二甲双胍格华止型糖尿病的基础用药学习教案

1、会计学1二甲二甲(r ji)双胍格华止型糖尿病的基础用双胍格华止型糖尿病的基础用药药第一页，共40页。Zimmet et al. Diab Med 2003;20:693702.全世界患病率全世界患病率2003: 1.89 亿亿2025: 3.24 亿亿增长增长(zngzhng) 72%25.0M39.7M59%10.4M19.7M88%38.2M44.2M16%81.8M156.1M91%13.6M26.9M98%18.2M35.9M97%1.1M1.7M59%第1页/共39页第二页，共40页。1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Re

2、s 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular di

3、sease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.糖尿病糖尿病视网膜病变视网膜病变成人失明

4、的首要原因1,2糖尿病肾病糖尿病肾病终末期肾病的首要原因3,4心血管疾病心血管疾病卒中卒中心血管死亡率和卒中率增加24倍5糖尿病神经病变糖尿病神经病变非外伤性远端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件6第2页/共39页第三页，共40页。2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗(zhlio)指南指南第3页/共39页第四页，共40页。2007年新版中国指南口服降糖药治疗流程(lichng):二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药中华(Zhnghu)内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +二甲双胍二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：加用以下药

5、物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）磺脲类或格列奈类（两者之一）、- -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素3 3个月后个月后HbAHbA1c1c6.5%6.5%3 3个月后个月后HbAHbA1c1c6.5%6.5%超重超重(cho zhng)/肥胖患者（肥胖患者（BMI24）饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +以下药物中的一种或多种：以下药物中的一种或多种：二甲双胍二甲双胍、噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）磺脲类或格列奈类（两者之一）、- -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素3 3个月后个月后HbAHb

6、A1c1c6.5%6.5%非超重患者（非超重患者（BMI24）第4页/共39页第五页，共40页。一经诊断：一经诊断：生活方式干预生活方式干预(gny)+二甲双胍二甲双胍生活方式干预生活方式干预+二甲二甲(r ji)双胍双胍+基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类a生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+强化胰岛素强化胰岛素第二步第二步第一步第一步第三步第三步生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮无低血糖无低血糖水肿水肿/CHF骨质流失骨质流失生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+GLP-1激动剂激动剂b无低血糖无低血糖体重下

7、降体重下降恶心恶心/呕吐呕吐生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+磺脲类磺脲类a生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素首选：充分验证的核心治疗首选：充分验证的核心治疗注：每次就诊时强调生活方式干预，且每3个月检测1次HbA1c，直至HbA1c7%，其后至少每6个月检测1次。如果HbA1c7%应该改变干预方式。a 除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲类药物。 b缺乏明确的安全性临床资料。DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:111.次选：尚未充分验证的治疗次选：尚未充分验证的治疗第5页/共39页第

8、六页，共40页。第6页/共39页第七页，共40页。Michael Stumvoll,et al.Lancet 2005; 365: 133346.糖输出糖输出胰岛素胰岛素糖尿病基因糖尿病基因脂肪因子脂肪因子炎症炎症高血糖高血糖游离脂肪酸游离脂肪酸其它因素其它因素细胞细胞功能障碍功能障碍糖摄取糖摄取脂肪分解脂肪分解胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂肪酸脂肪酸血糖血糖第7页/共39页第八页，共40页。第8页/共39页第九页，共40页。胰岛素抵抗胰岛素抵抗; Ins分泌分泌(fnm)功能降低功能降低(约约54%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗; Ins分泌功能分泌功能(gngnng)正常正常(约约29%)胰岛素敏感胰岛素

9、敏感;Ins分泌功能分泌功能(gngnng)正常正常(约约1%)胰岛素敏感胰岛素敏感;Ins分泌功能降低分泌功能降低(约约16%)Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.圣安东尼心脏研究圣安东尼心脏研究 n=195/1,734 第9页/共39页第十页，共40页。脂肪细胞脂肪细胞脉管系统脉管系统 肥胖肥胖 脂肪因子脂肪因子游离脂肪酸游离脂肪酸炎症炎症胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛胰岛细胞功能代偿细胞功能代偿细胞功能衰竭细胞功能衰竭 正常正常 提高提高 下降下降细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 正常正常 正常或糖耐量异常正常或糖耐量异常 糖尿病糖尿病血

10、糖血糖第10页/共39页第十一页，共40页。DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40高血糖高血糖胰腺胰腺肝脏肝脏肌肉肌肉胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损- -+ +二甲双胍二甲双胍提高葡萄糖输出提高葡萄糖输出降低葡萄糖摄入降低葡萄糖摄入第11页/共39页第十二页，共40页。010203040WuWu19901990ShepherdShepherd19941994Hother-NielsenHother-Nielsen19891989JepessenJepessen19941994InzucchiInzucchi1998

11、1998DeFronzoDeFronzo19911991PragerPrager19861986ReavenReaven19921992JohnsonJohnson19931993NosadiniNosadini 1987 1987胰岛素介导的机体胰岛素介导的机体葡萄糖摄取增加量葡萄糖摄取增加量% %GroopGroop19891989RiccioRiccio19911991McIntyreMcIntyre1991199115%15%20%20%25%25%30%30%40%40%DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-

12、S40第12页/共39页第十三页，共40页。第13页/共39页第十四页，共40页。Asian Pacific Recommendations 4th Edition 2005Diabetologia (2008) 51:811.中华内分泌代谢(dixi)杂志.2008；24（2）：2a1-22.第14页/共39页第十五页，共40页。良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.17.07.0非空腹4.4-8.010.010.0HbA1c(%)6.56.5-7.57.5血糖血糖(xutng)控制目标及状态分类控制目标及状态分类中华内分泌代谢(dixi)杂志.2008；24（2）：2a1-22.第

13、15页/共39页第十六页，共40页。DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.2 mg/kg/min2 mg/kg/min正常胰岛素作用：正常胰岛素作用：抑制肝糖输出抑制肝糖输出2.5 mg/kg/min2.5 mg/kg/min胰岛素作用受损：胰岛素作用受损：肝糖输出抑制不充分肝糖输出抑制不充分 产生产生 产生产生肝脏脂肪增加肝脏脂肪增加正常正常2 2型糖尿病型糖尿病血糖血糖5 mmol/L(90 mg/dL)血糖血糖10 mmol/L(180 mg/dL)第16页/共39页第十七页，共40页。DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:

14、667-687.(mg/dL)对照对照T2DMr=0.847P0.001肝糖产生肝糖产生(mg/kg min)第17页/共39页第十八页，共40页。78Mitrakou A et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.葡萄糖产生葡萄糖产生(chnshng)速度速度g/5 h 胰岛素不能有效抑制肝糖产生导致餐时胰岛素需求增加胰岛素不能有效抑制肝糖产生导致餐时胰岛素需求增加葡萄糖消失葡萄糖消失(xiosh)速度速度10050075正常正常糖尿病糖尿病其它组织其它组织尿液尿液正常正常糖尿病糖尿病肝糖产生肝糖产生100500来自于口服葡萄糖来自于口服葡萄糖的葡萄糖量的葡萄糖量

15、*PP759896第18页/共39页第十九页，共40页。正常人正常人糖尿病糖尿病 ( (未治疗未治疗) )时间时间(shjin)(h)血浆葡萄糖(mg/dL)4003002001000201510 5 0血浆葡萄糖(mmol/L)66101418222进餐进餐进餐进餐进进餐餐糖尿病糖尿病( (降低空腹血糖后降低空腹血糖后) )Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239第19页/共39页第二十页，共40页。Fry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-233.DeFronzo RA, et al. J

16、 Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-1301. Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002;137(1):25-33.Kirpichnikov D, et al.InMolecular andCellBiologyofType2Diabetes anditsComplications. 1998;14:161163二甲双胍二甲双胍减少肠内葡萄减少肠内葡萄糖吸收糖吸收提高活性提高活性GLP-1GLP-1水平水平改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性改善改善 细胞对葡萄细胞对葡萄糖的应答糖的应答通过抑制糖异通过抑制糖

17、异生和糖原分生和糖原分解，降低肝糖解，降低肝糖输出输出提高外周组织提高外周组织葡葡葡萄糖利用葡萄糖利用降低游离脂降低游离脂 肪酸水平肪酸水平降低基础肝糖输降低基础肝糖输出以达到减低空出以达到减低空腹血糖腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖降低血糖第20页/共39页第二十一页，共40页。干预措施预期HbA1c降低(%)生活方式(降低体重和增加活动)1-2 二甲双胍1-2 胰岛素1.5-3.5 磺脲类1-2 格列奈类0.5-1.5 噻唑烷二酮类0.5-1.4胰高血糖素样肽1类似物0.5-1.0 -糖苷酶抑制剂0.5-0.8普兰林肽0.5-1.0DPP-4抑制剂0.5-0.

18、8DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:111.第21页/共39页第二十二页，共40页。Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7.平均空腹血糖较基线时降低平均空腹血糖较基线时降低（mg/dL）*P=0.054， P0.01， P0.0012000mg与与2500mg相比，相比，P=0.1第22页/共39页第二十三页，共40页。口服葡萄糖口服葡萄糖安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍0 60 120 180 240 300时间（分）时间（分）16141210864血糖浓度（血糖浓度（mmol/l）12.29.9P0.

19、04Fry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-233.5小时(xiosh)平均血糖值第23页/共39页第二十四页，共40页。第24页/共39页第二十五页，共40页。Carey VJ, et al. Am J Epidemiol 1997;145:6149. 96.37654320T2DM的相对发病风险的相对发病风险腰围腰围(cm)Nurses 健康研究健康研究N= 43,581第25页/共39页第二十六页，共40页。Yan et al. JAMA .2006;295:1908.心血管心血管风险风险等等级级糖尿病死亡的糖尿病死亡的风险风险 (危害比危害比)

20、1001010.1低风险低风险轻轻-中度风险中度风险中度风险中度风险中中-高度风险高度风险高度风险高度风险BMI分级：分级：正常体重正常体重(BMI18.5-24.9kg/m2)超重超重(BMI25-29.9kg/m2)N=17,643肥胖肥胖(BMI=30kg/m2)第26页/共39页第二十七页，共40页。Dluhy RG, et al. N Engl J Med 2008;358:2630-3.结果（强化 vs. 标准）ACCORDADVANCE研究结束时的中位HbA1c6.4 vs. 7.56.4 vs. 7.0死亡 全因死亡（%） 心血管死亡（%）5.0 vs. 4.02.6 vs.

21、1.88.9 vs. 9.64.5 vs. 5.2非致死性心梗（%）3.6 vs. 4.62.7 vs. 2.8非致死性卒中（%）1.3 vs. 1.23.8 vs. 3.8主要的需要治疗的低血糖事件(ACCORD)，严重低血糖(ADVANCE)（%/年）3.1 vs. 1.00.7 vs. 0.4体重增加（kg）3.5 vs. 0.40.0 vs. -1.0目前吸烟（%）10 vs. 108 vs. 8治疗过程中的体治疗过程中的体重增加同样值得重增加同样值得关注！关注！第27页/共39页第二十八页，共40页。Shari Bolen, MD, et al. Ann Intern Med. 20

22、07;147:386-399.降糖药物与体重变化降糖药物与体重变化有利于第一个药物有利于第一个药物不利于第一个药物不利于第一个药物合并效应合并效应(95%CI)(95%CI)研究数研究数( (人数人数) )-2 -1 0 1 2 3 4 5-2 -1 0 1 2 3 4 5体重（体重（KgKg）的权重平均差）的权重平均差SU vs. MetSU vs. Met(RCTs24(RCTs24周周) )Met+SU vs. MetMet+SU vs. MetSU vs. MetSU vs. Met(RCTs24(RCTs24周周) )TZD vs. MetTZD vs. MetSU vs.SU vs

23、.阿卡波糖阿卡波糖TZD vs. SUTZD vs. SUSU vs. Met+SUSU vs. Met+SUSU vs. SU vs. 瑞格列奈瑞格列奈3.5(3.0-4.0) 4(538)3.5(3.0-4.0) 4(538)2.4(1.1-3.6) 9(1871)2.4(1.1-3.6) 9(1871)1.9(1.4-2.4) 8(1374)1.9(1.4-2.4) 8(1374)1.9(0.5-3.3) 6(2143)1.9(0.5-3.3) 6(2143)1.9(0.2-4.0) 5(397)1.9(0.2-4.0) 5(397)1.1(-0.91.1(-0.9至至3.1) 3(36

24、8)3.1) 3(368)0.05(-0.50.05(-0.5至至0.6) 5(1011)0.6) 5(1011)0.03(-1.00.03(-1.0至至1.0) 10(2006)1.0) 10(2006)第28页/共39页第二十九页，共40页。第29页/共39页第三十页，共40页。大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变脑血管疾病脑血管疾病10.2%心血管疾病心血管疾病25.3%肾脏疾病肾脏疾病20.9%20.9%周围神经病变周围神经病变41.5%41.5%周围血管病变周围血管病变10.6%视网膜病变视网膜病变33.1%Varadhar L et al. ADA Scientific Sessions 2006 .Abstract Number: 1170-P 第30页/共39页第三十一页，共40页。Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405412.心肌梗死心肌梗死微血管并发症微血管并发症每每1000人年发生率人年发生率20406080567891011平均平均HbA1c (%)00正常水平正常水平第31页/共39页第三十二页，共40页。Brea E. et al. Drabe