阿莫西林-克拉维酸引起自身免疫性肝炎的病例回顾及临床特点分析

1、阿莫西林-克拉维酸引起自身免疫性肝炎的病例回顾及临床特点分析靳大川(通讯作者)(山东大学附属千佛山医院250014)【摘要】阿莫西林克拉维酸引起的自身免疫性肝炎非常少见。本文报导了 该药引起的自身免疫性肝炎，回顾以往国内外发现的相关的病例，分析该药引起 的自身免疫性肝炎在临床表现、治疗和转归上的特点，提高临床医师对本病的认 识，具有重要的临床指导意义。【关键词】阿莫西林克拉维酸自身免疫性肝炎临床特点【屮图分类号】r96【文献标识码】a【文章编号】2095-1752 (2014) 11-0105-031.阿司匹林克拉维酸所致白身免疫性肝炎的病例和流行病学回顾药物性肝损害是临床常见的疾患，但是药物

2、引起的自身免疫性肝炎(白免肝) 并不多见。根据以往的临床和研究报导，引起药物性自免肝最多见的药物是小诺 霉素和咲喃妥因，占所有药物性自免肝的90%以上。阿莫西林克拉维酸引起 的自免肝则非常罕见。按照2014年美国食品和药物管理局(food and drug administration, fda)的数据,阿莫西林引起的自免肝,在全部自免肝的患者中, 大约占0.16%。2首例阿莫西林克拉维酸引起的自免肝是2001年lam等人在加拿大的消化病 周会议上首先所报导。3他们在该文屮报导了一个39岁的女性患者，口服阿莫 西林克拉维酸3天以治疗上呼吸道感染。三周后，出现了黄疸和不适。转氨酶 明显升高(al

3、t1290u/l, ast883u/l, alp161u/l,胆红素 78mmol/l)o 其转氨酶在 两周后达到高峰(alt 2806u/l, ast 1151u/l)。肝活检显示急性肝炎消退期，并 没有慢性肝炎的病理特点。化验没有病毒性肝炎、代谢性疾病和白免肝，但是有 低滴度的抗平滑肌抗体(sma) (1： 50)o七个月后复查化验和肝活检，发现alt 为正常上限值的18倍。肝活检符合药物性肝炎的消退期，因此没有进行任何药 物治疗。在十八个月后，因为患者仍然有正常上限15倍的alt,以及ana(+)和igg 升高，进行了第三次肝活检。这次活检病理结果，显示2期2级慢性肝炎，有人 量浆细胞浸

4、润，符合自免肝的病理特点。开始强的松治疗后，患者的转氨酶、1曲、 iga水平降低至正常。这个是世界上报道的首例阿莫西林克拉维酸引起的i型自 免肝。其后，阿莫西林或者阿莫西林克拉维酸引起的自免肝偶有报导，并被美 国fda正式确认为该药的副作用之一。按照美国fda在2014年3月份的报告， 20922名服用阿莫西林的患者中，19人发生了自免肝，占0.09%。在阿莫西林导 致的自免肝患者中，女性占78.95%o年龄分布为30岁以上，其中60岁以上占 40%, 40-60 岁占大约 53%o 2目前在国内，阿莫西林克拉维酸引起的自免肝尚未见任何报道。我们发现 一例少见的阿莫西林克拉维酸相关性的自免肝，

5、患者并伴有门脉高压、脾大和 游走性的关节、肌肉疼痛。该患者为48岁女性，长期间断口服阿莫西林克拉维 酸，发病前口服阿莫西林克拉维酸大约5天，无意中发现全身皮肤、粘膜黃染、 尿黄，伴有右上腹部轻度不适感，但是并没有皮肤瘙痒。化验血alt 304u/l, ast 311u/l,球蛋白 40.5g/l,alp 148u/l, tbil 44.3umol/l, dbil 7.4umol/ljbil 36.9umol/l,乙肝五项示hbsab (+)”类风湿因子和c反应蛋白水平正常。腹部b超 发现肝脏形态失常，右肝厚102毫米，左肝厚69毫米，被膜增厚、不光滑，实 质冋声粗大，分布不均质，门脉宽13毫米

6、。脾大明显，脾厚约66毫米。入院后 行肝穿刺活检，光镜下，可见4个不完整的汇管区，汇管区呈不同程度扩大伴多 量淋巴细胞浸润，可见个别嗜酸粒细胞、浆细胞，肝组织呈结节样增生，肝板轻 度破坏，肝窦充血，单个细胞变性、坏死。免疫组化染色：hbsag(-),hcv(-), hbcag(-)o 自身抗体谱检查：抗核抗体(ana)弱阳性l:100↑,抗双链dna抗体(anti-dsdnaab)81.引u/ml,抗平滑肌抗体(smooth muscle antibody,sma)、抗 ssa 抗体、抗ssb抗体、抗sm抗体、抗jol抗体、rnp/sm均为阴性。给促肝细胞 生长素、双环醇片、

7、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸昔等治疗2周后，复查血肝功： 谷丙转氨酶78.5u/l,谷草转氨酶77u/l,谷氨酰转肽酶177.7u/l,碱性磷酸酶79u/l,球蛋白35.9g/l,总胆红素34umol/l,直接胆红素15.1um0l/l,间接胆红 素18.9umol/lo患者症状、体征改善岀院。患者出院5个月后，突然无明显诱因，出现游走性的四肢关节、肌肉、骨骼 疼痛，每天疼痛的部位均不相同，开始是右膝外侧疼痛，甚至夜间痛醒而无法唾 眠，并因为疼痛出现跛行。次日右膝疼痛消失，转为左侧上臂肌肉、骨骼疼痛， 活动患肢时症状明显。第三日转为右侧上臂骨骼肌肉疼痛，仍然在活动患肢时明 显。查体：四月支疼痛部

8、位外观并无任何皮色、皮温改变和肿胀。化验血ana1:1oo 阳性，anti-dsdna217.00iu/ml,血肝功检查：谷丙转氨酶76.7u/l,谷草转氨酶 89.1 u/l,谷氨酰转肽酶132.5u/l,碱性磷酸酶80.5u/l,总胆红素29.0umol/l, 直接胆红素14.3umol/l,间接胆红素14.7umol/l,球蛋白46.3g/l,尿素5.6mmol/l, 肌41.4umol/l,尿素:肌酹0.14 ratio,进一步进行血免疫球蛋白定量分析，发 现患者只有血igg水平的升高，而其他类型抗体水平则均为正常。对比患者5个 月前的历次化验，发现患者自身抗体的水平较前均升高。2.阿

9、莫西林克拉维酸所致自免肝的临床特点分析2.1不典型结缔组织病表现:在我们所见阿司匹林克拉维酸导致的自免肝患 者的整个病程中，没有光敏性皮肤损害、口腔溃疡、消化道症状、浆膜腔积液、 神经精神症状等系统性红斑狼疮的其他表现。患者游走性肢体的疼痛部位，先后 发生在双侧上臂中段骨骼肌、手腕关节、指关节、膝关节外侧皮肤。所有这些， 不符合典型的风湿或者类风湿的特点，也没有典型的关节肿胀、皮色改变，不足 以诊断任何已知的结缔组织病或者血管炎性疾病，因此考虑最可能为阿莫西林 克拉维酸导致的自免肝伴发不典型结缔组织病样表现。查阅国内外文献，自免肝 引起的干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性肌炎等

10、均有报道， 但是自免肝引起肢体不典型部位游走性的肌肉、骨骼、关节疼痛以往从未见报道， 值得临床医师注意。2.2病理和影像学表现的不一致性：正如其他药物性自免肝一样，虽然肝活 检病理检查并没有见到严重的肝便化的组织病理学改变，但是腹部b超检查可见 肝脏冋声粗人，其至与肝硬化的超声改变相似，比实际的组织病理学改变严垂， 伴有门脉增宽，脾脏增大增厚。门脉高压的出现表明患者自免肝的发病已经有一 个隐袭的、较长的病程。但是根据以往的研究，经过免疫抑制剂的及吋治疗，药 物引起的自免肝经过及吋治疗，真正发生肝硬化的情况是非常少见的。12.3自身免疫性抗体的存在：一般认为，抗双链dna抗体对于系统性红斑狼 疮

11、的诊断有很高的特异性，并且和疾病的活动性相关。但是自免肝的患者也可以 有这个抗体的阳性，并口阳性率高达48-64%o 5据报道，抗双链dna抗体能 够和细胞表面结合，迁移入核，并影响细胞核的功能。有抗双链dna抗体的自 免肝患者，激素治疗的失败率更高，因此该指标有一定的判断预后的价值。5 本患者ana和抗双链dna抗体的存在，虽然没有特异性，但是进一步支持了自 免肝的诊断。尽管以前未见报道，但是其他自身免疫性抗体，包括核周抗中性粒 细胞胞浆抗体(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies,panca)> 抗线粒 体抗体(antimi

12、tochondrial antibody, ama)、肝肾微粒体抗体 1 型(anti-liver kidney microsome typel, anti-lkm-1)等等，岀现在阿莫西林克拉维酸引起的自免肝也 是可能的。和其他原因导致的自免肝类似，药物引起的自免肝也是多见于女性, 最常见的自身抗体异常为ana (83%)和sma (50%)阳性，组织病理学表现也 类似于其他原因导致的自免肝。12.4起病吋间和主要发生机制：按照fda的统计数据，所有的阿莫西林克 拉维酸导致的自免肝均发生在用药1个月以内。其实药物引起的自免肝，多数发 生在用药2个月以内，但是也可发生在用药年后。不能因为起病时

13、间的长短，绝对地排除自免肝的可能。在自免肝发生前，常常先 有非免疫原性药物性肝损害的存在，而自身免疫抗体的产生也需要一定的吋间。 26药物性自免肝的发生机制是由于药物经过肝脏代谢后产生的代谢产物，和细 胞蛋白成分结合，比如细胞色素p450,作为一个新的抗原成分被人体免疫系统 识别，诱发免疫反应。2.5与其他自身免疫性肝炎的不同：按照mayo clinic发表的一项自免肝的研 究，药物诱发的自免肝占所有自免肝的9%左右。药物性自免肝的患者，黃疸和 肝功异常比单纯的自免肝更严重。评分诊断吋，分数较低。药物性自免肝进展成 肝硬化的比例更低。单纯的自免肝，进展成肝硬化的比例高达20%,而药物性免 疫性

14、肝炎则很少引起肝硬化。但是药物性肝损伤例外。因为药物性肝损伤是 药物对肝脏的直接破坏造成的，其表现从轻度的肝功异常，到肝便化都是可以出 现。至于药物性自免肝时，肝萎缩和结构的改变程度，可能和具体的药物有关。 所有药物引起的自免肝，免疫抑制剂治疗的效果良好，停药后很少复发，只有个 别例外。而单纯的自免肝患者，停用免疫抑制剂后的复发率则高达三分之一。12.6分子遗传学异常：在欧洲西北部地区进行的一项分子遗传学表明，该地 区阿莫西林克拉维酸引起的肝损害的患者中，多为hla dqbp0402单体型的人。 这个等位基因和升高的自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬化(pbc)易感性有 关。从而表明阿莫西林克拉

15、维酸引起的自免肝可能有特定的遗传易感人群的存 在。8众所周知，自免肝的最常见的诱因是病毒感染和药物，起病常常隐袭，没有 特异性的症状。因此作出早期诊断并不是容易的事。目前诊断自免肝的标准仍然 应用的是国际自免肝组织(international autoimmune hepatitis groupjahg)在 1999年发布的修订版的自免肝诊断评分系统。在所有自免肝患者中，大约25% 的患者可能在诊断时毫无症状。也有48%的患者以急性肝炎和黄疸为首发。而在 这部分患者中，有50%左右，发现时可能就已经是肝硬化。不过，如果患者能及 早发现，及时治疗，预后还是乐观的。10反之，如果没有得到及吋治疗，

16、可以 进展成门静脉高压。及时应用免疫抑制剂治疗，则可能使病情逆转。6阿莫西林克拉维酸是呼吸道感染常用的抗生素，是世界范围内最常用的处 方杀菌药。有的患者将此药当成“万能”抗生素，经常无指征的情况下滥用。 每当感冒或者肠胃不适，即开始自行无规律口服阿莫西林克拉维酸。这在诱发 细菌抗药性的同吋，也增高了发生药物性肝损害和药物性自免肝的可能。正如前 述，像其他药物引起的自免肝一样，阿莫西林克拉维酸可以在体内作为半抗原， 和其他蛋白结合形成抗原，诱发免疫应答。除了自免肝意外，以往也曾经有该药 引起异常抗体在体内的共沉积引起线性iga大疱性疾病的报道，并可能引起异常 水平的igg的沉积诱发免疫异常。11

17、, 12总之，阿莫西林克拉维酸尽管是一个较为安全的药物，副作用并不多见， 但是临床对于该药可能造成的自免肝，以及可能伴发的其他不典型的类似于结缔 组织病的表现，应该有足够和全面的认识和警惕，特别是国内尚没有该药引起自 免肝的报道的情况下，更应该注意有无发生的可能。在排除其他疾患后，对肝功 异常、自身抗体异常的患者及吋作出正确的判断，以免误诊和漏诊，延误病情, 造成门脉高压、肝硬化甚至更加严重的临床后果。参考文献1 bjornsson e, talwalkar j, treeprasertsuk s, kamath ps, takahashi n,san ders on s, neuhauser

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