OAD控制不佳患者胰岛素方案的起始与优化

1、1会计学OAD控制不佳患者胰岛素方案的起始与控制不佳患者胰岛素方案的起始与优化优化2 胰岛素起始晚影响临床结局1 及时起始胰岛素的临床获益与起始时机2 基础胰岛素方案的优势3 基础胰岛素方案的起始与优化43SOLVE研究：纳入来自10个国家的17374例2型糖尿病患者进行研究，起始胰岛素时，患者病程长、HbA1c水平高、FPG水平也较高，且在起始胰岛素前已有患者患有糖尿病并发症 Khunti K,et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Jul;14(7):654-61.国外胰岛素起始现状HbA1c水平高HbA1c8.91.6FPG水平高FPG 10.33.1 mmol

2、/L患者病程长9.87.0年26.6%患大血管并发症；33.0%患微血管并发症4我国胰岛素起始现状HbA1c水平高HbA1c9.62.0FPG水平高FPG 11.74.0 mmol/L患者病程长6.45.3年已有35.5%的患者患有糖尿病并发症5最末一次随访的平均HbA1c （%）口服降糖药联合使用磺脲类药物或二甲双胍类药物饮食/锻炼8.6%8.9%9.6%距首次诊断的时间8.2年开始胰岛素治疗 推迟胰岛素起始治疗导致患者血糖控制不佳，HbA1c 水平不断升高，导致病程不断加重 Dailey G.Diabetes Obes Metab.2008 Jul;10 Suppl 2:5-13. 6视网

3、膜病变肾脏病变动脉粥样硬化神经病变糖尿病并发症大血管病变炎症/增殖/变异/血管增生，等微血管并发症代谢记忆染色体重构高血糖细胞内信号、激酶与氧化应激等糖尿病并发症发生机理与代谢记忆7 （%）常规治疗组随访时间（月）强化治疗组P=0.32治疗后两组主要大血管病变累积发生率8注：主要终点：非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心血管死亡 （%）强化治疗组常规治疗组时间（年）P=0.16治疗后两组心血管疾病发生率9 （%）常规治疗组强化治疗组时间（年）P=0.04治疗后两组全因死亡发生率10 胰岛素起始晚影响临床结局1 及时起始胰岛素的临床获益及起始时机2 基础胰岛素方案的优势3 基础胰岛素方案的起始与

4、优化411及时起始胰岛素更好血糖控制 减轻“代谢记忆”改善胰岛素抵抗改善细胞功能改善血糖控制减轻“代谢记忆”，减少患者死亡率降低稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），改善胰岛素抵抗促进第一相胰岛素分泌增加稳态模型细胞功能指数（HOMA-）121年随访后3组平均HbA1c降低值比较 P0.0011年随访后患者HbA1c8.0%的比率30%(OR,1.301.18,1.43)20%(OR,1.201.09,1.32)13HbA1c 7%N=543HbA1c 7-7.9%N=1047HbA1c 8-8.9%N=1013HbA1c 9%N=14251年随访后3组HbA1c水平较基线的降低值治疗前患

5、HbA1c水平（基线水平）P0.01P0.001P0.05P0.05141年随访后低血糖发生率比较1年随访后总体医疗费用比较（$）NS.NS.NS.NS.15 胰岛素起始晚影响临床结局1 及时起始胰岛素的临床获益与起始时机2 基础胰岛素方案的优势3 基础胰岛素方案的起始与优化4Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9. 371例OADs治疗血糖控制不佳的T2DM患（FBG120 mg/dl, HbA1c 7.510.5%，平均HbA1c 8.8%)甘精胰岛素组（n=177）治疗24周甘精胰岛素（1次/日）+ OAD（格列美脲和二甲

6、双胍）预混胰岛素组（n=187）预混人胰岛素（优泌林，2次/日） 患者基线无显著差异HbA1c7.0%患者（%）两组治疗后HbA1c7.0%患者百分率比较Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9. HbA1c降幅（%）两组治疗后的HbA1c降幅比较*#*P=0.0003#P=0.0013FPG100mg/dl患者（%）两组治疗后患者FPG100mg/dl百分率比较FPG降幅（mmol/L）两组治疗后的FPG降幅比较Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9. *#*P0

7、.0001#P=0.0013*P0.05：两组研究终点较基线的降幅之间比较基线：甘精胰岛素组基线：预混胰岛素组终点：甘精胰岛素组终点：预混胰岛素组血糖（mg/dL）血糖（mmol/L）03:00AM睡前晚餐后晚餐午餐后午餐早餐后空腹两组治疗前后的八点血糖谱3002501502001005016.6713.908.3411.125.562.78*Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9. Bradley C, EI-Haschimi EL,et. al; IDF,2005,poster10101次/天+ OAD2次/天患者满意度评分

8、N354*P0.0028*Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.105例OADs治疗血糖控制不佳的T2DM患（FPG7.0 mmol/L，7.5%A1C10%，平均HbA1c 8.5%) ）甘精胰岛素组（n=52）治疗12周甘精胰岛素（1次/日）+ OAD（格列齐特缓释片）预混胰岛素组（n=53）预混人胰岛素（诺和灵30R，2次/日） 患者基线无显著差异#P0.003FPG降幅（mmol/L）两组治疗后的FPG降幅比较*P=0.0308HbA1c降幅（%）两组治疗后的HbA1c降幅比较Zhou J. et.

9、Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.*#Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.HbA1c7.0%患者（%）两组治疗后HbA1c7.0%患者百分率比较HbA1c6.5%患者（%）两组治疗后HbA1c6.5%患者百分率比较l 研究终点时：甘精组HbA1c6.5%或7.0%患者百分率略高于预混人胰岛素组Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.*P0.05 vs. 预混组

10、*P0.01 vs. 预混组*FPG（mmol/L)治疗方案复杂，注射次数多，时间不灵活，难教会患者使用药物对于住院患者而言，注射次数过多，增加医护工作量，不能合理利用医疗资源患者依从性差剂量调整复杂药物使用复杂注射次数频繁患者管理困难增加医生负担患者难学会增加医护工作量患者依从性差，不遵医嘱，致患者疾病得不到有效控制吴然,等.解放军护理杂志,2015,32(1):33-37医生需要更多的时间和精力制定患者的剂量调整方案甘精胰岛素1天1次注射 与NPH相比较，显著提高患者依从性一项回顾性队列研究，旨在分析534例OAD和/或高血糖素样肽1受体激动剂控制不加的2型分别接受甘精胰岛素和NHP的依从

11、性注：MPR（medication possession ratio）：药物持有率，反应患者的依从性的重要指标药物持有率MPR P=0.0380P=0.0418甘精胰岛素的药物持有率（MPR）及调整MPR均显著优于NPH（0.5 vs. 0.45，P=0.0418；0.67 vs. 0.61，P=0.0380）研究结果表明使用甘精胰岛素的依从性显著优于NPHWang L, et al. BMJ Open. 2013 Apr 30;3(4). 剂量调整简单化（ 3-2-1方案）有助于患者参与治疗管理，减轻医生负担 每次访视时由医生进行剂量调整（IU）0-2（研究者决定）246-8（研究者决定）由

12、患者自我调整，每3天调整1次（IU）0-2（研究者决定）222医生调整组（n=2493）患者自我调整组（n=2468）根据连续3天FPG平均值调整甘精胰岛素剂量5.5mmol/lFPG6.7mmol/l6.7mmol/lFPG7.8mmol/l7.8mmol/lFPG10mmol/lFPG10mmol/l一项前瞻性、多国（n=59）、多中心（n=611）、开放性研究，4961例接受降糖治疗（OAD和/或胰岛素）血糖控制不佳（7%HbA1c8%者，起始剂量=原预混胰岛素总量 x 0.8从胰岛素泵转化为1次长效胰岛素类似物+3次餐前速效胰岛素方案5（改为多次皮下注射需加1020的剂量）甘精胰岛素注

13、射剂量=泵全天基础输注量三餐前速效胰岛素注射剂量=泵三餐前大剂量1、The Endocrine Society. JCEM.2012; 97(1):16-382、中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2013版3、2013 AACE Comprehensive diabetes management algorithm4、卜石, 郭晓蕙,杨文英等. 中华医学杂志. 2007 ;87(44):3115-8.5、中国胰岛素泵治疗指南（2010）37INSIGHT研究：当研究：当FPG大于目标值，每大于目标值，每1天增加甘精胰岛素天增加甘精胰岛素1 IUINITIATE研究：当研究：当FP

14、G大于目标值，每大于目标值，每3天增加甘精胰岛素天增加甘精胰岛素2 IU（3-2-1方案）方案）Treat-to-Target研究：当研究：当FPG大于目标值，根据大于目标值，根据2天的天的FPG平均值，每周增加甘精平均值，每周增加甘精胰岛素胰岛素2-8 IU405例0-2种OAD治疗控制不佳（ HbA1c 7.5-11%） 的T2DM甘精胰岛素组甘精胰岛素组 （n=206）继续调整继续调整OAD组（组（n=199）24周周FPG控制目标：5.5mmol/L每天增加1U甘精胰岛素，直至FPG达标根据加拿大临床指南调整治疗OAD单药 (SU、Met/格列奈类）或增加OAD剂量或加用第二种OAD或

15、增加两种OAD剂量到最大或增 加第三种OAD HbA1c降幅(%)P=0.005两组治疗后的两组治疗后的HbA1c降幅比较降幅比较P= 0.23低血糖发生率（%）两组治疗期间的低血糖发生情况两组治疗期间的低血糖发生情况FPG控制目标4.0-5.5mmol/L每天监测FPG，当连续三天FPG5.5mmol/L时，增加2-4UFPG4.0mmol/L，发生未知原因的症状性低血糖时，减少2U治疗后治疗后HbA1c改善情况改善情况P0.001P0.001胰岛素起始剂量胰岛素起始剂量10 IU，每周调整，每周调整（治疗目标：（治疗目标：FPG5.5mmol/L）过去2天FPG的均值胰岛素增量10mmol

16、/L8 IU7.8-10.0mmol/L6 IU6.7-7.8mmol/L4 IU5.6-6.7mmol/L2 IU756例接受1或2种稳定剂量OAD治疗至少3个月，血糖控制不佳的2型糖尿病患者甘精胰岛素组甘精胰岛素组（n=367）NPH组组（n=389）24周之前的OAD继续使用OAD包括：磺脲类、二甲双胍、吡格列酮或罗格列酮血糖控制不佳：HbA1c 7.5%-10.0%和FPG7.8mmol/lP=0.0223患者比例（%）HbA1c7%且未发生血糖且未发生血糖3.1mmol/L的患者比例的患者比例P=0.0009P=0.0008P0.0001发生率（%）P=0.0337P=0.0018低

17、血糖发生率低血糖发生率重复以上步骤直至FPG达标（FPG6.1mmol/L）如果3天的FPG均未达标，增加基础胰岛素2 IU每3天调整一次基础胰岛素每3天调整基础胰岛素2 IU，直至FPG6.1mmol/L3-2-1方案321甘精胰岛素剂量与胰岛素浓度的关系甘精胰岛素剂量与胰岛素浓度的关系甘精胰岛素剂量与GIR的关系安慰剂对照组（组1）0.5U/kg（组2）1.5U/kg（组4）1.0U/kg（组3）2.0U/kg（组5）*0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24时间（小时）时间（小时）胰岛素浓度（pmol/L）GIR（mol/kg/min）Treat-to Targ

18、et研究中治疗期间FPG、HbA1c、胰岛素剂量的变化情况 32.4IU7.1%HbA1c、甘精胰岛素剂量的变化情况 6.232.4IUFPG、甘精胰岛素剂量的变化情况 甘精胰岛素组甘精胰岛素（1次/日） + 二甲双胍 + 促泌剂 (n=143)预混胰岛素类似物组门冬胰岛素30（2次/日） + 二甲双胍 (n=137)280例基础胰岛素联合OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者1天1次甘精胰岛素或1天1-2次NPH联合OAD治疗至少3个月，但HbA1c仍8%的T2DM24周FPG降幅情况FPG降幅（mmol/L)P= 0.0004体重增加（kg）体重增加情况P0.001低血糖发生率（%）低血糖

19、发生情况P=0.0002甘精胰岛素剂量与疗效存在相关性，在0-2.0 U/kg剂量范围内，甘精胰岛素的血糖控制效果呈剂量相关Treat-to-Target和LANCELOT研究表明，空腹血糖和HbA1c随基础胰岛素剂量优化不断改善荷兰研究表明，基础胰岛素联合OAD治疗血糖控制不佳的患者继续优化基础胰岛素剂量，可以明显改善血糖5456 胰岛素起始晚影响临床结局1 及时起始胰岛素的临床获益与起始时机2 基础胰岛素方案的优势3 基础胰岛素方案的起始与优化4#P0.003FPG降幅（mmol/L）两组治疗后的FPG降幅比较*P=0.0308HbA1c降幅（%）两组治疗后的HbA1c降幅比较Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.*#甘精胰岛素1天1次注射 减少血糖监测次数，减轻患者痛苦空腹早餐后午