=0.4HR=0.45依据依据III期临床研究和主要临床指南，期临床研究和主要临床指南，建议以获得长期疾病控制为目的治疗方案建议以获得长期疾病控制为目的治疗方案*仅仅KRAS野生型

33、野生型可耐受高强度治疗的患者临床研究或最佳支持治疗临床研究或最佳支持治疗不可耐受高强度治疗的患者西妥昔单抗西妥昔单抗,* 临床研究或最佳支持治疗临床研究或最佳支持治疗西妥昔单抗西妥昔单抗,* 临床研究或最佳支持治疗临床研究或最佳支持治疗临床研究或最佳支持治疗临床研究或最佳支持治疗PD1PD2PD1PD2PD1PD2PD1PD25-FU/LV或卡培他滨或卡培他滨 贝伐珠单抗贝伐珠单抗西妥昔单抗西妥昔单抗,*临床研究或最佳支持治疗临床研究或最佳支持治疗FOLFOX/XELOX + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗FOLFIRI 贝伐珠单抗贝伐珠单抗FOLFIRI + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗FOLFOX/XELO