氯霉素的生产工艺PPT课件

1、第一节第一节 概概 述述氯霉素氯霉素氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。对多种厌氧菌感染有效，也可等感染。对多种厌氧菌感染有效，也可用于立克次体感染。用于立克次体感染。第1页/共58页氯霉素氯霉素的结构的结构 名称名称 O2NOHHN CHCl2OCH2OHHHNO2OHHHCl2CHCONHCH2OH(14-1)简介氯霉素氯霉素第2页/共58页药理性质药理性质(1)v 抗菌谱： 1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球 菌、肺炎球菌等感染； 2）对多种厌氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次体感染

2、。 简介氯霉素氯霉素第3页/共58页不良反应不良反应 1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血 2）长期应用可引起二重感染。 3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰婴综合症。 简介氯霉素氯霉素第4页/共58页氯霉素氯霉素理化理化性质性质v白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末，v味苦。v熔点149153。v本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。v比旋度25D+18.521.5(无水乙醇)。简介氯霉素氯霉素第5页/共58页abcdHOHCH2OHHNHCOCHCl2NO2HOHCH2OHCHCl2CONHHNO2HOHCH2OHCHCl2CONHHNO2HOHCH2OHHNHCOC

3、HCl2NO2121R,2R 1S,2S 1S,2R 1R,2SNO2CCOHHHNHCOCHCl2CH2OH*第6页/共58页 氯霉素于氯霉素于19471947年从委内瑞拉链霉菌年从委内瑞拉链霉菌( (Streptomyces venezuelae) )培养液中获得培养液中获得, , 目目前用合成的方法得到前用合成的方法得到. . 中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工业化生产做出了重要贡献中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工业化生产做出了重要贡献近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素的临床他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素的

4、临床应用受到一定的限制。但是，其疗效确切，应用受到一定的限制。但是，其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，依然是一个不可替代的抗生素品种。依然是一个不可替代的抗生素品种。第7页/共58页第二节第二节 合成路线及其选择合成路线及其选择合成分析：合成分析：第8页/共58页一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线路线路线1 1：以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线。以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线。（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线第9页/共

5、58页路线评价：路线评价：优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外，还需则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。第10页/共58页路线路线2 2：以对硝基肉桂醇的合成路线：以对硝基肉桂醇的合成路线评价：本路线使用符合立体构型评价：本路线使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体要求的反式对硝基肉桂醇为中间体合成步骤不多，各步收率不低合成步骤

6、不多，各步收率不低是一条有发展前途的合成路线。是一条有发展前途的合成路线。第11页/共58页（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线评价：最后引入硝基，需要在低温下评价：最后引入硝基，需要在低温下进行，需要制冷设备，这是其缺点。进行，需要制冷设备，这是其缺点。第12页/共58页二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线（一）以乙苯为原料的合成路线（一）以乙苯为原料的合成路线1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线评价：起始原料价廉易评价：起始原料价廉易得，各步反应收率较高，得

7、，各步反应收率较高，技术条件要求不高。技术条件要求不高。缺点：合成步骤较多，缺点：合成步骤较多，产生大量的中间体及副产生大量的中间体及副产物。产物。第13页/共58页2、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线评价：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在评价：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。母液中，可省去分离步骤。缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。第14页/共58页（二）

8、以苯乙烯为起始原料的合成路线（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线1. 从苯乙烯出发经从苯乙烯出发经a-羟基苯乙胺的合成路线羟基苯乙胺的合成路线评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。缺点：胺化一步收率不够理想。缺点：胺化一步收率不够理想。第15页/共58页2. 从苯乙烯出发制成从苯乙烯出发制成-卤代苯乙烯经卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线反应的合成路线CNO2COHNHCOCHCl2

9、HHCH2OHCl2CHCOOCH3CHCH2BrOHCH=CH2CH=CHBrOOBrOONH2OHOHNH2CCOHNH2HHCH2OHCNO2COHNH2HHCH2OHHCHO, catBr2, H2OcatNH3, 100atmH+HNO3, H2SO4评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发步反应得到氯霉素，较从乙苯出发少了少了3步反应。步反应。缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。第16页/共58页小结：小结：氯霉素的合成路线中有工业价值的中间体甚多。氯霉素的合成路线中有工业价值的

10、中间体甚多。本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺原理分节叙述。原理分节叙述。第17页/共58页第三节第三节 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程C2H5C2H5NO2CNO2CH3OHNO3, H2SO4O第18页/共58页一、对硝基乙苯的制备一、对硝基乙苯的制备 1. 工艺原理C2H5NO2C2H5C2H5NO2HNO3, H2SO4+b.p. 136 242 232讨论：可能的副产物有哪些？讨论：可能的副产物有哪些？第19页/共58页C2H5NO2C2H5ONOC2H5HOH2OH2O副产物分析

11、：副产物分析：副产物：二硝基乙苯酚副产物：二硝基乙苯酚第20页/共58页C2H5C2H5NO2HNO3, H2SO42. 2. 反应条件及影响因素反应条件及影响因素(1).(1).温度对反应的影响温度对反应的影响 温度控制在温度控制在40-45, 40-45, 要有良好的搅拌和冷却措要有良好的搅拌和冷却措施施. .(2).(2).配料比配料比 乙苯乙苯: :硝酸硝酸=1:1.05=1:1.05（接近理论量）（接近理论量） 第21页/共58页C2H5C2H5NO2HNO3, H2SO4 3. 3. 工艺过程工艺过程(1).(1).混酸的配制混酸的配制 将水加入到将水加入到92%92%的浓硫酸中的

12、浓硫酸中, , 不断搅拌及冷却不断搅拌及冷却, , 至至3535以下以下, , 继续加继续加96%96%的硝酸的硝酸, , 使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度. .注意！ 配制混酸时,要将水以细流加到酸中.第22页/共58页C2H5NO2C2H5C2H5NO2HNO3, H2SO4+(2). (2). 反应过程反应过程 铸铁硝化锅中铸铁硝化锅中, , 先加入乙苯先加入乙苯, , 降温至降温至28, 28, 滴加混酸滴加混酸, , 控温控温30-35, 30-35, 之后升温至之后升温至40-45, 40-45, 搅拌保温搅拌保温1h, 1h, 冷却至冷却至20, 20

13、, 静置分层静置分层. .第23页/共58页C2H5NO2C2H5C2H5NO2HNO3, H2SO4+(3). (3). 产品分离产品分离 硝化反应结束后硝化反应结束后, , 冷却至冷却至20, 20, 静置分层静置分层, , 分去下分去下层废酸层废酸, , 用水洗去硝化产物中的残留酸用水洗去硝化产物中的残留酸, , 再用碱洗去再用碱洗去酚类酚类, , 最后用水洗去残留碱最后用水洗去残留碱, , 送往蒸馏岗位送往蒸馏岗位. . 将水及未反应的乙苯减压蒸出将水及未反应的乙苯减压蒸出, , 余下的部分送往高效余下的部分送往高效分馏塔分馏塔, , 压力压力5.35.310103 3PaPa以下以下

14、, , 塔顶馏出邻硝基乙苯塔顶馏出邻硝基乙苯, , 塔底的高沸物再进行一次减压蒸馏塔底的高沸物再进行一次减压蒸馏, , 得对硝基乙苯得对硝基乙苯. .第24页/共58页二、对硝基苯乙酮的制备二、对硝基苯乙酮的制备C2H5NO2CNO2CH3OOKMnO4, O2, 17%O2/MnAc2, 62%O2/MnAc2/CH3(CH2)16COO2Co, 80%第25页/共58页1 1、工艺原理、工艺原理C2H5NO2CNO2CH3O+ H2O+ O2+ 2.5O2+ HCOOH + H2OCOOHNO2C2H5NO2第26页/共58页C2H5NO2CNO2CH3O+ H2O+ O22. 2. 工艺

15、过程工艺过程 醋酸锰的制法醋酸锰的制法: CaCO: CaCO3 3和和10%10%的醋酸锰溶液混匀的醋酸锰溶液混匀, , 发生发生吸附吸附, , 过滤过滤, , 干燥得到干燥得到. . 硬脂酸钴的制法硬脂酸钴的制法: : 硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中, , 析出硬脂酸钴的沉淀析出硬脂酸钴的沉淀, , 洗去洗去NONO3 3- -, ,干燥得到干燥得到. . 催化剂用量催化剂用量: : 硬脂酸钴硬脂酸钴, , 醋酸锰各为对硝基乙苯的十万醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分之五分之五. . 反应温度反应温度: : 升温到升温到150150激发反应激发反应, , 反应开

16、始后反应开始后, , 维持维持135135反应反应. . 对硝基苯甲酸的去除对硝基苯甲酸的去除: Na: Na2 2COCO3 3溶液洗溶液洗. .第27页/共58页C2H5C2H5NO2CNO2CH3OCNO2COHNHCOCHCl2HHCH2OHHNO3, H2SO4O. .对对硝硝基基乙乙苯苯的的生生产产混酸的配制：水加到硫酸中温度的控制：40-45异构体的分离：两次减压蒸馏副产物的去除：碱洗去酚类化合物对对硝硝基基苯苯乙乙酮酮的的生生产产催化剂的选择：醋酸锰和硬脂酸钴反应温度：150引发，135反应副产物的去除：碱洗去对硝基苯甲酸第28页/共58页第四节第四节 对硝基对硝基-乙酰胺基乙

17、酰胺基-羟基苯丙酮的生产羟基苯丙酮的生产 工艺原理及其过程工艺原理及其过程C2H5CNO2CH3OCNO2CH2BrOCNO2CH2NH2HClOCNO2CH2NHCOCH3OCNO2CHCH2OHONHCOCH3CNO2COHNHCOCHCl2HHCH2OH(CH2)6N4HCl, C2H5OH(CH3CO)2O, CH3COONaHCHO, OH-H2O, H+Cl2CHCOOCH3HNO3, H2SO4O(CH3)2CHO3Al-胺-胺-丙-CNO2CH2BrC6H12N4O-六次甲基四胺盐Br2C6H5Cl第29页/共58页一一. . 对硝基对硝基-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙酮的制备 1

18、. 工艺原理CNO2CH3OCNO2CH2BrOBr2-+HBr+CNO2CH3OBr2+HBr+CNO2CH3OBrH+AlCl3讨论：反应机理如何分析？讨论：反应机理如何分析？第30页/共58页CNO2CH3OH+CNO2CH3OH+CNO2CH2OH+ H+CNO2CH2OHBr2CNO2CH2BrOHBr- HBrCNO2CH2BrO+ HBr第31页/共58页副反应:Br2CNO2CH2BrOCNO2CHBr2OCNO2CHBr2OCNO2CH3O+CNO2CH2BrO2HBr保持一定的溴化氢浓度,使副产物转化为主产物.反应历程反应历程第32页/共58页第33页/共58页CNO2CH

19、3OBr2+HBr+CNO2CH2BrO2.2.工艺过程工艺过程: : 溴化罐溴化罐中加入对硝基苯乙酮和中加入对硝基苯乙酮和氯苯氯苯( (含水量低于含水量低于0.2%), 0.2%), 搅拌下加少量溴搅拌下加少量溴素素( (全量的全量的2 2-3%).-3%). 红棕色的溴素颜色消失时红棕色的溴素颜色消失时, , 表示反应开始表示反应开始. . 保温保温27271, 1, 逐渐加入其余的溴素逐渐加入其余的溴素. . 加溴加溴素时产生的溴化氢素时产生的溴化氢用真空抽出用真空抽出, , 以水吸收以水吸收, , 制成氢溴酸制成氢溴酸. . 溴素加完后继续反应溴素加完后继续反应1 1h, h, 升温至

20、升温至3535-37, -37, 通压缩空气排除反应液中的溴化氢通压缩空气排除反应液中的溴化氢. . 静置静置半小时半小时, , 将将澄清的反应液澄清的反应液进行下一步成盐进行下一步成盐反应反应, , 罐底残液用氯苯洗涤、套用罐底残液用氯苯洗涤、套用. .第34页/共58页二二. . 对硝基对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐的制溴代苯乙酮六次甲基四胺盐的制备备CNO2CH2BrOCNO2CH2BrC6H12N4O-+ C6H12N4-成盐物除去酸和水,以抑制副反应.副反应：C6H12N4 + 4HBr + 6H2O 6HCHO + 4NH4BrCNO2CH2BrC6H12N4OH2O, H+CO

21、CHONO2Sommelet ReactionpH3.06.5对硝基苯乙酮醛第35页/共58页 工艺过程: 将对硝基-溴代苯乙酮的氯苯溶液加入干燥的反应罐中, 搅拌下加入六次甲基四胺, 3338反应1h. 成盐的产物无需过滤, 冷至1829, 直接应用于下步反应.CNO2CH2BrOCNO2CH2BrC6H12N4O+ C6H12N4第36页/共58页三三. . 对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制氨基苯乙酮盐酸盐的制备备-CNO2CH2BrC6H12N4O+ 3HCl + 12C2H5OHCNO2CH2NH2HClO+ 6CH2(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl-成盐物Dele

22、pine Reaction水解物保持强酸性,抑制副反应CNO2CH2NH2ONNNO2NO2- 2H2O副反应:2讨论：为何不直接用讨论：为何不直接用NH3进行氨化？进行氨化？第37页/共58页CNO2CH2BrC6H12N4ODelepine ReactionCNO2CH2BrOCNO2CH2NH2HClOC6H12N4HCl, C2H5OH-CNO2CH2NH2HClOCNO2CH2BrOCNO2CH2NH2ONH3HCl-直接氨化,会生成吡嗪化合物,故不能采用.第38页/共58页工艺过程工艺过程: : 将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中, , 降温至降温至7 7

23、-9, -9, 搅拌下加入搅拌下加入“成盐物成盐物”, , 成盐成盐物转化成颗粒状物转化成颗粒状, , 停止搅拌停止搅拌, , 分出氯苯分出氯苯. . 氯苯氯苯经氯化钠干燥经氯化钠干燥, , 循环使用循环使用. . 加入乙醇加入乙醇, 32, 32-34-34反应反应5 5h, h, 反应液中酸含量反应液中酸含量保持在保持在2.5%2.5%左右左右. . 反应完毕后反应完毕后, , 分出二乙醇缩甲醛分出二乙醇缩甲醛, , 加适量水搅加适量水搅拌拌, , 冷至冷至-3, -3, 离心分离离心分离, , 得水解物得水解物. .-CNO2CH2BrC6H12N4O+ 3HCl + 12C2H5OHC

24、NO2CH2NH2HClO+ 6CH2(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl-成盐物Delepine Reaction水解物第39页/共58页四四. . 对硝基对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备乙酰氨基苯乙酮的制备CNO2CH2NH2HClO-+ CH3COONa + (CH3CO)2OCNO2CH2NHCOCH3O-+ 2CH3COOH + NaCl水解物乙酰化物第40页/共58页加料顺序加料顺序CNO2CH2NH2HClOCNO2CH2NHCOCH3ONO2NNNO2CH3COONaCNO2CH2NH2O(CH3CO)2OCNO2CH2NH2O主反应副反应 第41页/共58页乙酰化试

25、剂的选择乙酰化试剂的选择CNO2CH2NH2HClOCNO2CH2NHCOCH3ONO2NNNO2CH3COONaCNO2CH2NH2O(CH3CO)2OCNO2CH2NH2O主反应副反应 常用的乙酰化试剂: 乙酰氯, 乙酸酐, 乙酸第42页/共58页 工艺过程工艺过程: : 反应釜中加水反应釜中加水, , 冷至冷至0-30-3, , 加入加入“水解物水解物”, , 将结晶块打碎成浆状将结晶块打碎成浆状, , 加入乙酸酐加入乙酸酐, , 搅拌均搅拌均匀后匀后, , 再先慢后快加入再先慢后快加入38-40%38-40%的乙酸钠溶液的乙酸钠溶液. . 在在18-2218-22反应反应1h, 1h,

26、 反应液冷至反应液冷至10-1310-13, , 析析出乙酰化物的结晶出乙酰化物的结晶. .CNO2CH2NH2HClOCNO2CH2NHCOCH3OCH3COONa(CH3CO)2O第43页/共58页小结小结CNO2CH3OCNO2CH2BrOCNO2CH2NH2HClOCNO2CH2NHCOCH3O(CH2)6N4HCl, C2H5OH(CH3CO)2O, CH3COONa-胺-CNO2CH2BrC6H12N4O-六次甲基四胺盐Br2C6H5Cl先加乙酸酐,再加乙酸钠去除水和溴化氢采用搪玻璃反应罐反应结束后,通压缩空气排除溴化氢. 静置半小时,将澄清的反应液进行下一步成盐反应保持强酸性,抑

27、制副反应第44页/共58页五. 对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮的制备 柱状结晶针状结晶对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮CNO2CH2NHCOCH3OCNO2CHCH2OHONHCOCH3HCHO, OH-胺乙酰化物缩合物CNO2CH2NHCOCH3OCNO2CH-ONHCOCH3OH- H2OHCHOCNO2CHONHCOCH3CNO2CHCH2OHONHCOCH3H+CH2O-第45页/共58页CNO2CH2NHCOCH3O+ HCHOOH-CNO2CHONHCOCH3CH2OH抑制副反应的方法: 控制甲醛的量,甲醇仅比乙酰化物稍过量;控制碱度,碳酸氢钠作催化剂.CNO2CHONHCOCH3CNO

28、2CONHCOCH3+ HCHOOH-CH2OHCH2OHCH2OH副反应:第46页/共58页 工艺过程工艺过程: : 将乙酰化物加水调成糊状将乙酰化物加水调成糊状, pH=7, pH=7,甲醇加入甲醇加入反应罐中反应罐中, , 升温至升温至28-33, 28-33, 加入甲醛溶液加入甲醛溶液, , 随后加入随后加入乙酰化物及碳酸氢钠乙酰化物及碳酸氢钠, pH=7.5., pH=7.5.显微显微镜观察结晶的形状镜观察结晶的形状, , 确认反应终点确认反应终点. . 反应结束后反应结束后, , 降温至降温至0-5, 0-5, 离心过滤离心过滤, , 得得到对硝基到对硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯

29、丙酮羟基苯丙酮. .对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮CNO2CH2NHCOCH3OCNO2CHCH2OHONHCOCH3HCHO, OH-胺第47页/共58页第五节第五节 氯霉素的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程CNO2CHCH2OHONHCOCH3-CNO2CHCH2OHOHNHCOCH3HCNO2CHCH2OHOHNH2HCNO2CHCH2OHOHNHCOCHCl2HCl2CHCOOCH3 HCl/H2OAlOCH(CH3)23CNO2CHCH2OHOHNH2HDL-1-2-1,3-D-1-2-1,3-氯霉素第48页/共58页一一. DL-. DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇的丙二醇的制备制备第49页/共58页CNO2CHCH2OHOHNHCOCH3HCNO2CHCH2OHOHNH2H HCl/H2ODL-1-2-1,3-(CH3)2CHOH + AlAlOCH(CH3)23 + H2HgCl2 or AlCl3 第50页/共58页工工 艺艺 异丙醇铝的制备； 缩合反应，形成六元环过渡态； 还原反应，把羰基还原成仲醇基； 水解，把乙酰基除去； 氨基游离 。工艺氯霉素第51页/共58页二二