抗心律失常药物临床试验评价实用教案

1、CAST cardiac arrhythmla suppression trial 心律失常抑制试验( CAST)在临床上引起了巨大震动。其结果表明,用I 类抗心律失常药物治疗心肌梗死后病人的室性早搏和非持续室速, 非但不能改善病人的预后, 反而显著(xinzh)增加了患者猝死和病死率。 我们从CAST 试验获取的启示为: (1) 使用抗心律失常药物, 不仅应减少或消除室性早搏或非持续性室速, 更重要的是改善病人的预后,降低猝死和总病死率。(2) 可减少室性早搏或非持续性室速的I 类抗心律失常药物并不平行地改善病人的预后,反而使病人预后恶化。(3) 室性早搏或非持续性室速对预后不是独立的预测指

2、标。(4) 对心肌梗死或心力衰竭合并有室性早搏和非持续性室速的病人的治疗应针对预防基础心脏病的进展, 保护和改善心室功能, 而不是单纯“围剿”室性早搏或非持续性室速。第1页/共49页第一页，共50页。循证医学循证医学(yxu)的基本含义的基本含义 提出假设( jish) 良好的实验设计 严格控制的实施 试验结果的客观解读 试验结果的推广（不扩大化）第2页/共49页第二页，共50页。AF Population (x 1000)151925293539505460648084909470745995Atrial Fibrillation Prevalence5004003002001000US p

3、opulationAF population第3页/共49页第三页，共50页。Future of Atrial FibrillationATRIA Study第4页/共49页第四页，共50页。ControversyRate Control and AnticoagulationversusCardioversion and Rhythm Control第5页/共49页第五页，共50页。Rhythm or Rate Control in AFPIAFPharmacological Intervention in AtrialFibrillation (pilot)STAFStrategies o

4、f Treatment of Atrial Fibrillation (pilot)AFFIRMAtrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm ManagementRACERAte Control versus ElectricalCardioversion for Persistent Atrial FibrillationHOT CAFE How to Treat Chronic Atrial FibrillationThe AFFIRM Investigators. N Engl J Med. 2002;347:1825-183

5、3; Carlsson et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1690-1696; Gronefeld. Card Electrophysiol Rev. 2003;7:113-117; Van Gelder et al. N Engl J Med. 2002;347:1834-1840. Chest 2004;126;476-486第6页/共49页第六页，共50页。AFFIRM试验假设试验假设(jish)复律并维持窦律优复律并维持窦律优于单纯室率控制于单纯室率控制 其中以AFFIRM试验的样本量最大, 最具代表性。AFFIRM试验是一项欧美多国多中心临床试验,

6、入选4060 例年龄65 岁或有其他危险因素的房颤患者, 随机分为抗心律失常药物复律组和控制心室率组, 平均随访3.5 年后, 两组的死亡人数分别为: 控制心室率组306 例、复律组356 例( P=0.058) ; 两组的次要终点, 包括缺血性脑卒中、严重出血及心脏骤停等差异亦无显著性。其它试验的主要结果与AFFIRM试验类似。此外, 这5 个试验中的3 个(AFFIRM、RACE 和STAF) 均发现复律组的血栓(xushun)栓塞事件发生率有高于控制心室率组的趋势。 上述试验的结果表明, 假设的复律并维持窦律的优越性并未获证实, 而且控制心室率至少与复律和维持窦律相当,所以应将心室率控制

7、列为持续性房颤的一线干预对策。第7页/共49页第七页，共50页。Rhythm or Rate Control in AF 现阶段房颤复律和药物维持窦律的总体疗效仍较差, 而房颤经导管根治技术则进步飞快, 初步的临床试验的结果表明, 经导管消融根治房颤在终点事件方面优于药物治疗。 对于某些特定患者(hunzh)的处理需要区别对待, 例如AFFIRM试验的亚组分析就表明, 对于年龄 6 MonthsCourtesy of G. Naccarelli, MD.第10页/共49页第十页，共50页。Efficacy of Flecainide for PAF Interval Between Attac

8、ks第11页/共49页第十一页，共50页。Efficacy of Propafenone for PAF Time to First Attack第12页/共49页第十二页，共50页。CTAF Trial*: Maintenance of SR* Excluded recurrence in first 21 days.Roy D, et al. N Engl J Med. 2000;342:913-920.Patients without recurrence, %1008060402001000200300400500600Amiodarone 10 mg/kg/2 wk, 300 mg/

9、4 wk, 200 mg/d (n=201)Propafenone 300-450 mg/d (n=101)Sotalol 160 mg BID or 80 mg TID (n=101)Days of follow-upCANADIAN TRIAL OF ATRIAL FIBRILLATION第13页/共49页第十三页，共50页。Amiodarone vs. Propafenone IR for AFKochiadakis G, et al. Chest. 2004;125:377-383.第14页/共49页第十四页，共50页。The Prevention Investigation and

10、Treatment: A Group for Observation and Research on Atrial arrhythmias (PITAGORA) trialBackground 以控制复发性房性心动过速为目标， PITAGORA 研究主要观察因病窦行起搏治疗的病人，主要终点包括死亡、持续性房速住院、房速电复律和换用抗心律失常药。假设class IC antiarrhythmic drugs (AADs)不劣于 amiodarone。Methods 随机分组2例病人用 amiodarone 2例病人用 IC AADs: propafenone or flecainide。176病

11、人入组 (46% men, 72 8 years)，起搏器持续观察房速复发和持续时间.Results 随访 20 9 个月，主要终点发生在IC 类抗心律失常药物组是 23例 (30.7%) of 75，在 amiodarone组是 28例 (40.0%) of 70。绝对终点事件分别为 (9.3%; 95% CI between 3.7% and 22.3%) ，证实(zhngsh) IC类抗心律失常药不劣于 amiodarone (P = .007)。 Conclusions 在因病窦起搏治疗的病人，在上述复合终点事件方面包括死亡率、疗效和药物副作用，class IC AADs 不劣于 am

12、iodarone。 在症状、生活质量和房速复发方面本研究也显示类似结果。Am Heart J 2008;155:100-107第15页/共49页第十五页，共50页。Rythmol Atrial Fibrillation Trial (RAFT): Time to First Symptomatic Atrial Arrhythmia Recurrence*AF, atrial flutter, paroxysmal supraventricular arrhythmias.Fewer than 50% had events with 425 mg BID.Pritchett E, et al.

13、 Am J Cardiol. 2003;92:941-946.Days050100150200250275Patients without event, %020406080100Propafenone SR 425 mg BID (n=136)Propafenone SR 325 mg BID (n=135)Propafenone SR 225 mg BID (n=126)Placebo (n=126)Week 39p=0.014p0.001p0.001Sustained-Release 第16页/共49页第十六页，共50页。RAFT: Major Features of Propafeno

14、ne SR 证实在延迟房颤复发方面具有剂量依赖性 在适当(shdng)选择的病人安全性好 致心律失常作用发生率低 可开始用于非住院病人 (if in SR) 耐受性好 (low discontinuance rate) 资料和临床经验多第17页/共49页第十七页，共50页。Background AFFIRM and RACE试验结果证实试验结果证实 rate control or rhythm control 在控制房颤治疗方面均可接受。但治疗必须个体化。在抗在控制房颤治疗方面均可接受。但治疗必须个体化。在抗心律失常药物选择方面缺乏一致意见。心律失常药物选择方面缺乏一致意见。 本试验比较两种常

15、用抗心律失常药物安慰剂和本试验比较两种常用抗心律失常药物安慰剂和Sotalol and Amiodarone试验终点是持续性房颤恢复试验终点是持续性房颤恢复(huf)窦性心律后到第一次房颤复发的时间。窦性心律后到第一次房颤复发的时间。Am J Cardiol. 2003 Aug 15;92(4):468-72. 第18页/共49页第十八页，共50页。第19页/共49页第十九页，共50页。A. All patients C. Ischemic Heart DiseaseB. Non-ischemic heart disease第20页/共49页第二十页，共50页。Drug Guidelines*

16、 for Maintaining Sinus Rhythm in Patients with AF*ACC/AHA/ESC.Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1231-1250.FlecainidePropafenoneSotalolFlecainidePropafenoneNo (or minimal)Heart DiseaseAmiodarone, DofetilideDisopyramideProcainamideQuinidineConsidernonpharmacologicoptionsHFCADHypertensionAmio

17、daroneDofetilideSotalolLVH 1.4 cmAmiodaroneDofetilideDisopyramideProcainamideQuinidineYesNoAmiodaroneAmiodaroneDofetilideSotalolDisopyramide, Procainamide, QuinidineYes第21页/共49页第二十一页，共50页。AAD in ICD 为评价抗心律失常药物在ICD治疗病人的疗效和安全性 分析了8个临床试验 1889 例病人的资料。抗心律失常药物包括 (amiodarone, sotalol, azimilide, and dofeti

18、lide)，control group (5个试验为安慰剂，3个试验为b-blocker). 结果显示在减少ICD放电方面 amiodarone plus b-blocker 优于 b-blocker alone (HR 0.27; 95% CI 0.140.52) ， sotalol 优于 placebo (HR 0.55; 95% CI 0.40.78).。 sotalol 与其它 b-blocker 比较(bjio)(HR 0.61; 95% CI 0.371) 和azimilide or dofetilide 与placebo比较(bjio) (HR 0.78; 95% CI 0.58

19、1.04 and HR 0.67; 95% CI 0.431.04, respectively)效果不明确。 尽管比较(bjio)次要终点，所有AAD均有一定效果，但只有 amiodarone获益最大。 Conclusion Amiodarone 在减少ICD放电治疗方面最有效。European Heart Journal (2007) 28, 469477(CIDS,AVID,CASH,CIDS,OPTIC,SHIELD第22页/共49页第二十二页，共50页。第23页/共49页第二十三页，共50页。第24页/共49页第二十四页，共50页。III类药物类药物 胺碘酮 索他洛尔 Azimilid

20、e Dronedarone第25页/共49页第二十五页，共50页。胺碘酮胺碘酮 CASCADE（Conventional Versus Amiodarone Drug Evaluation）的研究结果已经证实了胺碘酮对于心脏猝死的二级预防是有效的。 室颤复苏成功的患者(hunzh)被随机分配到经验性胺碘酮治疗组及常规抗心律失常药物组，其药物选择根据心电生理检查或者Holter结果。 生存率、室颤复苏成功率、ICD伴发的晕厥在胺碘酮治疗组明显优于常规药物组（82对69，2年；66对52，4年；53对40，6年）。Am J Cardiol 72:280287, 1993. 第26页/共49页第二十

21、六页，共50页。EMIAT/CAMIAT EMIAT（European Myocardial Infarction Amiodarone Trials）和CAMIAT（Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trials） 试验评价了胺碘酮对于心肌梗死后伴有左室功能不全（EMIAT）或频发室性早搏（CAMIAT）患者总死亡率及心脏猝死一级预防的影响(yngxing)。 参与研究的每个患者被随机分配到胺碘酮治疗组和安慰剂组。 两个研究的结果显示了胺碘酮组相对于安慰剂组无论在室颤复苏率还是因心源性死亡都有明显下降，然而胺碘酮对于全因

22、死亡的影响(yngxing)并无益处。 Lancet 349:675682, 1997. 第27页/共49页第二十七页，共50页。GESICA /CHF-STAT GESICA（The Group de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina） 试验(shyn)报道了接受低剂量胺碘酮的患者相对于安慰剂的患者在死亡率上有28的下降，其中大多数患者为非缺血性心肌病。 然而，CHF-STAT（Congestive Heart Failure-Survival Trial Antiarrhythmic Ther

23、apy）研究发现在胺碘酮组及安慰剂组之间死亡率并没有差异。 CHF-STAT试验(shyn)入选的患者相对于GESICA试验(shyn)缺血性心脏病比例较高，其中冠心病亚组分析证实了胺碘酮没有生存获益。在非缺血性心脏病组胺碘酮有使死亡率降低的倾向。 荟萃分析表明在此类临床情况下预防应用胺碘酮对总死亡率及心律失常性死亡具有统计学意义但适度的获益。 Lancet 344:493498, 1994.N Engl J Med 333:7782, 1995. Circulation 96:28232829, 1997.Lancet 350:14171424, 1997. 第28页/共49页第二十八页，共

24、50页。 基于上述研究结果，应用胺碘酮作为(zuwi)室性心律失常及心脏猝死的一级预防仍有争议。但重要的是，胺碘酮的应用并没有升高死亡率，使其在心衰或者冠心病患者伴有症状性心律失常，如房颤或症状性非持续性室速时得以应用 第29页/共49页第二十九页，共50页。索他洛尔索他洛尔 索他洛尔在治疗一些室上性和室性快速性心律失常时优于安慰剂、受体拮抗剂和I类药物。 然而，索他洛尔在心梗后患者心脏猝死一级预防上的结果令人失望。 在SWORD（Survival With Oral d-Sotalol）研究中，对比了d-索他洛尔和安慰剂在心梗后和左室功能不全的患者中的作用，结果在索他洛尔组死亡率有明显的升高

25、，导致(dozh)了研究的提前中止。因此认为l-索他洛尔的受体拮抗作用在某种程度上具有保护作用，尽管机制并不明了。 Lancet 348:712, 1996. 第30页/共49页第三十页，共50页。索他洛尔在预防植入索他洛尔在预防植入ICD患者首次电击除颤和死亡的联合患者首次电击除颤和死亡的联合(linh)终点上终点上优于安慰剂。优于安慰剂。N Engl J Med 340:18551862, 1999. 第31页/共49页第三十一页，共50页。J Cardiovasc Electrophysiol 7:952961, 1996. 第32页/共49页第三十二页，共50页。Azimilide A

26、-STAR SVA-4第33页/共49页第三十三页，共50页。A-STAR观察观察Azimilide在阵发性房颤在阵发性房颤病人维持窦律方面的作用，无病人维持窦律方面的作用，无论论(wln)病人是否存在器质病人是否存在器质性心脏病性心脏病Am J Cardiol 2006;98:215218第34页/共49页第三十四页，共50页。All patients（无差异(chy)）With CHF/CHD（无差异(chy)）比较房颤复发(f f)时间结论：结论：Azimilide 在阵发房颤病人维持窦律方在阵发房颤病人维持窦律方面无作用。面无作用。第35页/共49页第三十五页，共50页。SVA-4 A

27、zimilide 用于治疗用于治疗(zhlio)阵发房颤、房扑、和阵发性室上速阵发房颤、房扑、和阵发性室上速 结论：结论：Azimilide 125 mg 不能有意义的延长症状性室上性心律失常的复发时不能有意义的延长症状性室上性心律失常的复发时间间J Cardiovasc Electrophysiol, Vol. 19, pp. 172-177第36页/共49页第三十六页，共50页。AFib/FLPSVT第37页/共49页第三十七页，共50页。Dronedarone ANDROMEDA DAFNE EURIDIS & ADONIS ATHENA第38页/共49页第三十八页，共50页。A

28、NDROMEDA 第一个用于中到重度心衰病人的临床试验 提前终止(zhngzh)。因在dronedarone组24例死亡，而在对照组仅10例死亡。 提示在有严重心功能受损的病人应用dronedarone应谨慎。第39页/共49页第三十九页，共50页。DAFNE Dronedarone Atrial Fibrillation Study After Electrical Cardioversion 第一个完成的临床试验，2003年发表。 决定电复律后预防阵发房颤发作的适当剂量。 随机分为每天dronedarone 800, 1200, or 1600 mg 和对照组。 结果：高剂量无明显(mng

29、xin)效果 无致心律失常作用 仅1600 mg组发现药物引起的 QT间期延长 未发现甲状腺、眼睛和肺毒副作用 结论：dronedarone每天800 mg能有效并安全的预防电复律后房颤的发作。Eur Heart J 2003;24:14811487第40页/共49页第四十页，共50页。EURIDIS & ADONIS Dronedarone for Maintenance of SinusRhythm in Atrial Fibrillation or FlutterEuropean Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients R

30、eceiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm (EURIDIS) and AmericanAustralianAfrican Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm (ADONIS) N Engl J Med 2007;357:987-99.第41页/共49页第四十一页，共50页。ATHENA 随机、双盲、平行试验评价 Dronedarone 400 mg bid

31、预防房颤/房扑病人因心血管疾病(jbng)住院率和死亡率的临床效果。 dronedarone, 是具有多通道阻滞作用，同时具有 I, II, III, and IV 类抗心律失常药物的特点。 超过4,600房颤/房扑病人随机接受 dronedarone 400 mg bid 或安慰剂。 主要终点是第一次住院或死亡时间 试验在2006年12月已完成入组，1年随访期，正在等待试验结果。第42页/共49页第四十二页，共50页。conclusion 因为amiodarone毒副作用持续时间较长，故应设计针对dronedarone的长时间观察的临床试验以排除同样的毒副作用。 在ADONIS and EU

32、RIDIS试验中使用了800 mgd (400 mg twice a day）的剂量，但在DAFNE试验中低剂量dronedarone(400 mg, twice a day)针对房颤同样或更有效，故将来的试验应强调低剂量。 结论：dronedarone似乎是一种有前景(qinjng)的新型抗心律失常药。其在低危病人的安全性及 amiodarone的较多副作用提示dronedarone在低危病人预防房颤可能是有价值的药物。 需进一步的临床试验证实其疗效及安全性。第43页/共49页第四十三页，共50页。小结小结(xioji) 类药物在CAST试验后在抗心律失常(xn l sh chn)治疗中地位被贬低,普罗帕酮限用于心脏无结构异常心功能正常者; 利多卡因的抗VT/VF的疗效不及胺碘酮; BBs定位于AM I、心肌梗死后、心衰者的VT/VF、AF一级二级防治上; 钙拮抗剂定位于阵发性室上速的治疗