立卷审查操作方法和结论判定标准 起草说明

1、加粗为重点内容，蓝色内容为个人点评附件三立卷审查操作方法和结论判定标准起草说明为保证立卷审查的一致性和准确性，制定立卷审查操作方法：1）审查人员对照立卷审查标准的各个评价指标对申报资料进行逐条审查，根据申报资料是否提供相应内容和数据，将相应项目前面的“”填为“”；2）在“审查结论”栏统计重大缺陷项、较大缺陷项和一般缺陷项数量，并将各缺陷项目分类逐条列出；3）依据判定标准确定立卷审查结论；4）将申报资料和填写的立卷审查表格交由他人进行复核审查，如有争议应经集体讨论确定立卷审查结论。立卷审查标准中标记的项目为重大缺陷项，标记的项目为较大缺陷项, 标记的项目为一般缺陷项。具体填写方法和判定标准如下：

2、一、综合研究情况与法规要求 (S1/P1)（一）受理情况（S1.1/P1.1）1、按照受理通知书或申报资料封面上的信息填写药品名称、规格、受理号。原料药如有同期申报的制剂，制剂如有同期申报的原料药、辅料、包材及其它规格，同时填写关联申请受理号。制剂应填写申请阶段（P1.1.5）。2、附加申请事项(S1.1.4/P1.1.6)：按药品注册申请表第5条的内容填写，如同时申请非处方药，则选择从“ 无 非处方药 减或者免临床研究 其他 ”四个选项中选择“非处方药”，并将其前面的“”变为“”；如同时申请减或者免临床研究，则将“减或者免临床研究”也变为 “减或者免临床研究”；如为其他申请事项，则在“其他

3、”栏中填写具体内容。3、注册分类是否正确(P1.1.7/S1.1.5)：按照药品注册管理办法附件二中的有关分类要求，并在国家局网站上进行同品种查询，如符合化药注册分类6类的有关要求，则选“是”，如不符合，则选“否”。注册类别不正确时需加以说明。4、药品注册申请表、生产现场检查申请表、研制情况申报表：如申报资料中已提供上述表格的，则在相应表格栏选“提供”；否则选“未提供”。（二）审查情况（S1.2/P1.2）1、省局审查意见表、研制现场核查报告、生产现场检查报告：如申报资料中已提供上述表格的，则在相应表格栏选“提供”；否则选“未提供”。研制现场核查报告和生产现场检查报告中发现的影响申报资料真实性

4、的关键问题，应在“发现的问题： ”一栏处填写具体内容。2、省所检验报告：如已提供，则选“提供”；否则，为“未提供”。根据省所检验报告，填写检验结论：符合规定或不符合规定。检验报告3批样品的批号应与生产现场检查申请表及生产现场检查报告的样品批号一致。（三）证明性文件（根据2号申报资料填写S1.3/P1.3）1、企业法人营业执照：如已提供，则选“提供”；否则，为“未提供”。2、药品生产许可证：如为新建车间或新增剂型的，应提供增加所报原料药品种、相应剂型生产范围的变更记录，或有关证明性文件。生产范围包含所申报原料药品种或相应剂型的，则选“是”；否则，选“否”。3、相关剂型药品生产质量管理规范认证证书

5、：如已提供，且认证范围应包含所申报制剂剂型，则选“提供”；否则，为“未提供”，并选择是否进行有关说明。如为新建企业、新建车间、新增剂型，则选不适用。原料药无此项内容。以上证明性文件应核对在受理日期时是否在有效期内。4、药物临床试验批件：如已提供，则选“提供”；否则，为“未提供”；如为初次申报的仿制药申请或申请减免临床，该项选择“不适用”。（四）专利情况（根据2号申报资料填写S1.4/P1.4）如已提供专利情况说明及不构成侵权声明的，则选“提供”；否则，为“未提供”。（五）特殊管理药品（2号申报资料S1.5/P1.5） 如该品种为特殊管理的药品或复方制剂中含有特殊管理的药品，且已提供立项批复文件

6、，则选“提供”，未提供立项批复文件，则选“未提供”，如不属于特殊药品管理，则选“不适用（非特药）”。（六）原研药物基本情况(根据3号、28号申报资料填写S1.6/P1.6)如已提供，则选“提供”，并在相应栏目填写“上市国家、上市/国内首次进口时间”、“生产企业名称”；否则为“未提供”。原料药可填写相应制剂的情况。（七）原料药（制剂品种填写此栏目内容，如受理的是原料药则无此栏目，2号、13号申报资料P1.7）1、制剂可能含有一个或多个原料药，如提供了所有原料药的有关资料，选“全部提供”，如只提供了部分原料药的有关资料或未提供有关资料，选“部分提供或未提供”。2、原料药批准证明性文件或受理通知书：

7、如已提供，则选“提供”；否则，为“未提供”。受理通知书是指和该制剂同期申报的原料药受理通知书。如原料药批准证明性文件过期，则应提供再注册批件或受理通知书。3、销售发票复印件/其他：通常应提供原料药销售发票复印件，如是其他情况，应注明具体情况（如所用原料药为赠送）。如为同时申报原料药和制剂，则不需提供销售发票。4、如同一申请人同时申报原料药和制剂，则不需提供供货商出厂检验报告。5、如使用进口原料药，需提供与原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、所有的原料药进口药品注册证或者医药产品注册证、药品质量标准复印件，以及该原料药口岸药品检验所检验报告书。6、批准文号是否被废止；生产企业药品

8、生产许可证是否已被吊销；原料药申请是否已撤回/退审：如在国家局网站数据查询或国家局下发有关文件中明确文号已废止，药品生产许可证已被吊销，原料药申请已撤回/退审，则选“是”，否则选“否”。（八）药包材证明性文件(2号申报资料、15号申报资料S1.7/P1.8)是否提供直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件。如已提供，则选提供，否则，选未提供。如果同时申请包材注册的，可选“提供”并在备注项提供申请包材注册的受理号。如药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证已在申报受理前过期，则应提供再注册受理通知书。是否提供直接接触药品的包装材料和容器

9、的质量标准复印件，如已提供，则选“提供”，否则，选“未提供”。（九）立题合理性(S1.8/P1.9)1、S1.8原料药：根据国家局文件、有关指导原则，原料药属于明确的立题不合理情况，选“是”，否则选“否”。2、P1.9制剂：（1）制剂活性成分的安全性/有效性(P1.9.1)：国家局公告。包括地标升国标注射剂、多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂、多组分生化药口服制剂以及中西药复方口服制剂等，如骨肽注射液、复方骨肽注射液。（2）剂型(P1.9.2)：不合理剂型。例如：如水溶性药物申报分散片和干混悬剂，或难溶性药物申报泡腾片、泡腾颗粒。（溶解度为极微溶解、几乎不溶或不溶的属于难溶性药物）（3）规格

10、(P1.9.3)：不合理规格。例如：制剂规格超出成人单次最大剂量，或者小于成人单次最小剂量，说明书载明儿童用法用量的可认定成人单次最小剂量的一半也为合理规格。注射剂常用规格是指符合关于加强药品规格和包装规格管理的通知中所列规格。（大容量：50ml、100ml、250ml、500ml；小容量：1ml、2ml、5ml、10ml、20ml。如原研产品规格不同于上述规格，如300ml、3ml、4ml等，也予以认可）（十）临床批件要求的补充研究资料(S1.9/P1.10)申请人根据临床批件要求提供了补充研究资料，则选“提供”；否则，为“未提供”；如无临床批件或临床批件未要求补充研究资料，为“不适用”。（

11、十一）参比品(S1.10/P1.11)如采用参比品进行对比研究，则选“是”（原料药可采用已上市的原料药或者相应制剂进行对比研究），未采用参比品，在相应栏选“否”。是否与已进口的原研产品/原研本地化产品进行比较：如进行比较则选“是”；如有原研产品/原研本地化产品，且未进行比较，则选“否”；如无原研产品/原研本地化产品，则选“不适用”。采用参比品进行对比研究，应注明参比品来源，除原研产品/原研本地化生产产品、ICH成员国仿制药的其他来源（例如国内首仿品、国内普通上市品等）应选择“其他企业产品”项，同时填写生产企业名称及产品相关信息；如提供了参比品标签/样品照片/说明书中的任意一项，则在相应栏目选“

12、提供”；三项均未提供，选“未提供”。二、药学研究资料（一）处方工艺研究（8号申报资料）1、原料药(S2)S2.1是否采用粗品精制制备原料药，如是，则选“是”；否则，为“否”。S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药，如是，则选“是”；否则，为“否”。本栏不适用于原料药为无机化合物及起始原料为已批准上市原料药。S2.3 I类溶剂的使用是否是必须的。如因工艺需要，只能使用I类溶剂，则选“是”；否则，未进行相关研究或说明的，为“否”；未使用I类溶剂，则选“不适用”。S2.4.1是否提供了重要起始物料的制备工艺，如提供全部重要起始物料的制备工艺，则选“全部提供”；如提供部分重要起始物料的制备

13、工艺，则选“部分提供”；否则，为“未提供”。S2.4.2是否制订了重要起始物料的内控标准，如提供全部重要起始物料的内控标准，则选“全部提供”；如提供部分重要起始物料的内控标准，则选“部分提供”；否则，为“未提供”。S2.5.1如提供中试以上规模的生产工艺，包括反应物料的投料量、工艺参数和收率，则选“是”；否则，为“否”。S2.5.2如提供工艺路线的选择依据（实验依据和/或文献依据），则选“是”；否则，为“否”。S2.5.3如提供了主要生产设备信息（型号、生产厂、关键技术参数等），则选“是”；否则，为“否”。S2.6.1是否明确了关键工艺步骤和关键工艺参数，如已明确，则选“是”；否则，为“否”。

14、除在8号申报资料查找相关信息，也可根据工艺验证资料查找关键工艺步骤和工艺参数。S2.6.2是否提供了关键工艺步骤和关键工艺参数的确定依据，如已提供，则选“是”；否则，为“否”。S2.6.3是否制定了全部中间体的控制标准，如提供全部中间体的控制标准，则选“全部提供”；如提供全部中间体中部分中间体的控制标准或未提供全部中间体的控制标准，则选“部分提供或未提供”。S2.7试制规模，可根据省局研制现场核查报告中确认或申请人提交的药品研制情况申报表中3批样品的试制规模填写。如提供了试制规模，则填写具体数据；否则，选“未提供”。S2.8如申请人提供了的商业批量，则填写具体数据；否则，为“未提供”。对无菌原

15、料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案(S2.9)和验证报告(S2.10)。无菌原料药验证方案和验证报告, 如已提供，则选“提供”，并填写验证方案和验证报告中验证样品的批量，如验证方案和验证报告未提供样品批量信息，应统计为1个一般缺陷项；否则，为“未提供”。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案(S2.9)和空白的批生产记录样稿(S2.11)，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。如已提供，则选“提供”，填写验证方案3批样品的批量，如验证方案未提供样品批量信息，应统计为1个一般缺陷项；否则，为“未提供”。2、制剂(P2)P2.1辅料项需提供辅料来源、检验报告及质量标准。如已提供，

16、则选“提供”；否则，为“未提供”。如提供了所有辅料的有关资料，选“全部提供”，提供了部分品种的辅料有关资料或未提供所有辅料的有关资料，选“部分提供或未提供”。P2.2/P2.3是否结合制剂特点制订了原辅料内控标准，如制订，选“是”；未结合制剂特点制订原料药内控标准，选“否”；此2项针对无菌制剂或特殊工艺制剂，其他制剂和使用无菌原料药的制剂选“不适用”。如原料药和辅料均未制订内控标准，应统计为2个一般缺陷项。P2.4与制剂性能相关的原料药关键理化性质的研究，进行了有关项目的研究，则在相应项目选“是”，否则为“否”。如为液体制剂，晶型、粒度选择“不适用”。P2.5 提供了处方筛选研究资料，则选“是

17、”，否则为“否”。P2.6 提供了原辅料相容性研究，则选“是”，否则为“否”。P2.7 进行了工艺研究，则选“是”，否则为“否”。P2.8 如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。存在过量投料情况，选“是”，并选择是否提供有关说明；否则为“否”。P2.9 如提供中试以上规模的生产工艺，包括操作流程、工艺参数和范围，则选“是”；否则，为“否”。P2.10如提供了主要生产设备信息（型号、生产厂、关键技术参数等），则选“是”；否则，为“否”。P2.11是否明确了关键工艺和关键工艺参数，如已明确，则选“是”；否则，为“否”。除在8号申报资料查找相关信息，也可根据工艺验证资料查

18、找关键工艺步骤和工艺参数。P2.12是否提供了关键工艺步骤与关键工艺参数的确定依据，如有依据，则选“是”；否则，为“否”。P2.13是否制订了所有中间体/半成品的控制标准，如提供全部中间体的控制标准，则选“是”；如提供部分中间体的控制标准或未提供中间体控制标准，则选“部分提供/未提供”。P2.14试制规模，可根据省局研制现场核查报告中确认或申请人提交的药品研制情况申报表中3批样品的试制规模填写。如提供了试制规模，则填写具体数据；否则，选“未提供”。P2.15 如申请人提供了的商业批量，则填写具体的商业批量，否则，为“未提供”。对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案(

19、P2.16)和验证报告(P2.17/P2.18)。无菌制剂和采用特殊工艺的制剂验证方案和验证报告, 如已提供，则选“提供”，填写验证方案和验证报告中样品的批量，如验证方案和验证报告未提供样品批量信息，应统计为1个一般缺陷项；否则，为“未提供”。对于其他制剂可仅提供工艺验证方案(P2.16)和空白的批生产记录样稿(P2.19)，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。如已提供，则选“提供”，填写验证方案样品的批量，如验证方案未提供样品批量信息，应统计为1个一般缺陷项；否则，为“未提供”。P2.20注射剂P2.20.1根据申报资料选择灭菌F0值范围，或选择无菌生产工艺微孔滤膜孔径范围

20、。如采用其他无菌保证条件，则填写具体工艺条件及参数。P2.20.2/P2.20.3灭菌工艺主要分湿热灭菌工艺和无菌生产工艺。采用湿热灭菌工艺，验证内容包括灭菌前微生物控制（残存概率法）、热分布、热穿透和生物指示剂挑战等。无菌生产工艺分为除菌过滤和无菌分装两类，其验证内容都分为两大块：除菌过滤系统和培养基模拟灌装试验的验证。根据申报资料提供的验证资料，在对应项目选择“是”；否则为“否”。P2.20.4提供包材相容性研究资料，则选“提供”；否则为“未提供”。P2.20.5提供容器密封性研究资料，则选“是”；否则为“否”。（二）特性鉴定(申报原料药填写此栏目内容，制剂无此栏目，9号申报资料S3)S3

21、.1与对照品进行了结构确证对比研究，则选“是”；否则为“否”。此处对照品指已上市原料药或者上市制剂中提取的原料药。S3.2原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，通过对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究，药物研发者可以对工艺过程中产生的杂质有全面的认识，为终产品的质量研究提供信息。自制杂质对照品的结构进研究，提供了相应研究资料，则选“是”；否则，为“否”。S3.3/S3.4结构确证用对照品的结构信息对药物的结构确证具有重要的佐证作用，不同来源的结构确证用对照品对药物结构确证的佐证程度不同。对于从制剂中提取、精制所得的结构确证用对照品，如未能验证在提取过程中晶型是否变化，此结构确证用对

22、照品不能作为晶型测定和与晶型有关的其它图谱（如IR、粉末X-射线衍射）以及理化性质（如熔点、差热分析、热重分析）检测的对照依据结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。一般情况下，应采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质，供试样品的纯度应大于99.0%，杂质含量应小于0.5%。结构确证样品是否提供纯度数据，如已提供，则选“是”，并填写纯度数据；否则，为“否”。精制工艺是否与产品工艺一致，如一致，则选“是”，否则，为

23、“否”。S3.5元素组成研究可获得组成药物的元素种类及含量，经比较测试结果与理论结果差值的大小（一般要求误差不超过0.3），即可初步判定供试品与目标物的分子组成是否一致。元素组成研究信息，如已提供，则选“是”；否则，为“否”。S3.6平面结构研究的方法一般包括紫外、红外、核磁、质谱等方法，根据申请人采用的结构确证方法，选择相应项目。如采用除上述方法以外的方法，应填写出其他具体方法。S3.7/S3.8手性药物的结构（或通过生成其衍生物）确证应在上述一般研究的基础上，对其绝对构型进行确证。在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水

24、溶性差的口服固体药物。对于仿制已上市的药物，应进行自制药物的晶型与已上市药物晶型比较的研究，以保证自制品晶型的正确性（很多情况下、通过多条溶出曲线便可甄别出晶型，因不同晶型溶解度往往有显著性差异，导致某一条溶出曲线有差异。所以，应测定“临近货架期样品”和“加速试验6个月样品”的多条溶出曲线，以确保该时间内未发生转晶）。立体构型和晶型研究，如已提供，则选“是”；否则，为“否”；申报品种不需进行立体构型和晶形研究的，选“不适用”。S3.9/S3.10对原料药粒度、溶解性进行了研究，则选“是”；否则，为“否”；申报品种不需进行粒度、溶解性研究的，选“不适用”。S3.11以列表的方式列明产品中可能含有

25、的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。列明产品中可能含有的杂质及来源，则在有机杂质、无机杂质、残留溶剂、重金属（催化剂）相应栏目选则选“是”；否则，为“否”；申报品种无该类别杂质，则在相应栏目选“不适用”。（三）质量研究与质量标准(10、11、12号申报资料S4/P3)S4.1/P3.1根据申报资料，选择被仿品种的标准收载情况，如中国药典 、国家药品标准、进口药品注册标准、USP 、BP、EP、JP，如收载于其他标准，应填写具体的标准出处。S4.2/P3.2有关物质与杂质谱分析工艺来源(S4

26、.2.1)/活性成分(P3.2.1)来源杂质研究原料药制备过程中产生的杂质主要有：（1）起始原料引入的杂质；（2）副产物，如异构体；（3）副反应产生的杂质；（4）残留溶剂、试剂和中间体；（5）痕迹量的催化剂；（6）无机杂质等。原料药：如已提供工艺来源杂质研究资料，则选“提供”，并选择相应工艺来源杂质类别；否则，为“未提供”。制剂：如已提供活性成分来源杂质研究资料，则选“提供”，并选择相应活性成分来源杂质类别；否则，为“未提供”。P3.2.2辅料来源杂质研究(申报制剂填写)制剂申报资料提供辅料来源杂质研究资料，则选“提供”，并选择相应杂质类别；否则为“未提供”。S4.2.2/P3.2.3降解杂质

27、研究如提供降解杂质研究资料，则选“提供”，并选择相应降解类别；否则，为“未提供”。S4.2.3/P3.2.4与原研产品的杂质谱对比如已提供与原研产品的杂质谱对比研究资料，则选“提供”，并选择相应类别；否则，为“未提供”。S4.2.4/P3.2.5对于质量研究中超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响。提供超鉴定限杂质的定性研究和限度控制，则选“提供”；否则，为“未提供”。原料药的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度2g0.05%0.10%或1.0mg （取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值）>2g0.03%0.05%0

28、.05%制剂的杂质限度 报告 限度 最大日剂量 1g >1g 限度 0.1% 0.05% 鉴定 限度 最大日剂量 <1mg 1mg-10mg >10mg-2g >2g 限度 1.0或5g （取最小值） 0.5或20g （取最小值） 0.2或2mg （取最小值） 0.10% 质控 限度 最大日剂量 <10mg 10mg-100mg >100mg-2g >2g 限度 1.0或50g （取最小值） 0.5或200g （取最小值） 0.2或3mg （取最小值） 0.15% 注：发酵工艺生产的抗生素类药物等一般不适用上述限度标准。【对以上两表的解读】1.对以上概

29、念的解读与诠释 鉴定限系指采用笼统法测定结果与其比较、质控限系指采用准确法测定结果与其比较。 笼统法测定系指归一化法或主成分-自身对照法；准确法测定系指杂质对照品法或主成分+相对校正因子法。只有当笼统法测定结果接近质控限时才有必要考虑采用准确法测定，如针对原料药、测定值0.07%时；针对制剂、测定值0.15%时。 一定先采用笼统法检测一下样品中杂质含量，如有必要再采用准确法测定。一般仅针对含量不断增加的降解杂质 和 含量大于鉴定限的一般杂质才采用准确法测定，其他杂质均可一概采用笼统法测定。 只要含量在鉴定限或质控限以下的杂质，就没有临床安全性问题。所以只要在该限下，且结构式中不具备基因毒性杂质

30、官能团，在临床上就不会带来任何安全性问题。故在该限度内的杂质，含量多寡没有可比性。 ICH设定的原料药报告限为0.05%，即小于该含量的杂质峰根本无需关注、即可不积分。2.由ICH在制订鉴定限/质控限时的差异所想到的ICH规定原料药为0.10%、制剂却放宽至0.2%。恕本人臆断：此处颇有“厚此薄彼”之嫌疑 发达国家早已不做原料药，均是从发展中国家外购所得。因此、我国药审中心(CDE)在对企业要求时应酌情考虑放宽原料药中已知结构式的单杂限度，在不具备基因毒性杂质官能团的前提下，采用笼统法测定不超过制剂鉴定限（通常为0.2%）也应是完全可以的，因临床上不会使用原料药。S4.2.5/P3.2.6分析

31、方法研究与验证在质量研究资料中是否提供了有关物质分析方法的来源及筛选、优化过程，如提供，则选“提供”；否则，为“未提供”。提供与ICH成员国药典/中国药典同品种标准方法进行对比的研究资料，则勾选该项目，否则，为“未提供”；ICH成员国药典药典/中国药典未收载该品种标准，则选“未收载”。提供了有关物质分析方法学验证研究资料，则选择该项目，并按以下要求判断该研究资料的全面性；否则，为“未提供”。(1)采用外标法测定特定杂质，应包括以下内容：专属性，杂质的来源，杂质位置的判断（系统适用性试验），主成分与其他杂质的干扰情况；定量限，检测限；线性及线性范围；准确性（回收率）；精密度及中间精密度（应注意与

32、进样精密度的区别）；耐用性试验等。(2)采用加校正因子的自身对照法测定特定杂质，应包括以下内容：专属性，杂质的来源，杂质位置的判断（系统适用性试验），主成分与其他杂质的干扰情况；定量限，检测限；线性及线性范围；校正因子的测定与计算；精密度及中间精密度（应注意与进样精密度的区别）；耐用性试验等。(3)采用不加校正因子的主成分自身对照法测定非特定杂质（对于仿制品中低于鉴定限的、不增加的非特定杂质，通常采用该笼统法测定），应包括以下内容：专属性，杂质的来源，杂质位置的判断（系统适用性试验）（笼统杂质无需位置判断，一概为其他单个未知杂质不得过X%、即可），主成分的干扰情况；主成分的检测限、定量限，不同

33、检测波长下各非特定杂质峰个数和峰面积大小的比较；耐用性试验。对于已知杂质，建议说明不加校正因子的依据和可行性。一般不提倡采用面积归一化法测定非特定杂质。S4.2.5.4/P3.2.6.4采用有关物质测定方法以外的其他方法进行杂质谱对比研究，则应提供杂质谱对比用分析方法的研究与验证资料，有相应研究资料，则选“提供”；否则，为“未提供”。CDE写了这么多，依然未能阐述出仿制药杂质谱研究 / 比对 / 质控要求的精髓，我来“越俎代庖”一下吧！呵呵仿制药杂质研究与控制策略一、色谱条件的建立六类仿制药：一定要以既有色谱条件为基础，最多采用减少有机相比例的“微调”方式。 切忌追求完美、网罗尽所有杂质！ 不

34、要疑神疑鬼、过度谨小慎微 怕有漏检杂质！三类仿制药：就以起始物和中间体来确证即可。二、测定各样品杂质谱1. 原研制剂杂质谱 加速试验6个月或不同时间点样品、最好有临近效期样品。2. 仿制原料药杂质谱 规模化样品测定结果 和 加速试验和长期试验6个月结果。3. 仿制制剂杂质谱 原料药制成0天制剂 和 0天制剂加速试验和长期试验6个月结果。三、杂质控制策略(一) 针对仿制制剂与原研制剂共有的降解杂质要求此类杂质在仿制制剂中的降解速度不得大于原研制剂，由此效期才能不短于原研制剂【一般此类杂质临近效期时含量会超出制剂质控限/界定限(Qualification Threshold)】。以往可通过缩短仿制

35、制剂效期使降解杂质符合质量标准限度（该限度参照既有质量标准）。但现今各国纷纷提高了仿制药研发要求，其中一点就是“效期不得短于原研制剂、甚至长于”，这使得制剂专业人员研发工作变得更为艰巨与耗时，但这也充分体现了本行业的高科技所在。降解速度的表达建议采用作图法：时间（月份）为横坐标、杂质含量作为纵坐标，随后一元一次方程的线性回归求得斜率，仿制制剂斜率应不大于原研制剂即可，由此便可有根有据地推断出、未来目标时间点时仿制制剂中的降解杂质符合限度要求。因此，在以原研制剂为对比研究的前提下，仿制制剂进行6个月加速试验也完全可考虑递交“暂定效期长于2年”的申请，只是此时建议长期试验增加或直接采用中间试验（3

36、0/65%RH）予以考察以加强佐证力度。此类杂质在质量标准中通常需采用准确法（杂质对照品法或主成分+校正因子法）测定。(二) 针对仿制制剂与原研制剂共有的、含量不增加杂质此类杂质通常为原料药中合成工艺杂质、起始物杂质或反应试剂。具体要求如下：(1) 当原研制剂中该杂质含量（如0.8%）大于制剂鉴定限（如0.2%）时，仿制制剂中该杂质含量不大于原研制剂即可，因杂质在该含量下、原研制剂临床已使用多年亦无妨。(2) 当原研制剂中该杂质含量（如0.12%）小于制剂鉴定限时，仿制制剂中该杂质含量可大于原研制剂（如0.16%），但必须仍不大于制剂鉴定限，因只要在该限度下，杂质对于临床而言就无安全性问题，故

37、无需纠结。此类杂质检测时无需采用准确法测定，笼统法（主成分自身对照法或面积归一化法）即可。如是准确法测定，对应限度可相应改为制剂质控限，因制剂质控限下，杂质对于临床而言也无安全性问题。(三) 针对仿制品中的特有杂质由于我国药品审评中心（简称CDE）对杂质要求较为严格，故建议厘清来源与结构式，并确认不含潜在基因毒性杂质结构式。一类为含量不变化杂质，通常为原料药中的合成中间体、起始物、反应试剂等。此时，笼统法测定结果不过制剂鉴定限或准确法测定结果不过制剂质控限，即可不必再做深入研究。另一类为含量不断增加的新增降解杂质，依然是效期内满足以上要求即可。该控制策略是遵循ICH Q3指导原则，作为研发者而

38、言、最事半功倍的作法当然是前者，因一旦过了原料药鉴定限，就需准确测定：获得杂质对照品、确证其结构式、测得纯度值，计算校正因子等极为复杂的大量工作，因小失大、得不偿失。但不准确计算，也会存在笼统法测定结果未过鉴定限、经准确计算后超过界定限情形的担忧，这一点ICH专家们早已认知：由于药物不良反应与杂质关联性并非很强，且在制订这些限度时已较为严格，故也无需过于勿瞻前顾，所以我们在研发时也不必小题大做。(四) 杂质总含量参照既有质量标准拟定便是。此时，仿制制剂只要符合既有质量标准、实际含量即便多于原研制剂亦无妨，因该限度值是由原研企业或国外药典规定，已经临床充分论证，只要在限度以下临床就不会有任何问题

39、。由此，仿制品中的特有杂质数量即便较多亦无妨。(五) 仿制制剂与原研制剂的质量对比目前业内普遍存在“杂质种类/量一致、甚至杂质量少于原研制剂，仿制药质量就与原研药一致、甚至超越”的专业思维模式，这依然是未能从宏观深刻理解杂质对于临床的意义和微观评价时未能把握好以上各杂质分类评估的理念。其实，杂质含量只要在规定限度下就没有可比性，因该限度下临床就没有任何安全性问题。S4.2.6/P3.2.7基因毒性杂质的研究与控制（恕直言：本人认为这是发达国家向非发达国家发射的“烟雾弹”之一。在ICH M7基因毒性杂质指导原则中，TTC的限度设定为1.5g/d，限度的制定基于概率学方法的估算，该限度可以保证患者

40、一生中罹患癌症的风险控制在十万分之一之内。为了“十万分之一之内的小概率”，有必要购买价格不菲的进口检测设备，做那些劳民伤财的研究吗？详细讲述）如提供基因毒性杂质的研究与控制研究资料，则选“提供”；无需进行基因毒性杂质研究，则选“不适用”；否则，为“未提供”。参考：具有如下结构单元的杂质，建议进行基因毒性杂质的分析和说明：A为烷烃基、芳香基或H；X为卤素，包括F、Cl、Br、I；EGW为吸电子取代基，如氰基、羰基或酯基等S4.2.7/P3.2.8标准中杂质的控制如提供标准中杂质的控制研究资料，则选“控制”，并选择相应杂质类别；否则，为“未控制”。如申报品种无有关物质或不需进行有关物质控制，并提供

41、有关依据，则选“提供依据”，否则为“未提供依据”。S4.2.8/P3.2.9杂质限度与已有最严格标准对比如申报资料提供了与已有最严格标准的对比研究资料，根据对比结果，选择制定的标准较已有最严格标准是相当、严格、还是宽松，如为宽松，应选择是否提供依据。未提供相关对比研究资料，则为“未比较”。如为国外公开的药典收载，则为“可获得”，否则为“不可获得”。P3.3固体口服制剂溶出度/释放度（申报固体口服制剂填写）如申报品种为固体口服制剂，应填写此栏目。提供与原研产品进行多种介质溶出曲线对比研究资料（关键是所选择的溶出度试验条件是否具有区分力。如无区分力，所有研发均是徒劳。还有，即便具有区分力，数据真实

42、性是否可靠？如可靠，申报样品的工艺药剂学生产规模是否达到不少于10万片规模？这几个要素才是口服固体制剂的核心所在，遗憾的是CDE一个也没把握住，怪不得批准的药物很多都是“安全无效、吃了白吃、用了白用”的，呵呵），则选“是”；否则，为“否”。如采用非模型依赖的相似因子法进行溶出曲线的比较，一般情况下差异因子（f1）值小于15或相似因子（f2）值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试与参比产品具有等效性。提供溶出方法的来源和筛选研究（这是最核心内容，如此才能知晓所建立的溶出度试验条件是否具有区分力），则选“提供”；否则，为“未提供”。提供溶出量测定方法的验证研究资料，则选“提供”，并参照判上述有

43、关物质方法学验证的要求判断该研究资料的全面性；否则，为“未提供”。S4.3/P3.4-内酰胺类抗生素聚合物提供了聚合物的研究，选“是”；否则，选“否”。青霉素类原料药和制剂、头孢类注射剂及注射级原料药未提供聚合物研究资料，应作为重大缺陷项。如提供聚合物研究资料，应参照上述有关物质方法学验证的要求判断聚合物测定方法学研究与验证的全面性。申报资料如提供与原研产品进行聚合物含量水平对比考察的研究资料，则选“是”，否则为“否”。根据对比研究资料，选择聚合物含量水平是否高于原研产品。S4.4/P3.5残留溶剂S4.4原料药S4.4.1原料药合成工艺中，如使用了第一类溶剂，则选择相应项目。如在精制、其他步

44、骤使用第二类溶剂，则选择相应项目。如精制使用了其他有机溶剂，选择相应项目。如使用其他无类别溶剂，则选择相应项目。根据申报资料，选择第一类溶剂、第二类溶剂、精制使用其他有机溶剂和其它无类别溶剂的控制研究情况。经研究列入标准，选“研究并列入”；经研究，但未列入标准，选“研究未列入”；未进行相应研究，选“未研究”。溶剂分类，可查看残留溶剂测定法（中国药典2010年版附录 P）。S4.4.2提供残留溶剂测定方法学验证资料，则选“提供”，并参照上述有关物质方法学验证的要求判断该研究资料的全面性；否则，为“未提供”。S4.4.3如提供残留溶剂限度确定的依据，则选“提供”，否则为“未提供”。P3.5制剂P3

45、.5.1填写制剂生产过程中使用的有机溶剂，如该有机溶剂的质量控制经研究列入标准，选“研究并列入”；经研究，并有充分理由未列入标准，选“研究未列入”；未进行相应研究，选“未研究”。P3.5.2提供残留溶剂分析方法学验证资料，则选“提供”，并参照上述有关物质方法学验证的要求判断该研究资料的全面性；否则，为“未提供”。S4.5金属杂质（申报原料药填写）根据原料药生产过程中，所使用金属类别，选择相应项目。经研究列入标准，选“列入”；经研究，并有充分理由未列入标准，选“研究未列入”；未进行相应研究，选“未研究”。并选择所使用的相应分析方法，如提供方法学验证，则选“提供”，并参照上述有关物质方法学验证的要

46、求判断该研究资料的全面性；否则为“未提供”。参考：第1类金属:具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。 1A亚组：Pt、Pd。 1B亚组：Ir、Rh、Ru、Os。 1C亚组：Mo、Ni、Cr、V。第2类金属:具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。 Cu、Mn等 第3类金属:安全性担忧最小。无明显毒性。 Fe、Zn等S4.6/P3.6含量测定S4.6.1/P3.6.1提供含量测定方法来源与筛选优化过程，则选“提供”；否则为“未提供”。 S4.6.2/P3.6.2申报资料提供与ICH成员国药典药典/中国药典同品种标准方法的对比研究资料，则选“提供”，否则为“未提供”；ICH成员国药典药典

47、/中国药典未收载该品种标准，则选“未收载”。S4.6.3/P3.6.3提供含量测定分析方法学验证资料，则选“提供”，并参照上述有关物质方法学验证的要求判断该研究资料的全面性；否则为“未提供”。S4.6.4/P3.6.4如申报资料提供了与已收载最严格标准的对比研究资料，根据对比结果，选择制定的标准较已有最严格标准是相当或严格、还是宽松。如为宽松，应写明项目及申报标准和最严格标准各自制定的限度等，并选择是否提供依据。未提供相关对比研究资料，则为“未比较”。如为国外公开的药典收载，则为“可获得”，否则为“不可获得”。S4.7其他关键的质量属性（申报原料药填写）如有原料药其他关键质量属性的试验项目，则

48、填写该试验项目名称，根据申报资料，选择是否提供分析方法的来源与筛选优化过程、分析方法学验证及与ICH成员国药典/中国药典同品种标准方法的对比。根据与ICH成员国药典标准/中国药典对比研究资料，选择质量控制限度是相当或严格、还是宽松。如为宽松，选择是否提供依据。未提供对比资料，为“提供”，ICH成员国药典标准/中国药典无该申报品种，选“未收载”。P3.7无菌制剂中关键辅料的控制（申报无菌制剂填写）无菌制剂中使用的抗氧剂、抑菌剂 、稳定剂、增溶剂等辅料的控制，经研究列入标准，选“研究并列入”；经研究，但未列入标准，选“研究未列入”；未进行相应研究，选“未研究”。P3.8其他控制项目（申报制剂填写）

49、制剂的无菌、细菌内毒素、微生物限度、其他项目的质量控制，经研究列入标准，选“研究并列入”；经研究，未列入标准，选“研究未列入”；未进行相应研究，选“未研究”。无菌、微生物限度、细菌内毒素等检查应提供相应方法学验证资料，未提供无菌、细菌内毒素方法学验证资料，选“未提供”，应作为1个较大缺陷项。S4.8/P3.9质量标准(2号、10、11号申报资料)如申报资料提供了与已收载最严格标准的对比研究资料，选“提供”，否则，为“未提供”。S4.9/P3.10标准物质(11号申报资料)选择标准物质的来源，如提供了参比品标签/样品照片/说明书中的任意一项，则在相应栏目选“提供”；三项均未提供，选“未提供”。如

50、为购买试剂公司的商品，应填写试剂公司名称，并选择是否提供结构确证和标定赋值资料。如为自行或委托配制，应选择是否提供制备工艺、结构确证和标定赋值资料。S5/P4稳定性研究(14号申报资料)1、批次与批量：按照申报资料填写影响因素试验样品批量、加速试验与长期试验样品的批次与批量，如批量过小，则选择该栏目。2、S5.1按照申报资料填写原料药影响因素试验是否裸样。未明确是否裸样，选“未提供”，作为1个一般缺陷项，如明确未裸样进行影响因素试验，选“否”，作为1个较大缺陷项。3、S5.2.1/P4.4.1包装：加速试验与长期试验样品是否模拟上市包装。未提供试验样品包装材料，选“未提供”，作为1个较大缺陷项

51、。未用上市包装进行加速试验与长期试验，选“否”，作为1个重大缺陷项。4、S5.2.3/P4.4.3中间试验条件：在加速稳定性考察过程中，如出现考察指标不符合拟定质量标准的情况，则应使用中间试验条件。按中间试验条件填写相应试验温度和湿度。5、加速试验、中间试验和长期试验条件和时间点：按申报资料填写/选择加速和长期稳定性考察的试验温度和湿度，选择稳定性考察的时间。6、S5.2.2/S5.2.4/P4.4.2/P4.4.4如加速试验与长期试验采用非药典附录或化学药物稳定性研究技术指导原则的其他试验条件，根据申报资料选择采用其他试验条件是否提供依据。7、S5.2.5/P4.4.5是否缺乏重要质量考察指

52、标。稳定性试验应对所有重要质量指标进行考察，考察指标是否全面可参考现行版中国药典二部附录中原料药与药物制剂稳定性试验指导原则和化学药物稳定性研究技术指导原则，填写未考察的重要项目。无菌和细菌内毒素可在拟定考察时间的首次和末次进行考察。8、S5.2.6/P4.4.6长期试验在拟定效期内考察指标是否出现显著变化。一般来说，原料药的“显著变化”应包括：（1）性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定。（2）含量测定超出标准规定。（3）有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定。（4）结晶水发生变化。药物制剂的“显著变化”包括：（1）含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以

53、说明）；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标。（2）任何一个降解产物超出标准规定。（3）性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。（4）pH值超出标准规定；（5）制剂溶出度或释放度超出标准规定。9、S5.2.7/P4.4.7长期试验中产生的超过鉴定限度的降解产物应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响。出现超鉴定限杂质，则选“是”，并选择是否进行定性研究；否则为“否”。10、S5.3/S5.4/P4.5/P4.6申报资料提供有关物质、含量检查相关（HPLC、TLC、GC等）图谱，则选“

54、提供”，如提供不全，则选“部分提供”，否则为“未提供”。三、其他（一）研究数据及图谱真实性S6.1/P5.1研究数据及图谱真实性主要根据研制现场核查报告、生产现场检查报告发现的问题和结论填写，在立卷审查中如发现数据及图谱真实性问题，可在本栏目进行填写。（二）包材依据是否提供(申报原料药填写15号申报资料)S6.2根据15号申报资料以及申请人对影响因素试验及加速、长期稳定性试验结果的分析，有选用包材的依据，则选“是”；否则为“否”。（三）包材是否与原研品一致（申报制剂填写，标签说明书部分）P5.2制剂包材如与原研品包材一致，则选“是”，否则为“否”，并选择是否有数据支持及分析论证。（四）储藏条件

55、是否与原研品一致（申报制剂填写，标签说明书部分）P5.3制剂如与原研品储藏条件一致，则选“是”，否则为“否”，并选择申报制剂“比原研品（参比品）宽松且数据支持不足”或者“无数据支持且无分析论证”。（五）还应有“效期是否与原研制剂一致”的要求。四、审查结论在此栏目将立卷审查发现的所有缺陷项目进行逐条归纳总结，先逐条列出重大缺陷项，其他缺陷项在“较大缺陷项（计算为2个一般缺陷项）和一般缺陷项”后逐条列出，原料药按综合研究情况与法规要求、工艺研究、特性鉴定、质量研究与质量标准、稳定性研究及其他分类列出，制剂按综合研究情况与法规要求、处方工艺研究、质量研究与质量标准、稳定性研究及其他分类列出，并在较大

56、缺陷项后标记，便于统计加权计算后的一般缺陷项。发现的缺陷应按照立卷审查表的各缺陷项目明确清晰的列出，并可对该缺陷的情况逐条进行具体说明。如发现非立卷审查表缺陷项目所包含的问题，经确认确实存在，并确有必要提示的，可在其他项目列出，并加以说明。依据判定标准确定立卷审查结论：“通过”或“不通过”。五、结论判定标准（一）化学仿制药立卷审查结论判定标准将1个“较大缺陷项”按2个“一般缺陷项”计算，统计申报资料“折算一般缺陷项（较大缺陷项×2一般缺陷项）”数量，以此作为判断缺陷项数量多少的依据。1、试点工作设定了一般的、较严格的和严格的三个判定标准。标准一：申报资料存在“重大缺陷项”，结论为“不

57、通过”。仅以有无“重大缺陷项”作为判定标准，不考虑其他缺陷项目的数量。标准二：在以有无“重大缺陷项”作为判定依据的基础上，还要考虑申报资料存在的“较大缺陷”和“一般缺陷项”的数量。申报资料存在“重大缺陷项”，结论为“不通过”；无“重大缺陷项”的申报资料，但有15个及以上“折算一般缺陷项（较大缺陷项×2一般缺陷项）”，结论亦为“不通过”。标准三：比标准二更加严格。申报资料存在“重大缺陷项”，结论为“不通过”；无“重大缺陷项”的申报资料，但有10个及以上“折算一般缺陷项”，结论亦为“不通过”。2、按上述三个判定标准确定试点工作60个品种的立卷审查结论，判定标准一：60个品种中，31个立卷审查结论为“