MC组胺H受体拮抗剂

1、1会计学MC组胺组胺H受体拮抗剂受体拮抗剂组胺的生物合成： HNNOHONH2组氨酸Histidine组 氨 酸 脱 羧 酶HNNNH2组氨Histamine(可从食物摄取)组胺受体亚型：H1, H2, H3 受体激动效应： 引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 引起皮肤、粘膜毛细血管舒张，导致毛细血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应受体激动效应:引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成密切相关 受体激动效应：-Found in the central nervous system-Regulates the release of ot

2、her neurotransmitters组胺H1受体拮抗剂的主要临床应用:抗变态反应（抗过敏）What is an allergy? Allergies are caused by an over-sensitive immune response. The immune system normally protects the body against harmful substances. Allergy symptoms occurs when the immune system reacts to allergens that are generally harmless and i

3、n most people do not cause an immune response.Histamine and Mast CellsSymptoms Nose: swelling of the nasal mucosa (allergic rhinitis) Eyes: redness and itching (allergic conjunctivitis) Airways: bronchoconstriction, wheezing, itchy or sore throat, post nasal drip, and cough Ears: feeling of fullness

4、, possibly pain, and impaired hearing due to the lack of eustachian tube drainage. Skin：过敏性荨麻疹肥大细胞粒细胞IgE抗原组胺磷脂酶H1受 体过敏反应其它过敏介质过敏介质释放抑制剂-H1受体拮抗剂过敏反应的发生机制和抗过敏示意图过敏介质：组胺、白三烯、缓激肽H1受体被激动后即能通过G蛋白而激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇（IP3）与二酰基甘油（DG），使细胞内Ca2+增加，蛋白激酶C活化，从而使胃、肠、气管、支气管平滑肌收缩。又释放血管内皮松弛因子（EDRF）和PGI2，使毛细血管扩张，通透性增加受体拮抗剂的

5、分类（按作用特点） 第一代:经典抗组胺药 -中枢作用较强，有明显镇静催眠作用-选择性较差，除作用于H1受体外，还作用于乙酰胆碱受体、肾上腺素受体和-羟色胺受体第二代:非镇静性抗组胺药 -中枢作用较弱；-选择性作用于H1受体， 对其它受体作用弱亲亲脂脂性性芳芳环环部部分分NNONCN乙乙二二胺胺类类，哌哌嗪嗪类类氨氨基基醚醚类类丙丙胺胺类类、哌哌啶啶类类、三三环环类类NNArArNNN曲比那敏第一代抗组胺药ONRRArArNOCl中枢镇静作用较弱，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。 氯马斯汀 ClemastineOClN司他斯汀 Setastine 苯海拉明中枢镇静作用较强，属于

6、第一代抗组胺药。 NRRArAr.NClNOOOHOHNNHClS(+) -ChlorphenamineNClOONClNClNNH2NNClNCCl4Cl2,Na2CO3C6H5NH2,HCl2.Cu2Cl2,HCl1.NaNO2,HClNaNH2,C6H5CH3BrCH2CH(OEt)2H2OHCOOH,DMFC6H5CH3,CH3CH2CH3CHCOOHCHCOOH.OHOHOONClNNNCOOHH阿伐斯汀Acrivastine YXN RRNNOOClClNNHArNArNR.2HClOOOHClNN1.KOH2.HClCl(CH2)2OCH2CNK2CO3ClNNHOClNNNOO

7、HClNNO2HClNNHNNONNFNNHNNONNFNNFClHNHNOONaOCH3NHNNNFOOHNHNK2CO3NHNNNFNNNNFOONaHCH3IHBrSHNNO非索非那定NOHCOOHHOSAR of Antihistamines ArXAr(CH2)nNRRX = O, C, or Nn = 2 or 3亲亲脂脂性性芳芳环环部部分分NNONCN乙乙二二胺胺类类，哌哌嗪嗪类类氨氨基基醚醚类类丙丙胺胺类类、哌哌啶啶类类、三三环环类类lipophilic aromatic moietydiaminespiperazinesaminoethersPropylaminePiperd

8、inestricyclics代表药物 马来酸氯苯那敏（第一代受体拮抗剂）盐酸西替利嗪（非镇静性的受体拮抗剂） 马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate （扑尔敏）代表药物（一）结构与化学命名NClNOHOHOON,N-二甲基- -(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐结构特点 属丙胺类抗组胺药有手性中心 S-构型（右旋）的活性比消旋体约 强二倍，扑尔敏为消旋的马来酸氯苯那敏合成NCl2 , Na2CO3NClC6H5NH2 HClH2NN1. NaNO2, HCl2. Cu2Cl2, HClClNNaNH2, C6H5CH3ONOHCOOH, DMFNNNNCCl4BrCH

9、2CH(OEt)2ClH2OClCHCOOHCHCOOHClOHOHOOSandmeyer反应Leukart反应220 CClCNNClNaNH2ClNCN+ClNNaNH2ClNCNNH2SO4ClNN药理作用及临床应用 用于过敏性疾病鼻炎、皮肤粘膜过敏荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热接触性皮炎药物和食物引起的过敏性疾病（过敏反应过程中产生大量组胺）副作用：嗜睡、口渴等NNNNOHO曲普利啶阿伐斯汀不饱和类似物（型活性远大于型活性 ）NClNOHOHOO马来酸氯苯那敏其它经典抗组胺药：NNN.HCl盐酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride ON.HCl盐酸苯海拉明

10、 Diphenhydramine Hydrochloride 盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride（比特利） 代表药物（二）结构和化学名 2-4-(4-氯苯基)苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐ClNNOOHOClNNOOHO2HCl结构特点哌嗪类抗组胺药羧基醚键有手性中心，S-(-)-异构体活性优于R-(+)异构体，国外已上市ClNNOOHOClNNOOHO2HCl来源安定药羟嗪的主要代谢产物 羟嗪（二十世纪六十年代上市）西替利嗪ClNNOOHClNNOOHO氧化合成NNNNO1. KOH2. HClNNOOH 2HClClHHCl(CH2)2OCH2CNK2CO

11、3ClHNClHOClCHOBrClHNNOOPhMgBrPBr31. NaCO3, 二甲苯，回流， 10 h2. KOH, EtOH, 回流， 22 hClNNHClOH三乙胺 ，甲苯，回流12 hClNNOHClONaOt-BuOK, t-BuOH 70-80 HCl/H2OClNNOCOOH.2HCl作用特点u选择性作用于受体对胆碱受体和-HT受体的 作用极小u非镇静性抗组胺药不易透过血脑屏障（含羧基， 极性大），进入中枢的量极少ClNNOOHOClNNOOHO2HClNNFNNHNNO咪唑司汀（敏治林）Mizolastine第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用

12、NNOOCl氯雷他定Loratadine(开瑞坦）其它非镇静抗组胺药：NOHHOH特非拉定Terfenadine(敏迪）NNHONNF阿司咪唑Astemizole(息斯敏）二者皆可导致心律不齐NOHCOOHHONOHHO（ 特 非 那 啶 ）非 索 非 那 啶P450Symptoms Nose: swelling of the nasal mucosa (allergic rhinitis) Eyes: redness and itching (allergic conjunctivitis) Airways: bronchoconstriction, wheezing, itchy or s

13、ore throat, post nasal drip, and cough Ears: feeling of fullness, possibly pain, and impaired hearing due to the lack of eustachian tube drainage. Skin：过敏性荨麻疹第二代:非镇静性抗组胺药 -中枢作用较弱；-选择性作用于H1受体， 对其它受体作用弱NNCOOHH阿伐斯汀Acrivastine 1.KOH2.HClCl(CH2)2OCH2CNK2CO3ClNNHOClNNNOOHClNNO2HClClCHOBrClHNNOOPhMgBrPBr31.