分子对接的原理-方法及应用

1、分子对接的原理 - 方法及应用分子对接的原理，方法及应用PPT里弄一些分子对接的照片，照片素材文件里有分子对接是将三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过 不断 优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架，寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最正确构象，并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最正确的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。通过研究配体小分子和受体生物大分子的相互作用，预测其亲和力，实现 基于 结构的药物设计的一种重要方法。原理：按照受体与配体的形状互补，性质互补原那么，对于相关的受体按其三维结构

2、在小分子数据库直接搜索可能的配体，并将它放置在受体的活性位点处，寻找其合理的放置取向和构象，使得配体与受体形状互补，性质互补为最正确匹配配体与受体结合时，彼此存在静电相互作用，氢键相互作用，范德华相互作 用和 疏水相互作用，配体与受体结合必须满足互相匹配原那么，即配体与受体几 何形状互 补匹配，静电相互作用互补匹配，氢键相互作用互补匹配，疏水相互 作用互补匹配 目的：找到底物分子和受体分子的最正确结合位置问题：如何找到最正确的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度方法：1、首先建立大量化合物的三维结构数据库2、将库中的分子逐一与靶分子进行“对接3、通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部

3、柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最正确构象，计算其相互作用及结合能4、在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子应用：1) 直接揭示药物分子和靶点之间的相互作用方式2) 预测小分子与靶点蛋白结合时的构象3) 基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现4) 预测化合物的亲和力及活性，用于先导化合物的优化分子对接思想来源于“锁和钥匙，但又比“锁和钥匙复杂得多，表现在以下 方 面：1) 药物分子和靶酶分子是柔性的， 这样就要求在对接过程中要相互适应以到达 最正确 匹配2) 分子对接不仅要满足空间形状匹配，还要满足能量匹配，底物分子

4、与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终取决于形成此复合物进程的结合自由能。分子对接的种类：1) 刚体对接：对接过程中，研究体系的构象不发生变化。适合考察比拟大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质与核酸间的对接2) 半柔性对接： 对接过程中， 研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内 变化。 适合处理大分子和小分子间对接，对接过程中，小分子的构象一般是可 以变化的， 但大分是刚性的3) 柔性对接：对接过程中，研究体系的构象是根本上可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况，由于计算过程中体系的构象可以变化，所以计 算破费最 大分子对接中的问题：如何找到最正确的结合位置。这牵涉到优化的问题，

5、底物分子和受体分子都是可以自由转动和平动的， 同时 两个分子自身的构象也存在变化，因此它们之间可能的结合方式是非常复 杂的，常 用的有遗传算法、模拟退火以及禁忌搜索等 如何确定对接分子间的结合强度。这涉及到底物分子和受体分子间结合能力的预测，牵涉到结合自由能的计 算。对接的根本类型：1) 整体分子对接法：运用一种特定搜索算法考察配体分子在受体结合部位的能量，并找出对应给定评分函数的最优结合方式2) 基于片断对接法：配体分子被视为假设干片断结构的集合，先将其中一个或几个基本片断放入结合口袋，然后在活性部位构建分子的其余局部，最终得到理 论上最优 的结合方式几种有代表性的分子对接方法4.1 DOC

6、KDOCK是 Kuntz研究小组开展的分子对接程序，可能是目前应用最为广泛的分子对接程序之一 ?它能自动地模拟配体分子在受体活性位点的作用情况，并把理论预测最正确的方式记录下来。 而且该方法能够对配体的三维结构数据库进 行自动搜索， 因此被广泛应用于基于受体结构的数据库搜索的药物设计中， 并 取得了巨大的成功。 用DOCK进行药物设计以及数据库的搜索根本上可以分为下面几个步骤:配体和受体相互作用位点确实定，评分系统的生成，DOC计算及DOCKS果的处理与分析。活性位点确实定和表达是 DOCK最重要的特点之一。活 性位点特征确实定对于 DOCJ研究 是非常重要的，因为配体分子和受体相互作用 过程

7、的模拟主要就是参考几何位点的 几何特征进行的。在 DOCK中，活性位点的 确定通过sphgen程序来完成。DOC软件 包中 sphgen 程序生成受体外表所有的 凹陷的负像，并对这些负像进行聚类分析。在 DOCK程序中，外表点采用了 Richards提出的模型。在这些外表点的根底上，采用 sphgen 程序生成了负像， 它实际上由一些与分子外表点相切的圆球叠加而成。在生成负像的根底上，就可以进行配体分子和活性口袋之间的匹配。在这里，配体也采用一组球集来表示，和负像不同的是，配体所用的球集表示配体所占的空间区域。如果配体分子能和活性口袋形成比拟好的匹配，那么配体的球集 一定能和活性 口袋中的负像

8、形成好的叠合。配体分子和负像之间的匹配原那么是 基于配体和受体之 间球集的内坐标的比拟。按照匹配原那么得到了配体和受体之间的匹配情况之后 . 就要通过合理的得分函 数来选 择最优的结果。DOCI提供了多种得分函数来评价配体和受体之间的结合 情况，包括 原子接触得分以及能量得分。DOC进行分子对接时，配体分子可以是柔性的。对于柔性的分子，其键长和键角保持不变，但可旋转二面角是可以发生变化的。在DOCK中，柔性分子的构象变化通过下面的操作实现:首先 是刚性片断确实定，然后是构弓搜索。构象搜索采用两种方法 : 一种是锚优先搜 索 (anchor-first search), 第二种方法是同时搜索 (

9、simultaneous search).4.2 AUTODOCKAUTODOCK Scripps的Olson科研小组开发的分子对接软件包，最新的版本为3. 05, AUTODOCK用模拟退火和遗传算法来寻找受体和配体最正确的结合位置,用半经验的自由能计算方法来评价受体和配体之间的匹配情况。在AUTODOCK,配体和受体之间结合能力采用能量匹配来评价。在 1.0 和 2.0 版本中，能量匹 配得分采 用简单的基于AMBE力场的非键相互作用能。非键相互作用来自于三局部的奉献:范得华相互作用，氢键相互作用，以及静电相互作用。在3. 0版中，AUTODOCK供了半经验的自由能计算方法来评价配体和受体

10、之间的能量匹配在最早的AUTODOCK中，作者采用了模拟退火来优化配体和受体之间的结合。在 3.0 版本中， Morris 等开展了一种改进的遗传算法，即 拉马克遗传算法(LGA)。测试结果说明，LGA比传统的遗传算法比模拟退火具有 更高的效率。在LGA方法中，作者把遗传算法和局部搜索 算法用于全局搜索，而局部搜索用于能量优化。在 适应的，它可以根据当前的能量调节步长大小。(local search)AUTODOCK结合 在一起，遗传局部搜索方法是自LGA算法引入 了拉马克的遗传理论，LGA最大的特点就是通过进化映射 (developme ntal mapp ing )把基因型转化为表现型而实

11、现局部搜索和遗传算法的结合。基因型 空间通过遗传算子突变和交叉来定义 而表现型那么通过问题的解来定义，这里表 示体系的能量得分。4. 3 FlexXFlexX 是德国国家信息技术研究中心生物信息学算法和科学计算研究 室的Matthias Rarey等开展的分子对接方法，现在己经作为SYBYI分子模拟软 件包中的一个模块实现了商业化。 FlexX 中结合了多种药物设计的方法进行配体 和受体之间的 对接。在FlexX中，配体和受体之间结合情况的评价采用了类似Bbhm提出的基于半经验方程的自由能评价方法。在 FlexX 中，分子对接的流程 主要分为下面的步骤： (1) 核心结构确定对接的笫一步为核心

12、片断 (base fragment) 的选择。核心片断是指能对配体和受体之间相互作用起决定作用的基团，而且核心片断的构象要尽量少一些。核心基团的正确选择对分子对接的计算结果有非常重要的影响。因为如果核心基团和受体之间不存在明显优势的相互作用时，那么很难正确预测正确的结合模式。 随着核心基团的增加， 那么核心基团和受体之间的相互 作用也会相应增强， 那么结合模式准确预测的时机就会大大增加。因此在选择 核心基团时，核心基团包 含的基团要尽量多一些。而且核心基团的构象数要尽 量少一些。当核心基团选定以 后，就可以把配体分子划分为多个片断。核心结构的放置中选择好了核心基团以后，就要把核心基团放置在活性

13、位点的正确部位。 在放置核心基团的时候， FlexX 采用了一种形态聚类算法 (pose clustering algorithm) 算法)，在这个算法中，一个核心基团可以看作 为一个具有 明确相互作用点的刚性物体，而受体分子的活性口袋也可以看作为一个具有明确相互作用点的刚性物体。把核心基团放置在活性口袋中的过程就相当于把配体中的二个相互作用点叠合在活性位点的三个相互作用点上 (假设 这三个点不共线 ) 。在匹配 中，两个三角形三个顶点所具有的相互作用特征应该 是符合的，同时三角形对应边 长的差异应该在一定的范围内。放置核心结构的 第一步就是找出所有相匹配的这些 三角形，而且对配体的位置进行坐标转化。 当所有的转化完成以后，检査配体是否 和受体产生了碰撞，去掉一些不合理的 核心结构取向。对于得到这些核心结构的可 能位置，通过核心结构空间的位置 均方根位移 (r. m. s. D) 进行聚类分析。对应那些 r. m. s. D 值小于一定阀值的空 间位置进行归并，仅仅保存那些相差较大的空间位置。HIV 蛋白酶HIV蛋白酶是HIV产生的，这类蛋白酶专门负责病毒及其酶的前体去除工作，正是在这种酶的作用下产生了成熟的 . 易感染的病毒。 Hiv 病毒复制周期正常运转 和病毒毒 粒成熟至关重要 , 是病毒