R有机合成及周环反应

1、1会计学R有机合成及周环反应有机合成及周环反应逆合成分析（retrosynthesis）：分解ABCDEF G HIJ K M N O目标化合物一、基本概念（切断、合成子、合成等价物、官能团互换）：切断 一种分析方法。将分子中的一个共价键切断，使分子变为两个或多个断片，这些断片可以是离子，也可以是自由基或分子。C CH3CH3CH3CH3CCH3CH3CH3+ Me-CCH3CH3CH3-+ Me+或以上切断得到的分子断片称为合成子（synthon）,由这些合成子可以合成目标分子，但这些离子不稳定，不可能直接得到，但可以找到上述合成子作用相同的试剂，这些试剂称为等价合成物。例：CCH3CH3C

2、H3C BrCH3CH3CH3(CH3)3C-(CH3)3C MgBrCH3-CH3MgBrCH3CH3Br例：CH2CH(CO2Et)2CH2+CH(CO2Et)2BCAabbB的等价物为CH2ClC的等价物为CH2(CO2Et)2官能团互换 FGI(Functional Group Inter-conversion)把一个官能团转换写成另一个官能团，以便使切断成为可能。如：BuClBuOHFGICOCFGICCOH是否能找到合理的合成方法，与分子的切断是否合理有着密切的关系。一个好的切断方法硬满足以下条件。1. 以合理的反应机理为依据：如：a处ph+CH2CH(CO2Et)ph-CH2CH

3、(CO2Et)或+b处CH2ph+CH(CO2Et)CH2ph+或CH(CO2Et)+CH2ClphCH2(CO2Et)显见b处切断更为合理。2. 最大程度的简化合成目标：b处切断得到：+COCH3CH3较为合理3、给出易得的原料： 切断目标分子所得的分子应该是常见的小分子或无机试剂，一般有机分子常用5个碳以下的化合物为原料，如：COCH3CH3CH2CHCHOCH2CHCHCH2PhBrPhCH2ClPhCHO此规则称为五碳规则。二、基团的切断：烯烃： 烯烃在切断分析中比较简单的方法是切断双键，将目标分子转变为酮和Witting试剂：+CCH3CH3CHCH2CH3CCH3CH3OPh3PC

4、HCH2CH3 端基烯烃可以从烯丙基处切断，使变为烯丙基和格氏试剂：BuBuMgX +BrPhPhLi +BrCCFGI醇 或 者 RX消 去ROH： 醇一般切断为格氏试剂和羰基化合物：CHCH3CH3CH2COHCH3CH2CH3abCHCH3CH3CH2MgX +COCH3CH2CH3CHCH3CH3CH2COCH3+EtMgBr b处切断原料易得：COFGICOCO2Br+CO三 乙 ”FGI醇 也 可 以RXRCO2H等酮： 酮的切断为一个烯醇负离子和一个卤代烃的方法是常用的，这是因为羰基化合物区位专一，可以保证烃基直接连接在所需的位置上；另一种方法是将酮转变为醇再进行切断：PhCH2

5、CH2COCH3PhCH2+CH2-COCH3PhCH2ClCOCH3CH2+FGI+PhCH2CH2COCH3HCOCH3PhCH2CH2CHOHCH3PhCH2CH2MgX 甲基酮具有特殊的切断，在甲基酮的一侧引入致活基CO2Et并从此处切断，此种切断是以“三乙”位基处，所以：COO该转变的试剂就是“三乙”PhCH2CH2COCH3PhCH2CHCCO2EtOCH3PhCH2+CHCOCH3PhCH2Cl+CO2Et三 乙 ”芳酮可以切断为芳烃和酰卤：CH3CH2CH2COCl+PhOPhOCPhH 芳酮的还原可以得到烃基苯，即提供了烃基苯的合成方法。羧酸： 除可以将羧酸转变为醇，按醇的方

6、式切断外，还可以将羧酸转变为格氏试剂和CO2：CO2HMgX+ CO2 另一种切断方式是将长链切断为RX和合成子-CH2CO2H：CO2HBr+-CH2CO2H丙 二 ”羧酸衍生物：+CORYCOROHY- 合成子Y-的试剂包括：SOCl2EtOHEtNH2CORCl由于酰胺用LiAlH4还原可得胺，所以这也可以作为酰胺的切断方法之一：+NMe2NMe2OClOMe2NH 例题1、布洛芬的合成：CO2H羧 基 是 唯 一 官 能 团CO2HBrFGIOHFGIO+分 析 ：+COClCOCHCH3CH3Hg ZnCH3COClCH3CONaBH4Br2CH3CHBrMgCO2CH3CHCO2H

7、合 成 ：2、合成：NCOCHCH2CH2CH3EtNCOCHCH2CH2CH3Et+NHHOCOCHCH2CH2CH3EtCO2+ BrMgCHCH2CH2CH3EtHOCHCH2CH2CH3EtEtCHO + BrMgCH2CH2CH3分 析 ：HOCHCH2CH2CH3Et合 成 ：BrMg/Et2OEtCHOBrMg/Et2OCO2HO2CCHCH2CH2CH3EtSOCl2NHNCOCHCH2CH2CH3Et3、合成曲吡那敏：NNN分 析 ：+NNNPhCH2BrHNNCH2CH2NCH3CH3HNCH2CH2NCH3CH3N+ClCH2CH2NCH3CH3NaNH2合 成 ：N N

8、aNO2NNH2ClCH2CH2N(CH3)2NNHCH2CH2N(CH3)2PhCH2ClNNN4、合成苯海拉明：CHOCH2CH2NCH3CH3分 析 ：CHOCH2CH2NCH3CH3+Ph2CHBrNaOCH2CH2NCH3CH3+2PhHCH2Cl2NCH3CH3HOCH2CH2+OHN(CH3)2+2PhHCH2Cl2HNCH3CH3O2PhCH2Cl2hCHClPhPh( )( )+HOCH2CH2NCH3CH3NaNaO CH2CH2NCH3CH3( )( ) +CHOCH2CH2NCH3CH3合 成 ：5、下面的有机物具有很好的镇痛作用，试以市售的间氨基酚、环己酮为主要原料合

9、成之：HON(CH3)2OCH3ON(CH3)2OCH3+OCH3+ON(CH3)2OCH3MgXONCH3CH3CH2CHHOHNCH3CH3分 析 ：+OCH3MgXOCHHOHNCH3CH3+OCH2NCH3CH3氨 甲 基 化 反 应OHNH2(Ac)2OOHNHCOCH3CH3IOCH3NHCOCH3H3+ONaNO2+HClOCH3N2ClCuBrOCH3BrMgEt2OOCH2NCH3CH3HON(CH3)2OCH3合 成 ：三、官能团的保护： 多官能团的化合物在反应过程中，试剂不仅与指定的官能团发生反应，而且也和其他官能团发生反应，因此就必须把这些不需要参与反应的官能团保护起来

10、，待反应结束后，再把这些官能团还原回来，称为官能团的保护。羟基的保护： 醇在二氢吡喃中，在酸催化下易发生加成反应生成醚，而此醚在稀酸水溶液中加热，又很容易除去四氢吡喃而释放出醇羟基：ROH +OH+OORH+H2OROH+O 二元醇，可以用缩醛形式保护起来，苯甲醛易和二元醇生成缩醛，反应结束后可以催化氢化，即可以除去苄基：+H+PhCHOHOCH2(CH2)nCH2HOOCH2(CH2)nCH2OCHPhH+PhCHOHOCH2(CH2)nCH2HO 此法也可用于保护羰基。氨基的保护： 大部分采用酰化法保护氨基，但要求分子能抗酸或碱性的水解，较理想的酰化剂是苄氧酰基或叔丁氧酰基，因为它们的引入

11、除去较为方便：RNH2+PhCH2OCOClPhCH2OCONHRH2/PtRNH2RNH2+RNH2t-BuOCOClt-BuOCONHRCF3CO2H羰基的保护： 羰基经常采用缩醛或缩酮形式进行保护，乙二醇是常用的试剂，另一种是巯基醇：+CRROHOHSCRROSNiEt2OCRRO例：CHOCH3CHOCO2HCHOCH3HSHSCHCH3SSOCHCO2HSSNiEt2OCHOCO2H四、二基团的切断：1、1，3二氧骨架： 羟基酮从靠近羟基处切断：OHOOHOOH+OCHOO 二酮： OO+PhCOCH2COPhPhCOCH2COPhPhCOOEtCH3COPh2、1，5二氧骨架： 1

12、，5二羰基化合物可以作如下切断：+PhCOCHCH2PhCH2COHPhCOCHPhCH2CH2COHPhCOCH2PhCH2CH2COH3、1，4二氧骨架： 1，4二氧骨架的切断可以从中间切断，问题的关键是如何分配电荷，从而得到合理的合成路线：+OCH2CO2EtOCH2CO2Et+OCH2CO2EtOBrCH2CO2Et+OBrCH2CO2EtOCHCO2Et达 参 缩 合 为了使酮的位烃基化，往往将酮转变为烯胺，烯胺和卤代酯反应可以得到目标分子：OCH2CO2EtOHNR2H+OHNR2HNR2BrCH2CO2EtH3+O4、1，6二氧骨架： 1，6二氧骨架可以看作是六元碳环的氧化产物，

13、因此，在分析1，6二氧骨架化合物时，不是将其切断，而是将它们环合为环己烯的衍生物。 通常采用两种方法，一种是在环己烯双键上加水，羰基放在碳架交点上，在进行切断：+OPhCOCH2CH2CH2CH2CO2HPhFGIPhOHPhMgX 另一种方法是逆DielsAlder反应：+HOCOCH2CHCHCH2CO2HCO2HCO2HCO2HCO2HCO2HCO2H 例题1、试合成在制备奎夹竹碱过程中的中间体：OCO2Me可 从 切 断 、 不 饱 和 酮 开 始OCO2MeCOCH3CH2CH2CCO2MeOHCOCH3CH2CH2+COHCCO2MeCOCH3CHCH2COHCHCH2CH3+-C

14、H2CH2CO2MeCH2CHCO2Me分 析 ：+ CH2CHCO2MeCH3CH2CH2CHOCH3CH2CHCH2CH2CO2MeCHOCOCH3CH CH2CCH3CH2CH2CH2CO2MeCHOCH2CH2COCH3OH-OCO2Me合 成 ：2、合成：OOOOOO+OOOCHOOCHOOO+CHO 分析：3、合成：Br分 析 ：+Br+Br-FGIOH或OH合 成 ：HCCHNaNH2NH3HCCNaOOHCCHH2/Pd-COHHBrOHHBr-H2OBr4、合成：Ph分 析 ：+PhPhBr+CHOCOHWitting反 应合 成 ：+COHPhBrMgEt2OPhMgBrO

15、PhCH2CH2OHHBrPhBrPh3PPhP+Ph3BrOH-PhPPh3CHOPhPPh3Ph5、合成：NCO分 析 ：NCONH+HO2CCO2+BrMgHOCHO+MgBr合 成 ：N HHO2CHOCHOBrMgEt2OPBr3MgEt2OCO2SOCl2COClNCO 6、合成：PhO分 析 ：+PhOOOPhOOPhOH2COOPhCO2Et合 成 ：+OCH2OH2COOPhCO2EtOCO2EtEtONaPhCH2BrOCCCH2PhCO2EtOCH3H3+O-CO2OCHCCH2PhOCH3OH-H2OPhO 练习题由基本原料合成下列各化合物：1、MeOMeONHOOMe

16、OMe2、CO2H3、OOOMe4、OOOH5、OHCHO6、CO2H7、8、OOH9、ClHClCO2H(S) 2 卤 戊 烷(R) 2 甲 基 戊 酸 周环反应一、周环反应的特点：1、反应进行的动力是加热或光照；2、反应进行时两个以上的键同时断裂或形成，即多中心一步反应；3、反应时作用物的变化有突出的立体择向性；4、反应进行时不受H+、OH- 、催化剂、溶剂的极性、自由基引发剂等的影响；5、反应能量变化图：CH2CH2协 同CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH2非 协 同+二、周环反应的类型及原理：电环化反应（Electrocylic Reac

17、tion）：环加成（Cycloaddition Reaction）：+ 迁移（Sigmatrapic Rearrangement）：R123R1,3迁 移CC+m2c2SACC+-AS节 点 数CCC+-m2c22SACCC+-CCC+1AS0SA2131,2,3,1231,2,3,3,3迁 移CC+CC+-+CCCC+(S)(A)CCCC+-键 S*键 ACCm2m1C2电环化反应（Electrocyclic Reaction）: 在加热或光照情况下，共轭多烯转变成环烯烃，或者发生逆反应，即环烯烃开裂为共轭多烯的反应，称为电环化反应。一、4n体系：CH3CH3175 (Z、E)2，4己二烯

18、顺3，4二甲基环丁烯 加热下只和己二烯的 2 （最高已占轨道）有关。(Z)(E) 己 二 烯顺+-+-+-顺 旋+-3AS+-2SA+-0SA1 2 3 4 +-1AS+-对 旋CC+-+-顺 旋CC+-3 2 4n体系光照下，最高占位轨道为3 ：+-对 旋+-+-总结：4n体系 h顺旋 对旋 二、4n+2体系：+-+-+-+-+-+-6 5 4 3 2 1 反键成键激发态4为已占轨道基态3为已占轨道-对 旋+-3 -+-顺 旋4 h总结： 4n+2体系 h顺旋 对旋 练习填写下列反应的条件：？HHHHHH?HHHH?O?OHH 环加成反应 类型2+2 、 4+2 、 1，3偶极加成一、 2+

19、2环加成：CH2CH2+CH2CH2h 两分子乙烯转变为环丁烷，两个 键转变为两个 键，成键要求两个轨道重叠时，一个轨道只能容纳两个自旋相反的电子，因此，一个乙烯分子的已占轨道只能与另一个乙烯分子的空轨道重叠。 在基态下，即加热的条件下，一个乙烯分子的最高已占轨道为成键轨道，与另一分子的最低空轨道为* 反键轨道重合。+-* 由于位相相反，故对称性不允许反应，为禁阻反应。 激发态，即在h 下，一分子乙烯可以处在激发态，即* 轨道有电子，与另一分子乙烯处于基态的* 重叠。+-*+-*已 占 轨 道空 轨 道由于位相相同，故为对成性允许反应。 因此2+2环加成在面对面加成时，热反应为禁阻反应，光反应

20、则允许。CCH3CCH3HHCCH3CCH3HHCH3H3CCH3H3CHHHH二、 4+2环加成：+ 键上有吸电子取代基，如：C=O、CO2R、CN 等时很容易和二烯发生加成。OHCCHO+CCCO2HCO2HCO2HCO2H+OOOO+OCHHO180+ONPh0乙 醇ONPh95%+NNCO2EtCO2EtNNCO2EtCO2Et+CCCCOOOHHHHOOO 在加热条件下，丁二烯的最高已占轨道为2 ，而乙烯的最低空轨道为* ；乙烯的最高已占轨道为 ，而丁二烯的最低空轨道为3.二烯2 乙烯* （空）二烯3 (空)乙烯 故4+2环加成为热允许反应。狄而斯阿尔德反应是空间定向性很强的顺式加成

21、。+HHCO2CH3CO2CH3HHCO2CH3CO2CH3+300HH DA反应的范围非常广泛，凡是双键或叁键均可发生反应。 练习题CCHCH3H3CHh1、h2、O+OO150OOO3、OOOCH3CH3HHOOO4、酮： 酮的切断为一个烯醇负离子和一个卤代烃的方法是常用的，这是因为羰基化合物区位专一，可以保证烃基直接连接在所需的位置上；另一种方法是将酮转变为醇再进行切断：PhCH2CH2COCH3PhCH2+CH2-COCH3PhCH2ClCOCH3CH2+FGI+PhCH2CH2COCH3HCOCH3PhCH2CH2CHOHCH3PhCH2CH2MgX 甲基酮具有特殊的切断，在甲基酮的

22、一侧引入致活基CO2Et并从此处切断，此种切断是以“三乙”位基处，所以：COO该转变的试剂就是“三乙”4、合成苯海拉明：CHOCH2CH2NCH3CH3分 析 ：CHOCH2CH2NCH3CH3+Ph2CHBrNaOCH2CH2NCH3CH3+2PhHCH2Cl2NCH3CH3HOCH2CH2+OHN(CH3)2+2PhHCH2Cl2HNCH3CH3O2PhCH2Cl2hCHClPhPh( )( )+HOCH2CH2NCH3CH3NaNaO CH2CH2NCH3CH3( )( ) +CHOCH2CH2NCH3CH3合 成 ：5、下面的有机物具有很好的镇痛作用，试以市售的间氨基酚、环己酮为主要原料合成之：HON(CH3)2OCH3ON(CH3)2OCH3+OCH3+ON(CH3)2OCH3MgX