常用临床科研设计方案新ggg实用教案

1、1 在开展临床科研活动中，能否合理抉择科学正确的设计方案是影响临床科研成败的关键所在。因此，我们必须学习、掌握和应用临床流行病学的方法，抉择合理的研究设计方案，了解掌握临床常用的各种科研设计方案的原理、特点、优缺点及适用范围，对于确保能够高质量地完成(wn chng)临床科研工作具有重要意义。第1页/共75页第一页，共76页。2常用的临床科研(k yn)设计方案有以下几种 随机对照试验随机对照试验(RCT) 前瞻性研究前瞻性研究: 交叉对照试验交叉对照试验 前前-后对照研究后对照研究 队列队列(duli)研究研究 回顾性研究：回顾性研究： 病例对照研究病例对照研究 描述性研究：描述性研究： 横

2、断面研究横断面研究叙述性研究叙述性研究(ynji)： 第2页/共75页第二页，共76页。3 第3页/共75页第三页，共76页。4是一种临床研究的最佳方法，也是评判一项临床研究质量好坏的金标准，同时也是近几十年来临床研究的重要进展之一。第4页/共75页第四页，共76页。5 在临床科研方法的发展过程中，采用过各种有对照性的研究，例如历史对照、非随机化对照等等。但由于研究对象的病情、诊治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多种偏倚因素的干扰，易导致错误的结论。而RCT的精髓( jn su)就在于尽可能地避免和消除一些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的影响，使研

3、究的结果更加符合客观实际，获得的研究结论具有良好的真实性，使有益、可信的防治措施引用于临床实践，能真正为病人带来好处，而不致对患者造成危害。第5页/共75页第五页，共76页。6差异。第6页/共75页第六页，共76页。7第7页/共75页第七页，共76页。8第8页/共75页第八页，共76页。9 3、RCT设计的主要内容和步骤 （1）研究目的的确立 （2）研究对象的选择 临床试验选择的研究对象根据不同的研究目的而不同： 某种药物或疗法的疗效评价：研究对象应是患有某种疾病的病人； 疫苗的效果评价：研究对象应是易感的健康人群； 验证病因：研究对象应是动物（施加(shji)病因因素）或高危人群（去除高危因

4、素）。 第9页/共75页第九页，共76页。10 （ 3 ） 样 本 含 量 的 确 定 （ 4 ） 随 机 化 分 组 它 可 使 每 一 个 研 究 对 象 均 有 完 全 均 等 的 机 会 分 配 到 试 验 组 或 对 照 组 ， 可 使 除 研 究 因 素 以 外 的 其 他 非 研 究 因 素 在 两 组 间 均 衡 ， 增 强 两 组 的 可 比 性 ， 以 避 免 各 种 偏 倚 的 产 生 。 （ 5 ） 盲 法 设 计 ( b l i n d d e s i g n ) 盲 法 设 计 的 目 的 是 为 了 避 免 来 自 受 试 者 及 研 究 者 任 何 一 方 产

5、生 的 观 察 偏 倚 。 （ 6 ） 观 察 内 容 干 预 措 施 ： 试 验 的 干 预 措 施 要 设 计 清 楚 。 例 如 ， 试 验 药 物 的 剂 型 、 用 量 、 用 法 、 疗 程 等 等 ； 在 盲 法 试 验 时 ， 对 照 组 使 用 的 药 物 或 安 慰 剂 ， 应 与 试 验 药 物 在 剂 型 、 外 观 ( w i g u n ) 、 剂 量 、 用 法 与 疗 程 上 保 持 一 致 。 在 试 验 中 如 果 出 现 了 药 物 不 良 反 应 ，应 规 定 是 否 减 低 剂 量 或 停 药 的 明 确 指 证 。第10页/共75页第十页，共76页。

6、11 观测指标：应尽量选用计量指标，与终点指标一致，要明确无误（如痊愈、死亡、病残、有效、无效等）。为避免测量性偏倚，两组在诊断标准方面要一致，对两组的访视应同样重视，在询问症状(zhngzhung)、体征检查及实验室检查方面要同等对待明确指证。 观察期限：可以根据试验干预措施的效能和被研究疾病的性质，以及试验治疗可预测的效果，规定试验的观察期限。通常不宜过长、过短，过长可能会造成人力与物力的浪费，而且受非研究因素干扰的概率有增大的风险；过短对有价值的试验治疗，可能得到假阴性的结论。但是，也不能忽视对于某些慢性病的远期疗效的观察与评价。总之，要依具体的病种和具体的治疗试验情况而定。第11页/共

7、75页第十一页，共76页。12 （7）依从性(compliance) 每一受试者遵从治疗方案而接受干预的程度，称为受试者的依从性。为保证获得良好的试验效果及达到研究的目的，试验设计(shj)中要采取措施，确保研究的参与人员和被研究对象具有对试验措施的良好依从性。第12页/共75页第十二页，共76页。13 （三）适用范围 1. 应用RCT最多的还是临床治疗(zhlio)性或预防性的研究，有以下几种情况： 探讨某一新药或新的治疗(zhlio)措施是否优于传统的治疗(zhlio)措施，是否能提高对疾病治疗(zhlio)和预防的效果，从而为正确的选择治疗(zhlio)决策提供科学依据。应用的前提是目前

8、不能肯定新疗法比旧疗法好，进入治疗(zhlio)组的患者接受新疗法治疗(zhlio)，对照组接受传统疗法治疗(zhlio)。第13页/共75页第十三页，共76页。14 探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的比较：用于暂时不予治疗不影响预后的疾病。 大样本随机临床试验： 根据目前的信息，虽然现有的小样本RCT研究(ynji)提示某种疗法对某种疾病可能有益，但还不能肯定这种疗法确实有效，以及对患者的预后影响如何。这就需要进行大样本的RCT。第14页/共75页第十四页，共76页。15 不适于RCT的临床研究 创伤较大的外科手术不适于进行RCT试验； 有些疗法虽未经RCT证实，但长期的临床实践经验已

9、肯定了其疗效，无需再进行RCT试验验证其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性感染等； 某些少见病也无法进行RCT，因为病例来源有限，不能积累足够数量的患者(hunzh)； 不少致死性急性疾病也不宜作RCT。第15页/共75页第十五页，共76页。16第16页/共75页第十六页，共76页。17 主要优缺点 1、优点 (1)由于采用了随机分组和同期对照，可以避免与时间变化有关的许多偏倚，可以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。 (2)在有一定样本量的基础上，随机分配样本，特别是在某些情况(qngkung)下，将样本分层之后再随机分配，就能作到两组（或多组间）重要研究基线状况的相对一致性，保证了

10、试验组与对照组的可比性，从而使研究结果有一定的真实性。第17页/共75页第十七页，共76页。18 (3) 研究设计中应用盲法观察和分析方法，有利于临床和统计学分析，试验结果的比较能够客观和真实。特别是设计严格完善的大型多中心(zhngxn)随机对照试验，其结论的真实性包括内在真实性(internal validity)及外在真实性(external validity)，都将是有保障和可靠的。 (4) RCT一般均有严格的诊断标准，对研究对象的纳入和排除都有严格的规定。 第18页/共75页第十八页，共76页。19第19页/共75页第十九页，共76页。20 但总的来说，RCT的优点是主要(zhyo

11、)的，远远超过它的某些缺陷，也正是如此，才被誉为临床试验的标准金方案。其对提高临床医学治疗水平和科研水平的作用是无法估量的。第20页/共75页第二十页，共76页。21第21页/共75页第二十一页，共76页。22 试验设计 1. 设计方法 前瞻、随机、双盲的大型临床试验 2. 患者例数 共入选6321名合格病例 3. 入选条件 年龄(ninlng)在50-80岁，血压150/95mmHg, 或平均收缩压160 mmHg; 至少有1项心血管危险因素(高胆固醇血症、吸烟、糖尿病和左室肥厚等); 患者排除标准:恶性高血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛素依赖型糖尿病和最近1年内有心脑血管事件病史

12、。第22页/共75页第二十二页，共76页。23 4. 试验时间: 19962000年。 5. 试验方法 两组患者分别给予拜新同30mg/d(N=3157)和复方嘧啶嗪（含双氢克尿噻25mg及咪吡嗪2.5mg），每天1次； 若降压幅度小于20/10mmHg或血压高于140/90mmHg则增加药物(yow)或剂量。分4步调整药物(yow)剂量； 若经上述措施后病人血压仍在160/90mmHg以上，则退出治疗； 主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事件导致的死亡。 分别在服药后1、6、个月和以后每6个月1次随访。 （临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事等）第23页/共75页第二十三页，共

13、76页。24 试验结论 拜新同治疗伴有各种心血管危险因素的高血压患者，均可长期严格控制血压；单药降压有效率高达73.3%，有更好的药物经济学利益；可使高血压患者心脑血管事件的发生率降低(jingd)50%；减少高血压患者糖尿病的发生；阻止颈动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保护肾功能。第24页/共75页第二十四页，共76页。25第25页/共75页第二十五页，共76页。26第26页/共75页第二十六页，共76页。27 交叉试验(cross-over design，COD)，是RCT的一种特殊类型，是将合格的研究对象分成两组（如A、B组），使用两种不同的处理措施，如第一阶

14、段A组为试验组，B组为对照组，第二阶段两组交替，B组为试验组，A组为对照组，两个阶段之间要间隔一个(y )洗脱期，最后将结果进行对比分析。 第27页/共75页第二十七页，共76页。28 交叉试验因为是在同一个体内进行两种药物的效果比较，所以容易保持一致性，消除个体差异，而且一个受试者被用两次，病例数量也不需过多，即“一人顶俩”。可是同RCT试验比较，交叉试验的试验期至少延长一倍，各个体偶发事件产生干扰的危险性增高或导致依从性下降(xijing)，甚至失访，均可能发生。第28页/共75页第二十八页，共76页。29第29页/共75页第二十九页，共76页。第一阶段间 歇第30页/共75页第三十页，共

15、76页。31B疗法(lio f)间歇期A疗法(lio f)甲组甲组第31页/共75页第三十一页，共76页。32第32页/共75页第三十二页，共76页。33 （3） 交叉试验在两个试验阶段之间有一个洗脱期(wash out period)，使第一阶段的处理措施的效应完全消失，然后再进行第二阶段的处理，否则第一阶段的处理措施的效应必然会对第二阶段初期的效应发生影响，另一方面也可避免患者的心理效应。洗脱期的长短可根据不同的处理措施而定，要广泛的查阅(chyu)有关文献或进行预试验后确定。第33页/共75页第三十三页，共76页。34显然是不可能的。因而也限制了交叉试验的应用范围。第34页/共75页第三

16、十四页，共76页。35第35页/共75页第三十五页，共76页。36第36页/共75页第三十六页，共76页。37 2.缺点 临床上只能用于慢性复发性疾病的对症治疗的研究，应用范围受限。 两阶段(jidun)处理措施之间需要一定的洗脱期，过短则难以避免治疗的重叠作用，过长则使病人长期得不到治疗，影响病情（如高血压、糖尿病等）。 试验观察期限较长，患者失访、退出、依从性降低等事件概率增加。 受试者在第二阶段(jidun)治疗前的情况很难完全与第一阶段(jidun)治疗前的一样。 如果受试者病情不复发，如溃疡病或哮喘，则第二阶段(jidun)开始时间可能远远超过洗脱期所需的时间，拖延了研究周期。第37

17、页/共75页第三十七页，共76页。38分为前后时期相等的两个阶段，第一阶段，使用对照措施，第二阶段，应用试验性措施。第38页/共75页第三十八页，共76页。39 试验结束时，将前后两阶段的观察指标进行对照比较，进而分析处理因素所产生的效应。一般来讲选用该方案时，至少要有两种或两种以上的处理措施，待每种措施依次分别使用数日或数星期后，将两种措施使用后的结果进行比较分析。两种措施之间，由于疾病性质与药物性能各不相同，因此可以不间隔或为期数日的间隔（洗脱期），完全依照药物的性能和患者机体( jt)情况而定，不可能有统一的时间间隔。第39页/共75页第三十九页，共76页。40 （二） 试验(shyn)

18、(shyn)设计 1 1、设计模式NeE1DDE2DD 第40页/共75页第四十页，共76页。41 2 、自身(zshn)前-后对照研究的注意事项 （1）在试验的前、后两个阶段病例不需再行分层，但第一阶段与第二阶段的观察期或用药期必须相等。 （2）两阶段之间有洗脱期(wash-out period)，其时间的长短或是否必要，应根据处理措施的效应与研究的目的而定。如果是药物疗效试验则与交叉试验的洗脱期确定方法一致，洗脱期应规定在药物的5个半衰期以上。第41页/共75页第四十一页，共76页。42时，才算完成了治疗性试验的全过程。如受试者仅接受(jishu)前、后两个阶段的一种治疗，则作退出处理，不

19、宜统计分析它的结果。第42页/共75页第四十二页，共76页。43例如服降压药后，观察治疗前后血压下降幅度，应属于描述性研究，而不要误认为是同病例前-后对照研究。第43页/共75页第四十三页，共76页。44第44页/共75页第四十四页，共76页。45前后两阶段间的洗脱期如果过长，可能使部分病人的病情加重。第45页/共75页第四十五页，共76页。46来研究该(些)疾病与暴露因素之间的关系。第46页/共75页第四十六页，共76页。47第47页/共75页第四十七页，共76页。48 （三）队列研究的特点（三）队列研究的特点 研究是在疾病发生前开始的，需经过一段时间随访研究是在疾病发生前开始的，需经过一段

20、时间随访观察后，才能获得发病的病例；观察后，才能获得发病的病例； 研究对象是按是否暴露研究对象是按是否暴露(bol)于某因素来进行分组于某因素来进行分组的；的； 随访过程研究者可通过调查与记录获得人群的暴露随访过程研究者可通过调查与记录获得人群的暴露(bol)与与 疾病发生的动态情况；疾病发生的动态情况； 从因果关系看，是一种由因从因果关系看，是一种由因 果的研究方法。果的研究方法。第48页/共75页第四十八页，共76页。49第49页/共75页第四十九页，共76页。50 队列研究的不足之处，是研究所需的时间比较长，且工作量大，耗费多。因此，队列研究多适用于发病率高、潜伏期短的疾病(jbng)(

21、jbng)，或者在病例对照研究已初步验证了病因假设的基础上，对某些疾病(jbng)(jbng)进行深入的病因探讨。同时，也可以应用于药物近期副作用的观察研究等。 第50页/共75页第五十页，共76页。51第51页/共75页第五十一页，共76页。52 4. 本方法能判定暴露与疾病是否有关联，但不能证明暴露与疾病的因果联系第52页/共75页第五十二页，共76页。53未暴露未暴露暴露暴露未暴露未暴露回顾回顾病例病例对照对照暴露第53页/共75页第五十三页，共76页。施。4.可以检验(jinyn)有明确危险因素的假设，又可以广泛探索尚不够明确的众多可疑因素。第54页/共75页第五十四页，共76页。 2

22、.局限性：1、不适宜研究人群中暴露比例(bl)很低的因素，因为这需要很大的样本，不易做到。2、抽样选择研究对象时，难以避免选择偏倚。3、获取既往信息时，难以避免回忆偏倚。4、暴露与疾病的时间先后关系，有时难以判断。5、有时难以很好地控制混杂偏倚。 第55页/共75页第五十五页，共76页。 关 联 强 度 的 指 标 是 相 对 危 险 度 （ R e l a t i v e R i s k _ R R ） ， 即 暴 露 组 的 发 病 率 与 非 暴 露 组 的 发 病 率 之 比 。 它 说 明 暴 露 组 的 发 病 或 死 亡 概 率 为 非 暴 露 组 的 多 少 倍 。 在 病 例

23、 对 照 ( d u z h o ) 研 究 中 ， 由 于 我 们 得 不 到 暴 露 组 与 非 暴 露 组 的 观 察 人 数 ， 故 不 能 计 算 发 病 率 或 死 亡 率 ， 亦 不 能 直 接 计 算 R R 。 但 我 们 可 通 过 计 算 O R 来 估 计 R R ，那 么 什 么 是 O R 呢 ？ O R = o d d s r a t i o 即 称 比 数 比 （ 或 比 值 比 ） 。 第56页/共75页第五十六页，共76页。bcaddbca第57页/共75页第五十七页，共76页。第58页/共75页第五十八页，共76页。59第59页/共75页第五十九页，共76页。60断和早期(zoq)治