曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究

1、会计学1曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究仅供医学、药学专业人士参考2015，10Herceptin-ACE-2013,10曲妥珠单抗曲妥珠单抗+长春瑞滨长春瑞滨+依依维莫司维莫司 （BOLERO-3）曲妥珠单抗曲妥珠单抗+长春瑞滨长春瑞滨+依依维莫司维莫司 （BOLERO-3）平均年龄 (岁) (范围)50 (28-81)高加索裔 (%)85HER2过表达3+ (%)78淋巴结阳性 4个 (%)49入组时 3个转移部位36既往蒽环类/放疗/内分泌治疗 (%)94/71/57中位无病间期 (月)17Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999;

2、17:2639-2648.Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.IHC 3+亚组的总缓解率亚组的总缓解率IHC 2+亚组亚组 (18%vs.6%，P=0.06)1。Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.2。Smith IE. Anticancer Drugs. 2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10100806040200051015202530OS (%)OS中位中位13.0个月个月时间时间 (月月)中位TTP：3.1 个月中位TTF：2.4 个月治

3、疗有反应人群中位TTF：11个月中位反应持续时间：9.1 个月ITT人群中位OS 13个月IHC3+ 中位OS达 16.4 个月 2中度中度重度重度不良事件不良事件10%的患者的患者 (%)0204060轻度轻度呼吸困难呼吸困难头疼头疼腹泻腹泻咳嗽咳嗽呕吐呕吐寒战寒战恶心恶心发热发热乏力乏力疼痛疼痛Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.输液相关症状输液相关症状020406080100头痛头痛呕吐呕吐恶心恶心呼吸困难呼吸困难疼痛

4、疼痛发热发热寒战寒战症状症状不良事件发生率不良事件发生率 (%)首次输注首次输注后续输注后续输注ORR达到18%，中位生存期16.4个月Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.Smith IE. Anticancer Drugs. 2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10.曲妥珠单抗曲妥珠单抗+长春瑞滨长春瑞滨+依依维莫司维莫司 （BOLERO-3）P(n=96)H + P(n=92)AC(n=138)H + AC(n=143)MBCHER2 IHC 2+ / 3+无无 CT 治疗治疗MBC可评估疾病可评估疾病KPS 6

5、0%既往无蒽环类既往无蒽环类既往有蒽环类既往有蒽环类患者患者 (n=469)CT=化疗; H=曲妥珠单抗; AC=阿霉素+环磷酰胺; P=紫杉醇Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.辅助未用蒽环类：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和环磷酰胺600mg/m2既往接受过蒽环类辅助治疗：紫杉醇175mg/m2 l 主要研究终点：疾病进展时间（TTP）l 次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时间以及截止到1999年10月的生存

6、时间Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.化疗+H(N=235)化疗(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)中位TTP (月)7.44.67.86.16.93.0P值HR (95% CI)0.0010.51 (0.41-0.63)0.0010.62 (0.47-0.81)0.0010.38 (0.27-0.53)中位TTF (月)6.94.57.25.65.82.9P值HR(95% CI

7、)0.0010.58 (0.47-0.70)0.0010.67 (0.52-0.86)0.0010.46 (0.33-0.63)中位OS (月)25.120.326.821.422.118.4 P值HR (95% CI)0.0460.80 (0.64-1.00)0.160.82 (0.61-1.09)0.170.80 (0.56-1.11)Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.0204060801000510152025化疗+H (n=235)化疗 (n=234)时间时间 (月月)PFS (%)P0.001Slamon DJ, et

8、al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.A/EC+H (n=143)A/EC (n=138)时间时间 (月月)PFS (%)P0.0010204060801000510152025Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.0204060801000510152025HP (n=92)P (n=96)时间时间 (月月)PFS (%)P0.001化疗化疗+H(N=235)化疗化疗(N=234)A/EC+H(N=143) A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)CR （%）838482PR（%）4328

9、48383415ORR（%）503256424117P值值0.0010.020.001中位缓解持续中位缓解持续 (月月)9.16.19.16.710.54.5P值值0.0010.0050.01Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.化疗+H (n=235)化疗 (n=234)时间时间 (月月)OS (%)P=0.0460204060800510152025100Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344

10、:783-792.A/EC +H (n=143)A/EC (n=138)时间时间 (月月)OS (%)100015105090807060504030201020253035404550P=0.16P+H (n=92)P (n=96)时间时间 (月月)OS (%)P=0.17100908070605040302010050454035302520151050Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.Smith IE. Anticancer Drugs 2001; 12(Suppl 4):S3-S10.1.017.924.8+40%0.60

11、.80.40.20051015202530354045时间时间 (月月)OSHP (n= 68)P (n= 77)应用的一线方案首先在美国被批准，随后陆续有72个国家接受了上述用药方案Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.曲妥珠单抗曲妥珠单抗+长春瑞滨长春瑞滨+依依维莫司维莫司 （BOLERO-3）Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.HER2阳性MBC (IHC 3+ 和/或FISH+) n=188多西他赛*100mg/m2 q3w x 6多西他赛100mg/m2 q3w x

12、 6曲妥珠单抗4mg/kg起始剂量, 2mg/kg/w直至PD+多西他赛组患者进展后可交叉接受曲妥珠单抗治疗2例患者未接受药物治疗n=92n=94Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.HD (n=92)D (n=94)中位年龄 (岁)52 (32-80)55 (24-79)HER2状态 IHC 3+和/或FISH+/其他*89 (97) / 3 (

13、3)88 (94) / 6 (6)激素受体状态 (%)ER+ 和/或 PgR+38 (41)53 (56)ECOG (中位，范围)0 (0-4)0 (0-2)转移 (中位，范围) 每位患者病灶数4 (1-12)4 (1-12) 每位患者病灶部位数2 (1-5)2 (1-5)转移：肺/肝/骨/软组织/其他 (%)40/49/34/48/6043/54/38/50/59既往治疗 (%) 化疗/蒽环类/内分泌/放疗71/64/44/6468/55/47/66*8例患者IHC 2+/FISH；1例患者IHC 0/1+/FISH未知 (多西他赛单药组)Marty M, et al. J Clin Onc

14、ol 2005; 23:4265-4274.*ITT人群，影像学得到独立评估HD (n=92)D (n=94)P值ORR（%）61340.0002CR（%）72PR（%）5432SD（%）2744PD（%）1215未评估（%）07Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.多西他赛更好曲妥珠单抗 + 多西他赛更好无差异全组可测量疾病与IHC 3+/FISH阳性既往无蒽环类既往蒽环类50岁50岁无病间期2个转移器官部位内脏(肺或肝)转移无内脏转移ER 和/或 PgR阳性ER和PgR阴性/未知ECOG PS 0ECOG PS 10.1110100

15、Roche Data on file.*ITT人群，截止到12个月HD (n=92)：中位10.6个月D (n=94)：中位5.7 个月1.00.80.60.40.200369121518212427303336P=0.0001时间 (月)PFSMarty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.0.00.20.40.60.81.005101520253035504045HD (n=92)：中位31.2个月D (n=94)：中位22.7个月P=0.0325时间 (月)OSM77001亚组分析:更早联合曲妥珠单抗可使患者生存获益更多Marty M,et

16、 al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.HD (n=92)D (n=94)P值中位缓解持续 (月)11.75.70.009中位TTP (月)11.76.10.0001Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3/4级不良事件 (%)HD (n=92)D (n=94)脱发106虚弱106恶心01腹泻52周围性水肿12感觉异常02呕吐32发烧11便秘20肌痛333/4级不良事件 (%)HD (n=92

17、)D (n=94)关节痛40皮疹10乏力33粘膜炎24红斑10厌食20头痛51流泪增加10鼻出血00Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3/4级不良事件发生率 (%)HD (n=92)D (n=94)贫血11血小板减少00白细胞减少2015中性粒细胞减少3222发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少脓毒症2317Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.LVEF=左室射血分数Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.曲妥珠单抗曲妥

18、珠单抗+长春瑞滨长春瑞滨+依依维莫司维莫司 （BOLERO-3）HER2 +FISHTH：q3w 8周期TCH ：q3w 8周期N=263曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw多西他赛：75 mg/m2 卡铂：AUC=6mg/m/min多西他赛：100 mg/m26mg/kg q3w直至疾病进展曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw6mg/kg q3w直至疾病进展l主要终点：至疾病进展时间(TTP)l次要终点：缓解率、缓解时间和总生存期BCIRG 007研究研究Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56TTP：至疾病进

19、展时间PFS：无疾病进展时间：无疾病进展时间TCH组的无疾病进展时间与组的无疾病进展时间与TH组相似组相似Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56OS：总生存时间：总生存时间TCH组的总生存率与组的总生存率与TH组相似组相似Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56l客观缓解率：72% vs.72%，P=0.97THTCH左心室射血分数衰减15%患者比例5.5%6.7%充血性心力衰竭患者数（%）1（0.8%）0l治疗HER2扩增的转移性乳腺癌，TH与TCH均耐受性良好Valero V,et

20、 al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） N=196l局部进展性或转移性局部进展性或转移性HER2 IHC2+/3+ BC l没有接受过针对晚期乳腺癌的化疗没有接受过针对晚期乳腺癌的化疗紫杉醇紫杉醇(175mg/m2，q3w) +卡铂卡铂 (AUC 6 q3w)+曲妥珠单抗曲妥珠单抗(2mg/kg/w)紫杉醇紫杉醇(175mg/m2，q3w)+曲妥珠单抗曲妥珠单抗(2mg/kg/wRRobert N, et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.1998-20

21、026个周期结束后曲妥珠单抗周疗至疾病进展III 期随机对照30.6*41.5*OS (months)p=0.0311133652总反应率 (%)p=0.5*10.7p-value not providedp=0.04Trastuzumab,paclitaxel andcarboplatin arm7.1无进展时间 (months)持续反应时间 (months)Trastuzumabplus paclitaxelarm临床终点 Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry (IHC) sta

22、ining score of 3+; Overall survival for IHC 3+ patients.Robert N,et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92lMBC一线治疗的一线治疗的期多中心随机研究期多中心随机研究Her 2+ MBC紫杉醇：200 mg/m2 q3w卡铂：AUC 6 q 3w曲妥珠单抗：6 mg/kg/3wEvery 3 weeks for 8 cycles紫杉醇：80 mg/m2 d1，8，15卡铂：AUC 2 d1，8，15曲妥珠单抗：2 mg/kg/wEvery 4 weeks for 6 cycle

23、s曲妥珠单抗：6 mg/kg/3w 持续使用到疾病进展Perez EA, et al. Clin Breast Cancer. 2005 Dec;6(5):425-32. Perez EA, et al. Clin Breast Cancer. 2005 Dec;6(5):425-32. 曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.主要终点：至进展时间(TTP)曲妥珠单抗剂量：负荷剂量8mg/kg,以后6mg/kg多西他赛 100mg/m2, d1+曲妥珠单抗, d1每三周一个周期N=143长春瑞滨

24、30-35mg/m2, d1,8+曲妥珠单抗, d1每三周一个周期N=141转移性或局部晚期乳腺癌 HER2阳性 既往无化疗/曲妥珠单抗DTVTRAndersson M,et al. J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):264-71中位TTP中位OS中位至治疗失败时间2年生存率5年生存率VT14.9个月41.1个月8.3个月73%35%DT13.5个月38.1个月6.2个月70.1%40%p值0.960.740.0001OSTTFLangkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.TTP02040608010001224364860

25、72时间 (月)VT (n=141)DT (n=142)0204060801000122436486072VT (n=138)DT (n=138)时间 (月)0204060801000122436486072时间 (月)VT (n=138)DT (n=138)DT组VT组D vs. T毒性3级4级3级4级p 值白细胞下降25.215.112.38.70.001中性粒细胞减少性发热35.22.210.10.70.001感觉神经病变30.903.600.001感染23.00.711.61.40.006Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.Langkj

26、er ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）HER2阳性阳性(IHC 3+或或FISH+)LABC/MBC患者患者(n=222)HT曲妥珠单抗：曲妥珠单抗：8mg/kg , d1 随后随后6mg/kg, d1, q21d多西他赛：多西他赛： 100mg/m2, d1或或d2HTX曲妥珠单抗：曲妥珠单抗：8mg/kg , d1 随后随后6mg/kg, d1, q21d多西他赛：多西他赛： 75mg/m2, d1或或d2卡培他滨：卡培他滨：950mg/m2 bid, d1-14RWardley AM, et al.

27、J Clin Oncol 2009; 28:976-983.*中位OS未达到(61%患者存活)HTX (n=112)HT (n=110)P值值中位中位TTP (月月)18.613.60.033HR (95%CI)0.70 (0.51-0.97)中位中位PFS (月月)17.912.80.045HR (95%CI)0.72 (0.53-0.99)1年生存率年生存率 (%)91852年生存率 (%)7566Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX (n=112)：中

28、位17.9个月HT (n=110)：中位12.8个月PFS时间 (月)HR=0.72595%CI=0.53-0.99P=0.0449Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX (n=112)：中位18.6个月HT (n=110)：中位13.6个月TTP时间 (月)HR=0.70495%CI=0.51-0.97P=0.0328Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.发生率 (%)n=112 n=108n=11

29、2 n=109n=111 n=107n=107 n=100547738592212100806040200HTXHT嗜中性白血球减少白细胞减少贫血血小板减少症Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）*曲妥珠单抗 8 mg/kg起始剂量 推荐多西他赛治疗最少6个周期；如出现不可耐受的毒性或疾病进展则允许3级), n (%)11 (2.8)5 (1.2)LVEF降至30天天(n=107)进展前

30、或疾病进进展前或疾病进展展30天以内停止天以内停止H治疗治疗(n=70)未知进展时间未知进展时间(n=8)研究期间无进展研究期间无进展(n=36)2年一线患者的总生存率估计： 58%Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809.H=曲妥珠单抗Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809.*从开始曲妥珠单抗治疗计算起；中位随访24.1个月首次进展后持续曲妥珠单抗治疗首次进展后持续曲妥珠单抗治疗30天天 (n=107)：中位未达到：中位未达到进展前或进展后进展前或进展后30天内停止曲妥珠单抗治疗天内

31、停止曲妥珠单抗治疗 (n=70)：中位：中位16.8个月个月时间 (月)40350515250.00.21.00.80.60.4102030P30天天 (n=107)：中位：中位21.3个月个月进展前或进展后进展前或进展后30天内停止曲妥珠单抗治疗天内停止曲妥珠单抗治疗 (n=70)：中位：中位4.6个月个月0.00.21.00.80.60.4300515251020时间 (月)P0.0001OSAntoine E, et al. 2011 ASCO Abstract 617.04812160123456总生存率中位生存期12.35.41.453.1P0.0001H持续治疗 (n=96)中断H

32、治疗 (n=77)Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809. Antoine E, et al. 2011 ASCO Abstract 617.曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）HER2阳性,局部进展或转移性乳腺癌患者一线赫赛汀化疗（紫杉醇为主）治疗后出现疾病进展（n=156)卡培他滨 1250mg/m2 bid, d1-14 q21d+赫赛汀 6mg/kg q3w（n=78)卡培他滨 1250mg/m2 bid, d1-14 q21d（n=78)接受至少1个周期指定的治疗（n=74)接受至少1个周期指定的治疗（n=77)

33、3例未签署知情同意，1例未知1例未知RGBG-26研究：疾病进展后再治疗研究：疾病进展后再治疗 von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006PFS概率曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，中位至疾病进展时间延长曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，中位至疾病进展时间延长3 3个月个月von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006曲妥

34、珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，中位总生存时间延长曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，中位总生存时间延长5 5个月个月von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3）Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592. 分层因素：激素受体和内脏疾病状态分层因素：激素受体和内脏疾病状态l多中心、开放性、随机、多中心、开放性、随机、III期临床研究期临床研究 HER2阳性阳性MBC 既往曲妥珠单抗为主治疗既往曲妥珠单

35、抗为主治疗 进展进展 (N=296)L (n=148)拉帕替尼拉帕替尼 1500mg/d PORL+T (n=148)曲妥珠单抗曲妥珠单抗42mg/kg iv, qw+ 拉帕替尼拉帕替尼1000mg/d POPFSL+TL疗效分析人群, N=291n=146n=145中位值, 周11.18.1HR (95%CI)0.74 (0.58-0.94)P值0.011ITT人群, N=296 n=148 n=148HR (95%CI)0.74 (0.58-0.93)P值0.010Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.OSL+TL疗效分析人

36、群, N=291n=146n=145中位值, 月149.5HR (95%CI)0.74 (0.57-0.97)P值0.026ITT人群, N=296 n=148 n=148HR (95%CI)0.74 (0.57-0.96)P值0.021Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592. L(n = 146)L+T(n = 149)不良

37、事件（%） 腹泻（%） 3级以上腹泻 皮疹（%）90487299462723 L(n = 146)L+T(n = 149)心脏事件（n） 严重心脏事件* 致死性心脏事件* 33011101*grade 3 left ventricular systolic dysfunction or decrease in left ventricular ejection fraction 20% relative to the baseline value and below the lower limit of normal of the institution* Concurrent with pu

38、lmonary thromboembolismBlackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司 （BOLERO-3） N=572l局部进展性或转移性局部进展性或转移性HER2+ BC l既往紫杉醇化疗既往紫杉醇化疗l曲妥珠单抗耐药曲妥珠单抗耐药l 辅助治疗期间或治疗后辅助治疗期间或治疗后12月内进展月内进展l 转移性疾病：曲妥珠单抗治疗转移性疾病：曲妥珠单抗治疗4周内进周内进展展l仅可测量病灶仅可测量病灶EVE(5mg po qd) +长春瑞滨长春瑞滨 (25mg/m2 qw)+曲妥珠单抗曲妥珠单抗(2mg/

39、kg/w) (n=284)安慰剂安慰剂(po qd)+长春瑞滨长春瑞滨 (25mg/m2 qw)+曲妥珠单抗曲妥珠单抗(2mg/kg/w) (n=285)周期至周期至PD或无法耐受毒性反应或无法耐受毒性反应根据曾经是否使用拉帕替尼进行分层RORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.受试情况 (%)EVE+曲妥珠单抗+V(N=284)安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)随机分配 100100继续治疗1210中止治疗8789中止原因 疾病进展6878 不良事件105 患者退出65 新的癌症治疗21 死亡11 违反方案11 管理原因10ORegan R, et

40、al. 2013 ASCO Abstract 505.EVE+曲妥珠单抗+V(N=284)安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)中位年龄，岁(范围)55(30- 81)54(25- 77)种族：高加索裔/亚/其他 (%)69/24/869/22/9ECOG PS 0/1/2 (%)68/31/167/31/3激素受体情况： ER+/PgR+5556 ER-/PgR-4543转移情况：内脏/肺/肝/CNS (%)79/48/43/775/42/47/2ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.EVE+曲妥珠单抗+V(N=284)安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=28

41、5)既往抗HER2治疗 (%) 曲妥珠单抗100100 治疗持续时间51 1年5148 1年 4852 拉帕替尼2727中位末次曲妥珠单抗治疗至随机入组时间，月(范围) 所有1.4(0.2, 47.1)1.4(0.0, 57.0) (新)辅助及转移性1.2(0.3, 39.6)1.1(1.1, 31.7) 仅转移性1.4(0.2, 47.1)1.3(0.0, 57.0) 仅辅助化疗/新辅助化疗3.9(0.3, 38.4)4.6(0.3, 28.4)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.特征 (%)EVE+曲妥珠单抗+V(N=284)安慰剂+曲妥珠单抗+

42、V(N=285)既往内分泌治疗治疗4340既往化疗 紫杉醇100100 蒽环类6462 环磷酰胺 6160 卡培他滨3637 铂类2021 吉西他滨65既往化疗：0/1/2/3次16/41/34/916/43/29/12ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.药物EVE+曲妥珠单抗+V(N=284)安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)相对剂量，中位数(范围)EVE/安慰剂0.77(0.0-1.0)0.96(0.0-1.0)曲妥珠单抗0.96(0.3-1.2)0.97(0.2-2.0)长春瑞滨0.64(0.1-1.0)0.73(0.1-1.0)暴露持续，中

43、位 周(范围)EVE/安慰剂24.8(0.9-169.3)22.9(0.1-140.6)曲妥珠单抗25.1(1.0-169.7)24.0(1.0-138.0)长春瑞滨24.0(1.0-169.7)23.1(1.0-137.0)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.01224364860728496102020406080100时间 (周)PFS (%)EVE (n=284)：中位7.00个月安慰剂 (n=285)：中位5.78个月HR=0.7895%CI=0.65-0.95P=0.0067ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstr

44、act 505.0.250.5124利于利于EVE0.78 0.65-0.950.77 0.62-0.950.93 0.56-1.570.72 0.53-0.990.86 0.55-1.320.83 0.59-1.180.61 0.27-1.581.28 0.48-3.450.79 0.56-1.110.78 0.62-0.990.65 0.41-0.870.92 0.71-1.150.79 0.53-1.000.75 0.53-1.050.65 0.48-0.870.93 0.72-1.200.89 0.72-1.100.48 0.90-0.76风险比 95% CIN亚组利于PBO所有569

45、年龄65岁4726597地区欧洲223北美洲123亚洲166拉丁美洲36其他23既往拉帕替尼是161否406既往辅助/新辅助曲妥珠单抗是251否318基线ECOG PS03821或2186激素状态ER-/PgR+250ER-/PgR+317侵犯内脏是439否130ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.最佳 (%)EVE (N=284) P值安慰剂 (N=283)CR3.22.5PR37.734.7SD48.241.4PD4.913未知68.4总缓解率(CR/PR) 40.80.210837.295% CI35.1, 46.831.6, 43.1临床获益率 (ORR/SD24w)59.20.094553.3 95% CI53.2, 64.947.4, 59.2ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.EVE(N=280) 安慰剂(N=282)不良事件 (%)所有级别3级4级所有级别3级4级口腔炎631302810疲乏431214240发热39302310腹泻38403110恶心35303710食欲减退33101710便秘30103110皮疹