病理生理学缺血再灌注损伤必看实用教案

1、第1页/共68页第一页，共69页。概念概念(ginin)v缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)损伤损伤v (ischemia-reperfusion injury)ischemiainjury 组织器组织器官缺血官缺血结构受损结构受损功能障碍功能障碍结构修复结构修复功能恢复功能恢复恢复血恢复血流灌注流灌注第2页/共68页第二页，共69页。概念概念(ginin)v缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)损伤损伤v (ischemia-reperfusion injury)ischemiainjury 组织器组织器官缺血官缺血结构受损结构受损功能障碍功能障碍结构功能结构功能损伤加重损伤加重恢复血恢复血

2、流灌注流灌注reperfusion injury 第3页/共68页第三页，共69页。概念概念(ginin)v缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)损伤损伤v (ischemia-reperfusion injury)缺血的组织器官恢复血液灌注后，损伤缺血的组织器官恢复血液灌注后，损伤(snshng)不但没恢复反而进一步加重的不但没恢复反而进一步加重的现象现象第4页/共68页第四页，共69页。概念概念(ginin)v缺血缺血-再灌注再灌注(gunzh)损伤损伤v (ischemia-reperfusion injury)缺血的组织器官恢复血液灌注后，损缺血的组织器官恢复血液灌注后，损伤伤(snsh

3、ng)不但没恢复反而进一步不但没恢复反而进一步加重的现象加重的现象* *反常现象反常现象第5页/共68页第五页，共69页。v氧反常氧反常(fnchng)v （oxygen paradox）低氧液低氧液损伤损伤灌流灌流含氧液灌流含氧液灌流损伤损伤(snshng)加重加重第6页/共68页第六页，共69页。v钙反常钙反常(fnchng)v （calcium paradox）无钙液无钙液损伤损伤灌流灌流富钙液灌流富钙液灌流损伤损伤(snshng)加重加重第7页/共68页第七页，共69页。vpH反常反常(fnchng)v （pH paradox）迅速纠正缺血迅速纠正缺血组织的酸中毒组织的酸中毒组织损组织

4、损伤加重伤加重第8页/共68页第八页，共69页。概念概念(ginin)v ischemia-reperfusion injuryv pH paradoxv oxygen paradoxv calcium paradox第9页/共68页第九页，共69页。原因原因(yunyn)及及条件条件休克和休克和DIC时疏通时疏通(shtng)微循环微循环心脏骤停后的心、肺、脑复苏心脏骤停后的心、肺、脑复苏体外循环下心脏手术体外循环下心脏手术器官移植及断肢再植器官移植及断肢再植冠状动脉阻塞后再通冠状动脉阻塞后再通动脉搭桥术、溶栓疗法动脉搭桥术、溶栓疗法原因原因(yun(yunyn)yn)* *各种原因引起缺血

5、后再灌注各种原因引起缺血后再灌注第10页/共68页第十页，共69页。原因原因(yunyn)及及条件条件 缺血时间缺血时间(shjin)条件条件(tiojin)* 高压高压 、高温、高温 、高、高pH 、 高钠、高钠、 高钙高钙 侧支循环侧支循环 需氧程度需氧程度 再灌注条件再灌注条件第11页/共68页第十一页，共69页。发生发生(fshng)机制机制v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)v 细胞细胞(xbo)内钙超载内钙超载v 白细胞的作用白细胞的作用第12页/共68页第十二页，共69页。自由基（自由基（free radical）自由基的概念自由基的概念(ginin)与分类与分类v 自由基

6、的作用自由基的作用(zuyng)外层电子轨道上有单个不配外层电子轨道上有单个不配(b pi)对电子的原子、原子团和分对电子的原子、原子团和分子的总称。子的总称。第13页/共68页第十三页，共69页。自由基（自由基（free radical）自由基的概念自由基的概念(ginin)与分类与分类v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)L、LO 、LOO 脂性自由基：脂性自由基：Cl 、CH3 、NO 其他自由基：其他自由基：O2 、OH 氧自由基：氧自由基：第14页/共68页第十四页，共69页。自由基（自由基（free radical）自由基的概念自由基的概念(ginin)与分类与分类v 自由基的

7、作用自由基的作用(zuyng)L、LO 、LOO 脂性自由基：脂性自由基：Cl 、CH3 、NO 其他自由基：其他自由基：O2 、OH 氧自由基：氧自由基：第15页/共68页第十五页，共69页。自由基的概念自由基的概念(ginin)与分类与分类v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)1O2、H2O2 、 O2 、OH 活性氧活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)第16页/共68页第十六页，共69页。氧自由基的生成氧自由基的生成(shn chn)(shn chn)v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)e_O2O2e_+2H+H2O2O2SODOH e_+H+H2

8、OH2O2Fe2+ / Fe3+第17页/共68页第十七页，共69页。氧自由基生成增多氧自由基生成增多(zn du)(zn du)的机制的机制v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)黄嘌呤脱氢酶（黄嘌呤脱氢酶（XDXD）黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XOXO）90%90%10% 10% Ca 2+依赖性蛋白水解酶依赖性蛋白水解酶1. 黄嘌呤氧化酶形成黄嘌呤氧化酶形成(xngchng)增多增多第18页/共68页第十八页，共69页。黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸Ca 2+缺血缺血XDXOATP分解分解次黄嘌呤次黄嘌呤 缺血缺血O2再灌注再灌注O2 、H2O2第19页/共68页第十九页，共69页。黄嘌呤黄嘌呤

9、尿酸尿酸Ca 2+缺血缺血XDXOATP分解分解次黄嘌呤次黄嘌呤 缺血缺血O2再灌注再灌注O2 、H2O2第20页/共68页第二十页，共69页。1. 黄嘌呤氧化酶形成黄嘌呤氧化酶形成(xngchng)增多增多v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)2. 中性中性(zhngxng)粒细胞产自粒细胞产自由基增多由基增多氧自由基生成氧自由基生成增多增多的机制的机制第21页/共68页第二十一页，共69页。 NADPH NADH氧化酶氧化酶氧自由基释放氧自由基释放中性粒细胞中性粒细胞耗氧量增加耗氧量增加第22页/共68页第二十二页，共69页。补体补体(bt)和趋化因和趋化因子子 NADPH NADH氧

10、化酶氧化酶氧自由基释放氧自由基释放 耗氧量明显增加耗氧量明显增加吸引和激活吸引和激活中性粒细胞中性粒细胞 组织缺血组织缺血再灌再灌O2respiratoryburst第23页/共68页第二十三页，共69页。1. 黄嘌呤氧化酶形成黄嘌呤氧化酶形成(xngchng)增多增多v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)2. 中性中性(zhngxng)粒细胞产粒细胞产自由基增多自由基增多3. 线粒体功能受损线粒体功能受损氧自由基生成氧自由基生成增多增多的机制的机制第24页/共68页第二十四页，共69页。再灌注再灌注e_细胞色素氧化细胞色素氧化酶系功能失调酶系功能失调线粒体线粒体Ca2+ 组织缺血组织缺血

11、第25页/共68页第二十五页，共69页。1. 黄嘌呤氧化酶形成黄嘌呤氧化酶形成(xngchng)增多增多v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)2. 中性中性(zhngxng)粒细胞产自由基增多粒细胞产自由基增多3. 线粒体功能受损线粒体功能受损4. 儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化氧自由基生成氧自由基生成增多增多的机制的机制第26页/共68页第二十六页，共69页。膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强(zngqing)自由基的损伤自由基的损伤(snshng)作用作用v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)自由基同膜脂质不饱和脂肪酸自由基同膜脂质不饱和脂肪酸发生的链式氧化反应发生的链式氧化反

12、应膜膜脂质过氧化脂质过氧化(lipid peroxidation)第27页/共68页第二十七页，共69页。跨膜跨膜gp膜表面膜表面P自由基自由基L-P交联交联磷脂磷脂脂质脂质交联交联脂肪酸脂肪酸氧化氧化O第28页/共68页第二十八页，共69页。破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构(jigu)抑制膜离子泵功能抑制膜离子泵功能引起细胞信号转导功能障碍引起细胞信号转导功能障碍促进自由基及活性物质生成促进自由基及活性物质生成线粒体受损线粒体受损膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强(zngqing)自由基的损伤自由基的损伤(snshng)作用作用v 自由基的作用自由基的作用第29页/共68页第二十九页，共69页

13、。蛋白质功能蛋白质功能(gngnng)抑制抑制自由基的损伤自由基的损伤(snshng)作用作用v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)膜膜脂质过氧化增强脂质过氧化增强第30页/共68页第三十页，共69页。氨基酸氨基酸氧化氧化(ynghu)跨膜跨膜gp膜表面膜表面P自由基自由基P交联交联磷脂磷脂O第31页/共68页第三十一页，共69页。蛋白质功能蛋白质功能(gngnng)抑制抑制核酸核酸(h sun)损伤损伤自由基的损伤自由基的损伤(snshng)作用作用v 自由基的作用自由基的作用DNA断裂、染色体畸变断裂、染色体畸变膜膜脂质过氧化增强脂质过氧化增强第32页/共68页第三十二页，共69页。发

14、生发生(fshng)机制机制v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)v 细胞细胞(xbo)内钙超载内钙超载v 白细胞的作用白细胞的作用第33页/共68页第三十三页，共69页。钙超载钙超载 (calcium overload)v 细胞细胞(xbo)内钙超载内钙超载细胞内细胞内Ca2+过量积聚过量积聚细胞结构损伤细胞结构损伤功能代谢障碍功能代谢障碍第34页/共68页第三十四页，共69页。再灌引起再灌引起(ynq)钙超载的钙超载的机制机制Na+/Ca2+交换交换(jiohun)异常异常v 细胞细胞(xbo)内钙超载内钙超载第35页/共68页第三十五页，共69页。 Ca2+3Na+正常正常(zhng

15、chng)Na+K+H+Na+第36页/共68页第三十六页，共69页。 Ca2+3Na+组织组织(zzh)缺血缺血 钠泵功能障碍钠泵功能障碍H+Na+ Na+ H+ H+第37页/共68页第三十七页，共69页。 Ca2+3Na+再灌注再灌注(gunzh)Na+/H+交换蛋白交换蛋白(dnbi)激活激活H+Na+ Na+ H+ H+ 钠泵功能障碍钠泵功能障碍第38页/共68页第三十八页，共69页。 Ca2+3Na+再灌注再灌注(gunzh)Na+/H+交换蛋白交换蛋白(dnbi)激活激活H+Na+ Na+ 钠泵功能障碍钠泵功能障碍PKC活化活化(huhu)激活激活Na+/H+细胞内细胞内Na+第

16、39页/共68页第三十九页，共69页。Na+ Na+ 钠泵功能障碍钠泵功能障碍 Na+/H+交换交换(jiohun)蛋白激活蛋白激活 PKC活化激活活化激活Na+/H+细胞细胞(xbo)内内Na+ Ca2+H+Na+Na+/Ca2+交换交换蛋白激活蛋白激活再灌注再灌注(gunzh)第40页/共68页第四十页，共69页。再灌引起再灌引起(ynq)钙超载的钙超载的机制机制 Na+/Ca2+交换交换(jiohun)异常异常v 细胞细胞(xbo)内钙超载内钙超载 生物膜损伤生物膜损伤第41页/共68页第四十一页，共69页。 Ca2+ Ca2+钙泵钙泵 Ca2+第42页/共68页第四十二页，共69页。

17、细胞膜损伤细胞膜损伤(snshng) Ca2+钙泵钙泵 Ca2+ Ca2+膜通透膜通透性增高性增高Ca2+第43页/共68页第四十三页，共69页。 Ca2+ 细胞膜损伤细胞膜损伤(snshng) 线粒体及肌浆网膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤(snshng) Ca2+钙泵钙泵 Ca2+膜通透膜通透(tn tu)性增高性增高Ca2+第44页/共68页第四十四页，共69页。再灌引起再灌引起(ynq)钙超载的钙超载的机制机制v 细胞细胞(xbo)内钙超载内钙超载 Na+/Ca2+交换交换(jiohun)异常异常 生物膜损伤生物膜损伤钙超载钙超载第45页/共68页第四十五页，共69页。 线粒体功能障碍线粒体

18、功能障碍钙超载引起组织钙超载引起组织(zzh)损伤的机损伤的机制制v 细胞细胞(xbo)内钙超载内钙超载干扰氧化磷酸化干扰氧化磷酸化ATP生成减少生成减少 促进促进(cjn)氧自由基生成氧自由基生成*激活激活Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶第46页/共68页第四十六页，共69页。 线粒体功能障碍线粒体功能障碍钙超载引起组织损伤钙超载引起组织损伤(snshng)的机制的机制v 细胞细胞(xbo)内钙超载内钙超载 促进促进(cjn)氧自由基生成氧自由基生成 激活多种磷脂酶激活多种磷脂酶胞膜结构破坏胞膜结构破坏产生化学介质产生化学介质花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂第47页/共68页第四十七

19、页，共69页。 线粒体功能障碍线粒体功能障碍钙超载引起组织钙超载引起组织(zzh)损伤的损伤的机制机制v 细胞细胞(xbo)内钙超载内钙超载 促进促进(cjn)氧自由基生成氧自由基生成 激活多种磷脂酶激活多种磷脂酶 加重酸中毒加重酸中毒*激活激活ATP酶酶水解高能磷酸盐水解高能磷酸盐第48页/共68页第四十八页，共69页。发生发生(fshng)机制机制v 自由基的作用自由基的作用(zuyng)v 细胞细胞(xbo)内钙超载内钙超载v 白细胞的作用白细胞的作用第49页/共68页第四十九页，共69页。缺血、再灌注缺血、再灌注内皮细胞内皮细胞白细胞激活白细胞激活粘附分子粘附分子促进内皮细胞与促进内皮

20、细胞与白细胞粘附、聚集白细胞粘附、聚集膜磷脂膜磷脂降解降解趋化趋化因子因子v白细胞的作用白细胞的作用(zuyng)再灌注再灌注(gunzh)引起白细胞增多的引起白细胞增多的机制机制第50页/共68页第五十页，共69页。白细胞介导再灌注损伤白细胞介导再灌注损伤(snshng)的机制的机制 血液血液(xuy)流变学改变流变学改变微血管损伤微血管损伤(snshng) 微血管口径变小微血管口径变小v白细胞的作用白细胞的作用内皮细胞损伤内皮细胞损伤 管腔狭窄管腔狭窄 缩血管物质增多缩血管物质增多舒血管物质减少舒血管物质减少血管收缩血管收缩第51页/共68页第五十一页，共69页。白细胞介导再灌注损伤白细胞

21、介导再灌注损伤(snshng)的机制的机制 血液血液(xuy)流变学改变流变学改变 血管血管(xugun)通透性增加通透性增加微血管损伤微血管损伤 微血管口径变小微血管口径变小v白细胞的作用白细胞的作用无无 复复 流流 现现 象象no-reflow phenomenon第52页/共68页第五十二页，共69页。组织细胞损伤组织细胞损伤(snshng)微血管损伤微血管损伤(snshng)*白白C和内皮和内皮C释放释放(shfng)活性物质活性物质v白细胞的作用白细胞的作用自由基、蛋白酶和溶酶体酶等自由基、蛋白酶和溶酶体酶等白细胞介导再灌注损伤的机制白细胞介导再灌注损伤的机制第53页/共68页第五十

22、三页，共69页。机制机制(jzh)小结小结钙超载钙超载白细胞的白细胞的激活激活自由基作用自由基作用缺血性损伤缺血性损伤(snshng)再灌注损伤再灌注损伤第54页/共68页第五十四页，共69页。功能代谢功能代谢(dixi)变化变化局部组织器官功能代谢局部组织器官功能代谢(dixi)变化变化防治(fngzh)结束最常发生的器官是心脏和脑最常发生的器官是心脏和脑第55页/共68页第五十五页，共69页。功能功能(gngnng)代谢变化代谢变化v 心脏缺血心脏缺血-再灌注再灌注(gunzh)损伤的变化损伤的变化心功能变化心功能变化(binhu)再灌注性再灌注性心律失常心律失常发生率约高达发生率约高达8

23、0%以室性以室性心律失常最多心律失常最多第56页/共68页第五十六页，共69页。功能代谢功能代谢(dixi)变化变化v 心脏缺血心脏缺血-再灌注损伤再灌注损伤(snshng)的变化的变化心功能变化心功能变化(binhu)再灌注性再灌注性心律失常心律失常心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低*心肌顿抑心肌顿抑(myocardial stunning)再灌注后一定时间内心肌出现再灌注后一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的可逆性收缩功能降低第57页/共68页第五十七页，共69页。功能功能(gngnng)代谢变化代谢变化v 心脏缺血心脏缺血-再灌注损伤再灌注损伤(snshng)的变化的变化心功能变化心功

24、能变化(binhu)心肌能量代谢变化心肌能量代谢变化心肌超微结构变化心肌超微结构变化基底膜部分缺失，质膜破坏，基底膜部分缺失，质膜破坏，肌原纤维结构破环，线粒体损伤肌原纤维结构破环，线粒体损伤第58页/共68页第五十八页，共69页。功能功能(gngnng)代谢变化代谢变化v 脑缺血脑缺血-再灌注损伤再灌注损伤(snshng)的变化的变化能量代谢变化能量代谢变化(binhu)(binhu)脂质过氧化反应导致能量生成障碍脂质过氧化反应导致能量生成障碍氨基酸代谢变化氨基酸代谢变化兴奋性氨基酸减少兴奋性氨基酸减少抑制性氨基酸增多抑制性氨基酸增多组织学变化组织学变化脑水肿和脑细胞坏死脑水肿和脑细胞坏死第59页/共68页第五十九页，共69页。防治防治(fngzh)的的病生基础病生基础v减轻减轻(jinqng)缺血损伤，控制再灌条件缺血损伤，控制再灌条件低压低压(dy)、低流、低温、低、低流、低温、低pH、 低钠、低钙、高钾灌注低钠、低钙、高钾灌注尽早恢复血流尽早恢复血流第60页/共68页第六十页，共69页。防治防治(fngzh)的的病生基础病生基础v清除清除(qngch)自由基自由基脂质中：维生素脂质中：维生素E、A等等低分子低分子(fnz)自由基清自由基清除剂除剂水相中：半胱