Y-120 ig大鼠长毒病理报告

1、Y-120 ig大鼠180天长期毒性试验病理观察报告为观察Y-120 ig大鼠180天的长期毒性反应及死亡情况,为临床使用剂量的确定和毒副反应监测提供依据，特设计本实验。一、 实验动物SD大鼠(清洁级),由上海第二军医大学实验动物中心提供。动物合格证号： SCXK(沪)-2002-0006,体重105135 g，健康，雌雄各半，共120只，常规饲养。二、 实验分组根据药效学剂量并参考大、小鼠急性毒性试验结果，分低、中、高剂量组和空白对照组共4组，低、中、高剂量组ig给药量分别为：0.7 g/kg、1.4 g/kg、7.0 g/kg，空白对照组ig 10 ml/kg生理盐水，动物数均为30只/组

2、，雌雄各半。三、 实验方法3.1 连续ig 6个月, 周一至周六每天上午8:00开始给药，10:00左右给药结束，周日休息。3.2 逐日或定期观察记录体重、食量、活动及外周血象、生化（肝、肾功能等指标）。3.3 解剖和病理学检查：d90、d180和d210分三批各断头处死1/3大鼠(每组10只,雌雄各半)，立即进行剖检，剖取各组动物内脏器官、组织，常规福尔马林液固定，石蜡包埋、切片，HE染色，光学显微镜观察。病理学观察指标如下：3.3.1 系统尸检 分别对各组动物进行尸检，肉眼观察各脏器有无病理变化。3.3.2 脏器系数 分别测定各组动物的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、脑、睾丸及附睾、子宫

3、及卵巢的脏器系数（脏器重量/体重）×100。3.3.3 组织学检查 d90、d180和d210分三批各断头处死1/3大鼠(每组10只,雌雄各半)后，立即进行剖检，并摘取各组动物的心、肝、脾、肺、肾、脑（大脑、小脑、脑干）、垂体、胃、小肠、大肠、气管、食管、主动脉、唾液腺、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胸腺、胰腺、淋巴结（给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结）、膀胱、雄性动物前列腺、雄性动物睾丸、雄性动物附睾、雌性动物子宫、雌性动物卵巢、雌性动物乳腺、眼球、视神经、坐骨神经、脊髓（颈、胸、腰段）共30项。用10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，进行切片，HE染色。用日本产OLYMPUS BX41型

4、光学显微镜进行观察并显微摄影。四、 病理学观察结果d90各组大鼠主要脏器的病理变化见表1, d180各组大鼠主要脏器的病理变化见表2,d210(恢复期)每组大鼠主要脏器的病理变化见表3。空白对照组、高剂量组d90, 空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组d180及空白对照组、高剂量组d210的心、肝、脾、肺、肾、脑、胃组织照片见图560。主要脏器病理观察结果如下：心脏：心内膜和心外膜结构正常，未见有炎细胞浸润及异常渗出物或出血。肌层细胞走向交错有序，肌浆红染，横纹和纵纹清晰可见。闰板结构正常。间质小血管轻度淤血。肝脏：肝脏被膜结构正常，未见炎细胞浸润。肝小叶结构完整，肝细胞索大多排列整齐，围

5、绕中央静脉呈放射状排列，肝细胞增生不明显，肝窦轻度淤血但未见枯否氏细胞增生和吞噬，毛细胆管及小叶间胆管未见增生、坏死，无胆汁淤积或胆栓形成。未见纤维组织增生及假小叶形成。给药6个月后高剂量组肝组织水肿变性较其它组明显，包括对照组在内的各组均有个别动物肝细胞可见轻度轻度脂肪变性，汇管区少数动物可查见有炎性细胞浸润。肾脏: 肾被膜结构正常。肾小球均匀分布，其毛细血管内皮细胞及间质细胞未见增生，也无纤维化及硬化，球囊腔也未见纤维蛋白及炎细胞渗出，肾小球毛细血管球襻未见细胞增生与纤维化。各组均有部分动物发现近曲小管、远曲小管上皮细胞有轻度水肿变性及间质灶性慢性炎细胞浸润。肾盂粘膜未见水肿及炎性细胞浸润

6、。肺脏: 脏层胸膜结构正常，各级支气管壁及腔内仅见个别动物管壁淋巴滤泡增生肥大，固有膜及粘膜下纤维间质内有单核细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润，粘膜上皮细胞肥大。有的大鼠肺泡及细支气管腔内有出血。这类病变或属动物自身性病变，或因宰杀的人为性损伤所致，与所给药物的毒性无关，肺内血管结构正常。脾脏: 脾被膜结构基本正常，无纤维组织增生及炎细胞浸润。脾小梁结构正常，脾小体结节状散在均匀分布，内见有结构正常的中央动脉，红髓区淋巴细胞索网状分布，淋巴窦内以大小淋巴细胞为主，无粒细胞浸润，血窦隙及小血管大多轻度扩张淤血。脑: 脑组织、蛛网膜下腔及软脑膜未查见有出血及炎细胞浸润，脑实质各层结构清晰，锥体细胞和

7、各神经核细胞未见肿胀，无空泡变性及脂褐素积聚，细胞突起大多可见。核形正常，无偏位，无核固缩，胞质内尼氏小体清晰可见，神经细胞未见坏死及嗜神经细胞现象。胶质细胞无增生、肥大。脑内毛细血管轻度扩张、充血，但无出血及胶质细胞小结样聚集。淋巴间隙未见有明显增宽，也无套袖状淋巴细胞浸润。肾上腺：肾上腺被膜完整，皮质结构清晰，由球状、束状、网状带构成。未见皮质增厚及萎缩，未见出血及坏死，肾上腺髓质细胞呈巢团状或条索状结构，可见丰富的毛细血管网，未见出血及坏死。胸腺：胸腺未见萎缩及增生、肥大等改变。其皮质由上皮网状细胞及大量淋巴细胞、少量巨噬细胞构成。髓质可见较多上皮网状细胞，其内可见胸腺小体。胃肠道：胃粘

8、膜未见糜烂、溃疡，粘膜腺体上皮未见增生及萎缩，胃粘膜肌层、粘膜下层及浆膜均未见病变。胃粘膜管状腺的主细胞、壁细胞及颈口部粘液细胞均无变性、坏死，也未见增生及萎缩。十二指肠、小肠、大肠未见糜烂、出血、水肿。胰腺：结构正常，胰腺腺泡上皮及胰岛未见变性及坏死，胰腺腺泡及间质、导管等均未见炎症性病变。子宫及卵巢：雌性大鼠卵巢组织内可见成熟卵泡及黄体形成。未见坏死、萎缩及炎症性病变。子宫内膜腺体正常，间质内偶见少许嗜酸性粒细胞，未见浆细胞、淋巴细胞浸润。睾丸及附睾：雄性大鼠睾丸组织结构正常。可见曲细精管，外围菲薄的基底膜，内衬以精原细胞，并可见初级精母细胞及次级精细胞，产生大量成熟精子，初级精母细胞之间

9、可见柱状之支持细胞。睾丸间质未见炎细胞浸润，未见萎缩及精子成熟障碍。附睾未见异常。其余器官或组织结构基本正常，除淤血性变化外，均未见明显器质性病理变化。五、 分析讨论病理观察结果表明，除内脏器官淤血性改变外，发现给药6个月后高剂量组肝组织水肿变性较其它组明显，未发现其余脏器尤其是心、肾和脑等存在与受试药物有关的毒性病理改变。个别动物肾脏的轻度灶性间质性炎症反应、肺部及支气管的炎性病变，分布在包括空白对照组在内的各个剂量组内，属动物的自发性病变，与实验药物无关。脏器淤血性改变及肺灶性出血则与动物宰杀有关。六、 结论Y-120 0.77.0 g/kg 连续ig大鼠180天，病理组织学观察发现剂量达

10、7.0 g/kg时肝组织水肿变性较其它组明显。综合分析生化检测结果及病理学观察结果，表明Y-120连续ig大鼠6个月的轻度中毒剂量为7.0 g/kg，中毒靶器官为消化系统(如肝脏) ，安全剂量为1.4 g/kg。报告人：戴益民(病理学教授)（签名）中国人民解放军第二军医大学病理解剖学教研室 2005年10月9日表1 Y-120 ig大鼠长期毒性d90主要脏器病理组织学变化脏器病理变化空白对照低剂量组中剂量组高剂量组肝脏水肿变性1/101/101/101/10脂肪变性1/102/101/101/10小叶内或汇管区炎症2/101/101/100/10肾脏水肿变性1/101/101/101/10局灶

11、性肾间质慢性炎1/102/101/101/10肺及支气管炎症1/101/101/100/10气管局灶性肺泡出血2/102/101/101/10表2 Y-120 ig大鼠长期毒性d180主要脏器病理组织学变化脏器病理变化空白对照低剂量组中剂量组高剂量组肝脏水肿变性1/101/100/101/10脂肪变性1/100/101/101/10小叶内或汇管区炎症1/101/101/100/10肾脏水肿变性1/101/100/101/10局灶性肾间质慢性炎1/100/101/101/10肺及支气管炎症1/102/101/101/10气管局灶性出血2/101/102/101/10表3 Y-120 ig大鼠长期毒性d210主要脏器病理组织学变化脏器病理变化空白