临床实验设计

1、1临床试验设计临床试验设计(clinical trial design)卫生统计学教研室卫生统计学教研室陆健陆健 副教授副教授2021-12-82021-12-82什么是临床试验什么是临床试验(clinical trial)任何在人体（病人或健康志愿者）进任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及试验药物的作用、不良反应及/ /或试验或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效和安全性。的是确定试验药物的疗效和安全性。3临床试验的特点临床试验的特点以人为试验对象，需要

2、注意心理、伦理以人为试验对象，需要注意心理、伦理问题，必须要病人知情同意。问题，必须要病人知情同意。易受多个因素影响，试验结果有偏倚。易受多个因素影响，试验结果有偏倚。试验病例需要一点时间的积累。试验病例需要一点时间的积累。4临床试验设计的注意事项临床试验设计的注意事项设置合理的对照设置合理的对照l安慰剂的应用条件安慰剂的应用条件对照的实施：盲法对照的实施：盲法避免主观偏见避免主观偏见基线不均衡的处理基线不均衡的处理l统计分析处理时加入协变量统计分析处理时加入协变量5I期：在健康自愿者中进行，主要考察人期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药的耐受程度和药物代谢动力学，对新药的耐受程度和药物代

3、谢动力学，20-30例。例。II期：在病人中进行随机对照探索，对期：在病人中进行随机对照探索，对药物有效性和安全性作出初步评价，推药物有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试验组不少于荐临床给药剂量，试验组不少于100例。例。临床试验的分期临床试验的分期6III期：验证性研究，扩大的多中心临床期：验证性研究，扩大的多中心临床试验，进一步考察药物有效性和安全性，试验，进一步考察药物有效性和安全性，试验组不少于试验组不少于300例。例。IV期：上市后的监测，考察疗效和不良期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕见的不良反应，不少于反应，注意罕见的不良反应，不少于2000例。例。临床试验

4、的分期临床试验的分期7开放试验（开放试验（open trial）：研究者和受试）：研究者和受试对象均知道受试对象接受何种处理；对象均知道受试对象接受何种处理；单盲试验（单盲试验（single-blind trial）：研究者）：研究者和受试对象两者之一知道受试对象接受和受试对象两者之一知道受试对象接受何种处理；何种处理；双盲试验（双盲试验（double-blind trial）：研究）：研究者和受试对象均不知道受试对象接受何者和受试对象均不知道受试对象接受何种处理，包括统计人员。种处理，包括统计人员。盲法盲法8双盲试验的实施双盲试验的实施随机化编码（分层分段随机化，区组、随机化编码（分层分段随

5、机化，区组、随机种子数或初始值，重现）随机种子数或初始值，重现）试验药物准备（编盲，由管理人员或试验药物准备（编盲，由管理人员或统计人员完成、补充剂量）统计人员完成、补充剂量）应急信件的准备应急信件的准备药物分配药物分配9双盲试验的实施双盲试验的实施盲底保存（一式两份密封文件、申办盲底保存（一式两份密封文件、申办者和主要研究者保存）者和主要研究者保存）揭盲（两次揭盲和一次揭盲、破盲）揭盲（两次揭盲和一次揭盲、破盲）双盲试验终止和失效（破盲超过双盲试验终止和失效（破盲超过20视为试验失败）视为试验失败）文件保存文件保存10双盲试验的注意事项和技巧双盲试验的注意事项和技巧编码计划的补充量编码计划的

6、补充量分层分段随机化分层分段随机化双模拟技术双模拟技术改变剂型（生物等效）改变剂型（生物等效）胶囊技巧胶囊技巧基础治疗基础治疗11临床试验的设计方案临床试验的设计方案平行组设计（平行组设计（parallel group design）交叉设计（交叉设计（cross-over design）成组序贯设计（成组序贯设计（group sequential design）动态设计（动态设计（adaptive design）12非劣效性非劣效性/等效性等效性/优效性检验优效性检验非劣效性非劣效性劣效劣效等效性等效性 优效性/ 非劣效性界值非劣效性界值 优效性界值优效性界值 等效性界值等效性界值 等效性界

7、值等效性界值013表表1 不同试验类型的检验假设不同试验类型的检验假设 试验类型试验类型 无效假设无效假设备选假设备选假设 检验统计量检验统计量 非劣效性非劣效性H0：T-S-Ha：T-S-Z=(d+)/Sd等效性等效性H10：T-S-H1a：T-S-Z1=(d+)/SdH20：T-SH2a：T-S0Z=d/Sd临床优效性临床优效性 H0：T-S Ha：T-S Z=(d-)/Sd14交叉设计交叉设计试验进程：试验进程：样本量估计：比平行组设计少一半样本量估计：比平行组设计少一半（时期（时期1）（时期（时期2）准备阶段准备阶段处理处理A清除清除处理处理B（清除（清除）2/212()ZZnn15表

8、表2 服用两种药物后患者的睡眠时间（小时）服用两种药物后患者的睡眠时间（小时） 病人编号病人编号 次序次序 时期时期1 时期时期2 1AB6.40.52AB3.43.0239BA7.10.5240BA1.22.216交叉设计交叉设计随机化方法：与平行组设计相同随机化方法：与平行组设计相同分析内容：处理组间效应分析、阶段效分析内容：处理组间效应分析、阶段效应分析、受试对象个体之间效应分析和应分析、受试对象个体之间效应分析和延滞效应分析延滞效应分析 17成组序贯设计成组序贯设计将整个试验划分成将整个试验划分成N个连贯的时间段。个连贯的时间段。每个时间段内安排每个时间段内安排2n个受试对象。个受试对

9、象。进行一段时间后，将所有受试对象的试进行一段时间后，将所有受试对象的试验结果进行一次统计分析：验结果进行一次统计分析：l如果拒绝无效假设则结束试验；如果拒绝无效假设则结束试验；l否则继续下一个阶段的试验。否则继续下一个阶段的试验。如果到最后如果到最后N个阶段结束后仍不能拒绝无个阶段结束后仍不能拒绝无效假设，则可接受无效假设。效假设，则可接受无效假设。 18成组序贯设计成组序贯设计需要多次揭盲，采用适当的手段保存盲底需要多次揭盲，采用适当的手段保存盲底l分阶段保存盲底、计算机保存盲底分阶段保存盲底、计算机保存盲底防止增加防止增加I类错误，校正检验水准类错误，校正检验水准l名义显著性水准，记作名

10、义显著性水准，记作 样本量计算公式：样本量计算公式：每个阶段进行统计分析，检验统计量计算公式每个阶段进行统计分析，检验统计量计算公式221222nn22iiindu19成组序贯设计成组序贯设计例：在研究某药物治疗和预防骨质疏松例：在研究某药物治疗和预防骨质疏松疗效的成组序贯试验中，采用安慰剂对疗效的成组序贯试验中，采用安慰剂对照，以骨密度作为试验的主要疗效指标，照，以骨密度作为试验的主要疗效指标，整个试验分整个试验分3个阶段完成，当完成病例数个阶段完成，当完成病例数占总例数的占总例数的1/3时，就进行一次统计分析。时，就进行一次统计分析。 20成组序贯设计成组序贯设计试验结果试验结果查表查表5

11、-4发现，该试验只有完成第发现，该试验只有完成第3阶段后才说阶段后才说明试验组比安慰剂疗效好。明试验组比安慰剂疗效好。阶段阶段累积样累积样本量本量A组均数组均数B组均数组均数差值差值统计量统计量P值值1800.0460.0140.0321.43 0.0762 21600.0450.0150.0301.900.0289 32400.0440.0160.0282.17 0.0150 21动态设计动态设计在临床试验开始后，根据试验中已经积累在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信息，在不破坏其有效性和可信性的情的信息，在不破坏其有效性和可信性的情况下动态修改试验设计的某些方面。况下动态修改试验设计的

12、某些方面。动态修改的过程也称为适应性修改过程。动态修改的过程也称为适应性修改过程。根据前期数据或他人研究结果进行修改。根据前期数据或他人研究结果进行修改。22动态设计动态设计可作的适应性修改：可作的适应性修改：l调整样本量；调整样本量；l调整治疗组间分配比例；调整治疗组间分配比例；l增加治疗组；增加治疗组；l试验总体设计的调整；试验总体设计的调整；l统计检验方法的变更；统计检验方法的变更；l临床试验结果变量的改变；临床试验结果变量的改变；l试验目的的变化等。试验目的的变化等。 23多中心临床试验多中心临床试验由一个或几个单位的主要研究者（组由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总体负责，多个

13、单位的研究长单位）总体负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。的临床试验。研究单位（科室）必须是国家药品临研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。床研究基地。24多中心临床试验的优点多中心临床试验的优点收集病例快，试验时间短收集病例快，试验时间短适用面广，可信度大适用面广，可信度大集思广益，综合全体专家的智慧集思广益，综合全体专家的智慧25多中心临床试验的注意事项多中心临床试验的注意事项充分合作充分合作经费投入大经费投入大及时交换信息及时交换信息严格质量控制严格质量控制统一入选和剔除受试者的标准统一入选和剔除受试者的标准统一数据收集的

14、标准统一数据收集的标准26多中心临床试验的计划多中心临床试验的计划研究方案（研究方案（Study Protocol）病例报告表（病例报告表（Case Report Form , CRF）统计计划书（统计计划书（Statistical Plan）上述三个文件必须由申办者（企业）、上述三个文件必须由申办者（企业）、研究者（临床医生）和生物统计学家一研究者（临床医生）和生物统计学家一起讨论制定。起讨论制定。27多中心临床试验的组织多中心临床试验的组织申办者申办者主要研究者主要研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者生物统计学家生物统计学家数据管理员数据管理员程序

15、员程序员监察员监察员28多中心临床试验的质量控制多中心临床试验的质量控制方案制定和病例报告表的设计方案制定和病例报告表的设计人员培训人员培训病人选择（知情同意、入选标准、排除病人选择（知情同意、入选标准、排除标准、剔除标准、依从性、有权退出）标准、剔除标准、依从性、有权退出）药品管理（定人、定点）药品管理（定人、定点）数据管理（真实、完整、保密）数据管理（真实、完整、保密）一致性检验一致性检验29数据管理数据管理数据库的建立（数据库的建立（Epidata、OC等）等）审核病例报告表（疑问表）审核病例报告表（疑问表）双份录入双份录入盲态核查（揭盲以前的核查）盲态核查（揭盲以前的核查）数据锁定数据锁定30统计分析统计分析统计分析计划书统计分析计划书统计分析数据集统计分析数据集l全分析集（全分析集（FAS，Full Analysis Set）