促排卵药物学习教案

1、会计学1促排卵药物促排卵药物(yow)第一页，共33页。 各种方案的临床应用各种方案的临床应用4.3.2.1. 辅助生殖药物治疗辅助生殖药物治疗(zhlio)(zhlio)的方案的方案 促排卵药物促排卵药物(yow)(yow)的分类的分类 概概 述述第1页/共32页第二页，共33页。 l诱导排卵（ovulation induction，OI)：对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的(md)。l控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS)：以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，其应用对象多有正常排卵功能。辅助

2、辅助(fzh)(fzh)生殖技术生殖技术(assisted(assistedreproductivereproductivetechnologytechnology，ART)ART)第2页/共32页第三页，共33页。 促排卵药物促排卵药物(yow)(yow)的分类的分类抗雌激素类抗雌激素类克罗米芬克罗米芬(CC) (CC) ；芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂来曲唑来曲唑(LE)(LE)；GnGn类类天然天然GnGn和基因重组和基因重组GnGn；促性腺激素释放激素类似物促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)GnRH(GnRHa)GnRH激动剂激动剂(GnRH(GnRHagonistagonist，G

3、nRH-a)GnRH-a)及及GnRHGnRH拮抗剂拮抗剂(GnRH(GnRHantagonistantagonist，GnRH-A)GnRH-A)；促排卵的辅助用药促排卵的辅助用药: :口服避孕药口服避孕药(OC(OC）、二甲）、二甲(r ji)(r ji)双胍；双胍；其他：多巴胺其他：多巴胺(DA)(DA)受体激动剂受体激动剂溴隐亭、卡麦角林和诺果宁等。溴隐亭、卡麦角林和诺果宁等。第3页/共32页第四页，共33页。 促排卵药物促排卵药物(yow)(yow)的分类的分类抗雌激素类抗雌激素类克罗米芬克罗米芬(CC)(CC)u主要主要(zhyo)(zhyo)成分为枸橼酸氯米芬；成分为枸橼酸氯米芬

4、；u对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用；对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用；u服药当日，其抗雌效应表现为潮热，服药当日，其抗雌效应表现为潮热，3-5d3-5d后表现为宫颈黏液和内膜改变；后表现为宫颈黏液和内膜改变；u与雌激素同用时，可减弱其对子宫内膜厚度的影响。与雌激素同用时，可减弱其对子宫内膜厚度的影响。第4页/共32页第五页，共33页。 促排卵药物促排卵药物(yow)(yow)的分类的分类芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂来曲唑来曲唑(LE)(LE)耐受性好，主要副作用：胃肠道反应。耐受性好，主要副作用：胃肠道反应。促排机制可能为：促排机制可能为： 1 1）阻断雌激素的产生，解除雌激素对下丘

5、脑）阻断雌激素的产生，解除雌激素对下丘脑- -垂体垂体- -性腺轴的负反馈抑制，导致性腺轴的负反馈抑制，导致GnGn的分泌增加而促进卵泡发育；的分泌增加而促进卵泡发育； 2 2）阻断雄激素转化）阻断雄激素转化(zhunhu)(zhunhu)为雌激素，从而增强为雌激素，从而增强FSHFSH受体的表达促使卵泡发育。卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素样生长因子受体的表达促使卵泡发育。卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素样生长因子-I(IGF-I)-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周通过及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周通过IGF-IIGF-I系统提高卵巢对激素的反应性。系统提高

6、卵巢对激素的反应性。第5页/共32页第六页，共33页。 促排卵药物促排卵药物(yow)(yow)的分类的分类GnGn类类天然天然(tinrn)Gn(tinrn)Gn和基因重组和基因重组GnGnu天然天然GnGn：从绝经妇女尿中提取的：从绝经妇女尿中提取的GnGn，如人绝经促性腺激素，如人绝经促性腺激素(hMG)(hMG)、尿源件人卵泡刺激素、尿源件人卵泡刺激素(uFSH)(uFSH)；从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素；从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uhCG)(uhCG)；u基因重组基因重组(zhn z)Gn(zhn z)Gn：重组：重组(zhn z)FSH(rFSH)(zhn z)FS

7、H(rFSH)、重组、重组(zhn z)(zhn z)促黄体生成素促黄体生成素(rLH)(rLH)和重组和重组(zhn z)hCG(rhCG)(zhn z)hCG(rhCG)。第6页/共32页第七页，共33页。 促排卵药物促排卵药物(yow)(yow)的分类的分类 促性腺激素释放促性腺激素释放(shfng)(shfng)激素类似物：激素类似物：GnRH-aGnRH-au具有更好的稳定性，亲酯性大，与血浆蛋白具有更好的稳定性，亲酯性大，与血浆蛋白(dnbi)(dnbi)的结合力提高，半衰期长。的结合力提高，半衰期长。u分为短效制剂和长效制剂：短效制剂为每日使用，而长效制剂有分为短效制剂和长效制剂

8、：短效制剂为每日使用，而长效制剂有1 1、3 3、4 4、6 6和和1212个月使用个月使用1 1次之分。次之分。第7页/共32页第八页，共33页。u起效快、作用时间短，停药后垂体起效快、作用时间短，停药后垂体(chut)(chut)功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性。功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性。u一项包括一项包括4545个随机对照试验个随机对照试验(RCT)(RCT)共共75117511名妇女的名妇女的MetaMeta分析指出：分析指出：GnRH-AGnRH-A方案和方案和GnRH-aGnRH-a长方案二者在妊娠率和活产率方面无明显统计学差异，但使用长方案二者在妊娠率和活产率方面

9、无明显统计学差异，但使用GnRH-AGnRH-A的患者的患者OHSSOHSS的发生率明显低于使用的发生率明显低于使用GnRH-aGnRH-a的患者，差异有统计学意义。的患者，差异有统计学意义。促排卵药物促排卵药物(yow)(yow)的分类的分类 促性腺激素释放促性腺激素释放(shfng)(shfng)激素类似物：激素类似物：GnRH-AGnRH-A第8页/共32页第九页，共33页。 促排卵药物促排卵药物(yow)(yow)的分类的分类促排卵的辅助用药促排卵的辅助用药(yn yo):(yn yo):口服避孕药口服避孕药(OC(OC）u提前给予提前给予OCOC抑制卵泡发育抑制卵泡发育(fy)(fy

10、)，可减少功能性卵巢囊肿的发生率，避免，可减少功能性卵巢囊肿的发生率，避免GnRH-aGnRH-a开始用药时的意外妊娠；开始用药时的意外妊娠；u利用利用OCOC调整月经周期的作用，选择促排开始的时间，便于合理安排取卵时间及平均分配工作量。调整月经周期的作用，选择促排开始的时间，便于合理安排取卵时间及平均分配工作量。第9页/共32页第十页，共33页。 促排卵药物促排卵药物(yow)(yow)的分类的分类促排卵的辅助促排卵的辅助(fzh)(fzh)用药用药: :二甲双胍二甲双胍u双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外周组织对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用；双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖

11、输出，增加外周组织对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用；u通过抑制体内通过抑制体内1717羟化酶的活性而降低体内雄激素水平；羟化酶的活性而降低体内雄激素水平；uPCOSPCOS患者中，与安慰剂或不用药组比较，患者中，与安慰剂或不用药组比较，ARTART前或中给予前或中给予(jy)(jy)二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但可使二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但可使OHSSOHSS的风险降低的风险降低7070-80-80，可能通过影响颗粒细胞上，可能通过影响颗粒细胞上FSHFSH受体的表达及活性发挥作用。受体的表达及活性发挥作用。第10页/共32页第十一页，共33页。 辅助生殖辅助生殖(s

12、hngzh)(shngzh)药物治疗方案药物治疗方案uOIOI方案方案(fng n)(fng n)(配合配合IUIIUI或指导同房试孕或指导同房试孕) )uCCCCu芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂uGnGnuCOSCOS方案方案(fng n)(fng n)uGnRH-aGnRH-a长方案长方案(fng n)(fng n)uGnRH-aGnRH-a短方案短方案(fng n)(fng n)uGnRH-aGnRH-a超短方案超短方案(fng n)(fng n)uGnRH-aGnRH-a超长方案超长方案(fng n)(fng n)uGnRH-AGnRH-A方案方案(fng n)(fng n)第11页/共

13、32页第十二页，共33页。 OIOI方案方案(fng n)(fng n)CCCC主要用于主要用于: :PCOSPCOS：一线促排卵治疗。：一线促排卵治疗。CCCC诱导排卵妊娠多发生于治疗最初诱导排卵妊娠多发生于治疗最初(zuch)3-6(zuch)3-6个月，治疗超过个月，治疗超过6 6个月不推荐再用；个月不推荐再用；CCCC成功诱导排卵成功诱导排卵3-43-4个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；轻微男方因素时，建议诱导排卵配合轻微男方因素时，建议诱导排卵配合IUIIUI治疗；治疗；黄体功能不足：对于卵泡发育不良的黄体功能不足患者可试行黄体功能不足：对于

14、卵泡发育不良的黄体功能不足患者可试行CCCC诱导排卵；诱导排卵；因排卵不良导致的不孕：建议先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素。因排卵不良导致的不孕：建议先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素。CCCC可有效改善排卵不良；可有效改善排卵不良；其它：不明原因不孕症、其它：不明原因不孕症、EMsEMsI I或或IIII期等，期等，CCCC有益于患者获得临床妊娠。有益于患者获得临床妊娠。第12页/共32页第十三页，共33页。 OIOI方案方案(fng n)(fng n)芳香化酶抑制剂主要用于：PCOS：现有的Meta分析和RCT研究结果显示，LE诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于CC

15、，多胎妊娠率低于CC，出生缺陷无统计学差异，因此LE 可能成为PCOS一线促排卵药物；其它(qt)：对不明原因不孕症、EMs I期或II期，LE的疗效尚不明确。第13页/共32页第十四页，共33页。 OIOI方案方案(fng n)(fng n)Gn包括uhMG、rFSH、rLH、hCG等。主要用于：下丘脑-垂体中枢排卵障碍：建议FSH与LH同时促排。推荐hMG为首选用药；建议在诱导排卵时给予雌、孕激素序贯治疗预处理；PCOS：二线促排用药，应用于CC抵抗者选择小剂量FSH递增方案：起始量50-75IUd；注射14d卵巢无反应，逐渐加量，7d为一观察期；递增量为前次剂量的50%；最大剂量不超过2

16、25IUd；不建议超过6个排卵周期；黄体功能不足：临床经验性应用Gn治疗黄体功能不足；因排卵不良导致的不孕：先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素；应用Gn可有效改善排卵不良，但需充分评估利弊后选择适宜剂量；其它：不明原因(yunyn)不孕症、EMsI-II期，配合IUI治疗有益于妊娠结局。第14页/共32页第十五页，共33页。 COSCOS方案方案(fng n)(fng n)介绍介绍GnRH-a长方案COS中最普遍的方案。GnRH-a可使用短效制剂，也可选用长效缓释制剂。2013年Cochrane分析(fnx)显示，这两种制剂的临床妊娠率和OHSS率无显著差别，但长效制剂的Gn用量更高，促排

17、天数更长。Gn的启动剂量需要根据患者的年龄、基础窦卵泡、基础FSH和体表面积综合决定。一般35岁：225-300IU/d启动；30-35岁：150-225IU/d或更低剂量启动；30岁：启动。用药4-5d后监测卵泡和E2水平。根据卵泡数、直径和FSH、LH和E2水平调整Gn用量。当2-3个主导卵泡直径达到18mm，平均每成熟卵泡E2达200-300ng/L时，注射HCG5000-10000U或，36-38h后取卵；通常Gn促卵时间为10-13d。 第15页/共32页第十六页，共33页。 COSCOS方案方案(fng n)(fng n)介绍介绍GnRH-a长方案 优点：抑制早发LH峰，减少取消周

18、期数，卵泡同步性好，获卵多，临床妊娠率稳定，可通过调整启动时间避免假日取卵。缺点：垂体降调节后的低雌水平导致围绝经期改变(gibin)，以及黄体功能不足，OHSS的发生率增加，Gn用量、时间和费用均增加，治疗时间长。激动剂的激发作用可能会产生黄体囊肿。一般在使用激动剂1周后需复查有无囊肿。若囊肿在2cm左右，可进行穿刺引流并送病检。2011年Meta分析：与短方案和超短方案相比，长方案的获卵数更多，临床妊娠率更高，但使用的Gn量也更多。第16页/共32页第十七页，共33页。 COSCOS方案方案(fng n)(fng n)介绍介绍GnRH-a短方案短方案利用利用GnRH-a的激发作用，月经第的

19、激发作用，月经第2日使用短效激动剂直至日使用短效激动剂直至(zhzh)hCG日，第日，第3日用日用Gn促排。促排。由于由于GnRH-a的激发作用持续几天，的激发作用持续几天，Gn促排的第促排的第4-5日监测时，日监测时，LH水平仍可能高于基础值。水平仍可能高于基础值。判断是否出现早发判断是否出现早发LH峰时应慎重，需结合孕酮水平分析。峰时应慎重，需结合孕酮水平分析。在卵巢反应正常的人群中，短方案的临床妊娠率低于长方案；现多用于卵巢反应不良的患者。在卵巢反应正常的人群中，短方案的临床妊娠率低于长方案；现多用于卵巢反应不良的患者。第17页/共32页第十八页，共33页。 COSCOS方案方案(fng

20、 n)(fng n)介绍介绍GnRH-a超短方案 利用GnRH-a的激发作用，月经(yujng)第2日使用短效激动剂，第3日用Gn促排卵，使用Gn的第4日停用短效激动剂。大多应用于卵巢储备差的患者。第18页/共32页第十九页，共33页。 COSCOS方案方案(fng n)(fng n)介绍介绍GnRH-a超长方案 月经(yujng)第2日注射长效GnRH-a全量或半量，28d后注射第2次，14d后根据FSH、LH和E2水平、卵泡直径及数量启动Gn促排，或者在首次注射长效GnRH-a全量或半量28d后，使用短效GnRH-a的同时启动Gn促排。改良超长方案：黄体中期使用长效GnRH-a半量，14d

21、后再肌注长效GnRH-a半量，然后再等待14d后启动Gn促排。该方案可能对LH抑制较深，需要补充LH或用HMG启动。适用于EMs或反复着床失败患者，卵巢储备较少者慎用。第19页/共32页第二十页，共33页。GnRH-A方案 卵泡中晚期用GnRH-A抑制提前出现的LH峰，具有使用方便、促排时间短、用药少且无“flare-up”效应、不产生囊肿、保留垂体反应性、显著降低OHSS等优点。用药时机：a)固定给药：在给予Gn超促排后第5-7日加用拮抗剂；b)灵活给药：根据卵泡大小和LH水平加用拮抗剂，一般选择主导卵泡直径达14mm或者LH10IU/L时加用。LH添加：卵泡发育(fy)中晚期，当LH1 I

22、U/L或高龄(年龄38岁)低反应患者可考虑加用rLH 75-150IU/d。COSCOS方案方案(fng n)(fng n)介绍介绍第20页/共32页第二十一页，共33页。 各种各种( zhn)( zhn)方案的临床应用方案的临床应用卵巢(luncho)正常反应人群 年龄35岁；卵巢(luncho)储备功能正常1.0-1.4g/L抗苗勒管激素(AMH)3.5-4.0)g/L，AFC为7-l 4个，基础FSH10 IU/L；既往无卵巢(luncho)低反应或高反应的IVF周期取消史。治疗方案：正常反应患者COH的目标是提高卵子质量，尽可能获得最佳的IVF结局。最合适的获卵数目为5-l5个，卵子成

23、熟率高，质量佳，能够获得较好的IVF临床结局。第21页/共32页第二十二页，共33页。 各种方案各种方案(fng n)(fng n)的临床应用的临床应用卵巢正常反应人群 GnRH-a长方案：优于其它常规促排方案及微刺激方案，其获卵数、临床妊娠率和持续妊娠率显著增加。有利于卵泡生长发育的同步化，可增加高质量卵子数目及提高子宫内膜容受性。GnRH-A方案：其与激动剂长方案的妊娠结局(jij)相似。由于拮抗剂方案用药时间短、简单方便、患者治疗费等负担轻，依从性好，因此越来越受到青睐。第22页/共32页第二十三页，共33页。 各种方案的临床各种方案的临床(ln chun)(ln chun)应用应用卵巢

24、高反应人群 年龄：年轻女性高反应者多，一般4.5 IU预测高反应的假阳性和假阴性率均较低；月经周期(zhuq)：周期(zhuq)长的稀发者发生高反应的几率大；对促排药物的反应：在既往的促排周期(zhuq)中有多卵泡(直径12-14 mm卵泡15个)发育，或采卵数目18个，或既往有OHSS发生。第23页/共32页第二十四页，共33页。 各种各种( zhn)( zhn)方案的临床应用方案的临床应用卵巢高反应人群 常用治疗方案：GnRH-A方案：通常Gn 100-200 IU/d启动，超声监测卵泡生长速度以调节Gn用量，主张(zhzhng)逐渐增量方案，一次增量37.5-75.0 IU；可用GnRH

25、-a/降低剂量hcG(3000-5 000IU)，即GnRH-a+hCG降量双扳机可防止卵巢过度刺激；不成熟卵体外成熟(IVM)方案：减少应用Gn的天数卵泡生长至14 mm采卵、体外培养成熟后行ICSI；微刺激方案：CC+小剂量Gn/LE+小剂量Gn。第24页/共32页第二十五页，共33页。 各种方案各种方案(fng n)(fng n)的临床应用的临床应用卵巢低反应(poor ovarian response，POR)人群 至少(zhsho)满足以下3条中的2条即可诊断：高龄(40岁）或存在卵巢反应不良的其它危险因素；前次IVF 周期POR，常规方案获卵3个；卵巢储备下降(AFC10 mm的卵泡，E2 658.8-732.0 pmol/L；卵泡发育缓慢，由直径增长(zngzhng)l-2mm/d减缓至3 d内增长(zngzhng) 2 mm。降调节后垂体抑制过深，而患者又缺乏内源性LH是SOR的主要原因；卵巢储备不足