医学文库网-成人Still’s病诊疗策略【40页PPT课件】

1、成人成人Stills病诊疗策略病诊疗策略肖卫国肖卫国George F. Still（1897年报道）年报道） “全身型全身型”幼年型类风湿关节炎（幼年型类风湿关节炎（JRA） Still病病 都为都为16岁以前的病例岁以前的病例 提示临床特点提示临床特点关节炎关节炎 临床酷似败血症或感染引起的变态反应临床酷似败血症或感染引起的变态反应 变应性亚败血症变应性亚败血症 提示临床特点提示临床特点发热、白细胞升高、皮疹发热、白细胞升高、皮疹病名由来及演变病名由来及演变Eric Bywaters (Ann Rheum Dis 30:121,1971)首次报道成人发病病例首次报道成人发病病例成人成人Sti

2、ll病病（adult onset Stills disease,AOSD） 疾病特点疾病特点n临床上以高热、关节痛临床上以高热、关节痛/关节炎、咽痛、关节炎、咽痛、 一过性皮疹、淋巴结和肝脾肿大为主要表现。一过性皮疹、淋巴结和肝脾肿大为主要表现。实验室可见白细胞和铁蛋白升高。实验室可见白细胞和铁蛋白升高。n临床诊断应建立在排除肿瘤、感染和其他自临床诊断应建立在排除肿瘤、感染和其他自身免疫性疾病的基础上。身免疫性疾病的基础上。57例例AOSD病人临床表现病人临床表现临床表现临床表现 例数例数(%）发热发热皮疹皮疹关节痛关节痛/关节炎关节炎咽痛咽痛肌痛肌痛肝大肝大脾大脾大淋巴结肿大淋巴结肿大浆膜炎

3、浆膜炎心包炎心包炎肺炎肺炎腹腹痛22(38.6)32(56.1)30(52.6)11(19.3)1(1.8)9(15.8)16(28.1)23(40.2)5(8.8)7(12.3)3(5.3)1(1.8)严重合并症严重合并症nDICnHPSn肾损害肾损害n肝损害肝损害n肺损伤肺损伤 胸膜炎胸膜炎 间质性肺炎间质性肺炎n心损伤心损伤 心包炎心包炎 n淀粉样变淀粉样变 临床常用检测疾病活动的指标临床常用检测疾病活动的指标nESRnWBCnCRPn血清铁蛋白血清铁蛋白2000 ng/mLnIL-18、IL-6、IL-8、TNF-、IL-1 等水平显著增高等水平显著增高常见热型常见热型 弛张热、间歇热

4、弛张热、间歇热 初发或复发时可见回归热初发或复发时可见回归热稽留热罕见，一般不考虑稽留热罕见，一般不考虑Still病热型病热型连续几日发热，热退期症状逍遥，无消耗。连续几日发热，热退期症状逍遥，无消耗。发热：发热：皮疹：皮疹：典型典型 n橙色、淡红色斑丘疹，多与发热相伴，全橙色、淡红色斑丘疹，多与发热相伴，全 身、散在（非弥漫性）身、散在（非弥漫性）n同一患者不同部位形状可不同同一患者不同部位形状可不同n一过性，同一部位固定超过一过性，同一部位固定超过24h者少见者少见n通常不痒，划痕症（通常不痒，划痕症（koebrers phenomenon）阳性）阳性皮疹：皮疹：非典型非典型 n固定，瘙痒

5、性，慢性荨麻疹样皮疹固定，瘙痒性，慢性荨麻疹样皮疹 少见，见于伴发皮肤血管炎的少见，见于伴发皮肤血管炎的Still病病n不伴发热出现不伴发热出现nStill病药物过敏多见，可与药疹重叠，病药物过敏多见，可与药疹重叠， 而药疹形态呈多样化而药疹形态呈多样化nStill病一般不出现紫癜病一般不出现紫癜关节症状：关节症状：n几乎几乎100%，不一定伴发热出现，某一时期，不一定伴发热出现，某一时期 10%一过性一过性n大中关节多见：膝、腕，手指关节常见大中关节多见：膝、腕，手指关节常见PIP、MCP，可有骶髂关节炎可有骶髂关节炎n一般为非破坏性一般为非破坏性n天鹅颈样变形天鹅颈样变形Jaccoud关节

6、炎关节炎n部分有类似部分有类似RA的骨糜烂、腕关节侵蚀的骨糜烂、腕关节侵蚀/融合、跖骨侵融合、跖骨侵蚀、颈椎受累（蚀、颈椎受累（C2-3融合）融合）n咽痛：咽痛： 特点特点 与发热同时出现（问诊！）与发热同时出现（问诊！） 肉眼可无异常肉眼可无异常n淋巴结肿大：淋巴结肿大： 不一定出现不一定出现 检查所见检查所见n白细胞增加白细胞增加 可超过可超过5万，可出现类白血病反应，万，可出现类白血病反应， 主要为中性粒细胞增加（特异性）主要为中性粒细胞增加（特异性）n不会出现不会出现 淋巴细胞性类白反应淋巴细胞性类白反应病毒感染病毒感染 单核细胞性类白反应单核细胞性类白反应结核感染结核感染 嗜酸粒细胞

7、性类白反应嗜酸粒细胞性类白反应过敏性疾病过敏性疾病 寄生虫感染寄生虫感染 淋巴增生性疾病淋巴增生性疾病 血管炎血管炎 嗜碱粒细胞性类白反应嗜碱粒细胞性类白反应骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病检查所见检查所见n血清铁蛋白升高血清铁蛋白升高 多明显升高，可达多明显升高，可达3000ng/ml以上，接近半数可超过正常以上，接近半数可超过正常10倍，超过倍，超过5倍以上应考虑本病倍以上应考虑本病n而糖基化铁蛋白比率降低更为特异。而糖基化铁蛋白比率降低更为特异。 单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 产生产生 释放释放 血清铁蛋白血清铁蛋白 显著增高显著增高Stiil病，淋巴瘤、病，淋巴瘤、 嗜血细胞综合症（嗜

8、血细胞综合症（HPS） 中等度增高中等度增高肿瘤（铁貯留）肿瘤（铁貯留） 一过性增高一过性增高梗塞、外伤（细胞破坏）梗塞、外伤（细胞破坏）检查所见检查所见肝功异常肝功异常 nALT、AST、LDH升高升高 其中其中LDH升高频率更高升高频率更高 本病肝损伤本病肝损伤80%可逆，恢复期可逆，恢复期23周周nNSAIDs肝损伤肝损伤表表1 中国人中国人AOSD患者与国外患者临床特征的比较患者与国外患者临床特征的比较 杨程德(n=61)Fautrel 5(n =72)Pouchot12(n =62)Yamaguchi7, 21(n=90)Pay16(n=95)人 种Chinese FrenchCan

9、adianJapaneseTurkish女性所占比例45(73.8)NA28(45.9)60(66.7)50(52.6) 17 - 35 岁起病者比例29(47.5)NA50(80.6)48/78(61.5)NA发热39 C61(100.0)61(84.7)62 (100.0)63/83(75.9)94(98.9)皮疹54(88.5)51(70.8)54 (87.1)72/83(86.7)78(82.1)关节炎50(82.0)64 (88.8)58 (93.5)62/86(72.1)81(85.3)咽痛44(72.1)38 (52.7)57 (91.9)58/83(69.9)63(66.3)淋

10、巴结肿大32(52.5)32(44.4)46 (74.2)59/86(68.6)35(36.8)肝大8(13.1)NA27 (43.5)42/87(48.3)43(45.3)脾大23(37.7)32(44.4)34 (54.8)56/86(65.1)40(42.1)心包炎15(24.6)15 (20.8)23 (37.1)9/87(10.3)8(8.4)胸腔积液11(18.0)NA33 (53.2)11/89(12.4)21(22.1)肌炎17(27.9)NA52 (83.9)50/89(56.2)66(69.5)J Rheumatol 2009;36:102631;表表 2. 中国人中国人A

11、OSD患者与国外患者实验室指标的比较患者与国外患者实验室指标的比较 杨程德杨程德(n=61)Fautrel 5(n =72)Pouchot12(n =62)Yamaguchi7,21(n=90)Pay16(n=95)WBC 10,000/mm351 (83.6)64 (88.8)58(93.5)80(88.9)NA15,000/mm331 (50.8)NA50(80.6)55(61.1)49/94(52.1)Hb 10 g/dl9 (14.8)NA42(67.7)53(58.8)70/94(74.5) ESR（40mm/h）61 (100.0)NA62(100.0)69/89(77.5)89(

12、93.7)肝酶异常肝酶异常14 (23.0)53 (73.6)47(75.8)74/87(85.1)59/92 (64.1)SF5normal43/54(79.6)28 (38.9)NA20/30(66.7)57/91 (62.6)ANA（ ）54 (88.5)66 (91.7)55(88.7)82/88(93.2)NARF （ ）54 (88.5)71 (98.6)58(93.5)84/89(94.4)NACRP8mg/L47/59(79.7)NANANA87/90(96.6)诊断或分类标准诊断或分类标准CushCush分类标准：分类标准：n必备条件必备条件n发热发热3939n关节痛或关节炎

13、关节痛或关节炎n类风湿因子类风湿因子11：8080n抗核抗体抗核抗体1=2且总条件且总条件=5 排除性诊断排除性诊断发热待查（发热待查（FUO）的）的5%- AOSDFUO n粒缺粒缺n免疫功能低下（免疫功能低下（HIV感染感染, 肿瘤肿瘤, 自免病自免病, 器官器官 移植移植, 终末期肾病、糖尿病）终末期肾病、糖尿病）n院内发生院内发生n老年人老年人亚洲亚洲FUO 感染感染 肿瘤肿瘤 风湿病风湿病AOSD首先要鉴别首先要鉴别 结核、淋巴瘤、血管炎结核、淋巴瘤、血管炎不易鉴别的疾病不易鉴别的疾病nSchnizler综合征综合征 间歇性发热，慢性荨麻疹间歇性发热，慢性荨麻疹样皮疹伴样皮疹伴IgM

14、型型M蛋白，关节痛，肝脾淋巴结蛋白，关节痛，肝脾淋巴结肿大，可有肿大，可有WBC、ESR升高升高MLMLnSweet综合征综合征 急性发热性嗜中性皮病急性发热性嗜中性皮病 急急性高出皮面的痛性红斑、结节，急性多关节炎，性高出皮面的痛性红斑、结节，急性多关节炎，发热，中性粒细胞升高，真皮大量中性粒细胞发热，中性粒细胞升高，真皮大量中性粒细胞浸润而无血管炎证据浸润而无血管炎证据血液系统肿瘤血液系统肿瘤n自身炎症反应性疾病自身炎症反应性疾病 TNFTNF受体相关的周期受体相关的周期热综合征（热综合征（TNF receptor-associated periodic syndrome TRAPS）反复

15、发热，）反复发热，皮疹，关节肌肉疼痛，胸腹部疼痛，结膜炎，皮疹，关节肌肉疼痛，胸腹部疼痛，结膜炎，眶周水肿等。眶周水肿等。WBC、ESR、CRP、SF升高升高淀粉样变淀粉样变AOSD的治疗原则的治疗原则nNSAIDs（特别注意诱发肝损害甚至肝衰可能）（特别注意诱发肝损害甚至肝衰可能）n糖皮质激素糖皮质激素 剂量根据病情剂量根据病情0.52 mg/kg 冲击治疗。体温恢复正常及冲击治疗。体温恢复正常及CRP明明显降低（不一定正常）后可考虑减量，每周减原基础量的显降低（不一定正常）后可考虑减量，每周减原基础量的10%为原则。为原则。n二线免疫抑制剂二线免疫抑制剂 激素疗效不佳或减药复发者，预后不良

16、因素多者，应尽早使用激素疗效不佳或减药复发者，预后不良因素多者，应尽早使用二线药物。这些药物包括二线药物。这些药物包括MTX, CsA, MMF, CTX。n生物制剂生物制剂 TNF- 拮抗剂，拮抗剂，IL-6, IL-1，CD20单抗对难治性患者可能有效。单抗对难治性患者可能有效。治疗方法选择治疗方法选择目标：退热目标：退热nAspirine， NSAIDs有效有效n一般需用激素，浆膜炎（脏器损害）一般需用激素，浆膜炎（脏器损害） 激素适应证激素适应证轻症：只有发热，脏器损害（轻症：只有发热，脏器损害（-），）， 关节炎（关节炎（+）or（-） NSAIDs中等量激素中等量激素 or NSA

17、IDs+中等中等 量以下激素量以下激素 体温正常后，体温正常后，CRP下降（不一定转阴），下降（不一定转阴）， 激素减量；若持续在激素减量；若持续在10mg/dl以上，以上， 需强化治疗需强化治疗中症：体温正常化困难中症：体温正常化困难 脏器损害（脏器损害（+）or（-） 严重关节炎（严重关节炎（+）or（-） DIC（+）or（-） 中等大剂量激素中等大剂量激素 MP冲击冲击 并用并用MTX 若若DIC(+)DIC治疗治疗 重症：脏器损害（重症：脏器损害（+） 激素冲击激素冲击+大剂量泼尼松大剂量泼尼松 并用并用DMARDs 血液净化血液净化(二重膜过滤二重膜过滤 DFPP) CsA CTX

18、 皮肤血管炎（一般不用）皮肤血管炎（一般不用）难治性高热：难治性高热：n激素冲击激素冲击+大剂量泼尼松大剂量泼尼松nDMARDs(MTX)？n血液净化血液净化(二重膜过滤二重膜过滤 DFPP)难治性难治性AOSD的治疗的治疗1、CTX（对激素反应差及（对激素反应差及MTX无效的患者可能有效无效的患者可能有效, ,无定论无定论）。）。2、抗、抗CD20单抗（对激素及二线免疫抑制剂无效者，个案报告有单抗（对激素及二线免疫抑制剂无效者，个案报告有效）。效）。3、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子抗体抗体/受体抗体融合蛋白（对部分激素及二线受体抗体融合蛋白（对部分激素及二线免疫抑制剂无效者可能有效，尤其对于慢

19、性关节炎型患者可免疫抑制剂无效者可能有效，尤其对于慢性关节炎型患者可优先考虑）。优先考虑）。4、IL-6单抗（对激素冲击加单抗（对激素冲击加CTX治疗无效的治疗无效的AOSD有效，个案有效，个案1例报道）。例报道）。5、IL-1单抗（对激素、单抗（对激素、 CTX 、etanercept无效患者显效；对无效患者显效；对AOSD肝损害有效）。肝损害有效）。妊娠期患者治疗妊娠期患者治疗n选择安全性糖皮质激素选择安全性糖皮质激素n禁忌禁忌 MTX 胎儿致畸性胎儿致畸性n不可不可 倍他米松、地塞米松、甲强龙片倍他米松、地塞米松、甲强龙片 对胎儿有影响对胎儿有影响n不主张不主张 DMARDs、NSAID

20、s （3rd trimester）药物使用原则药物使用原则NSAIDs: n常规量，定时口服常规量，定时口服n1周不能退热周不能退热激素激素n药物性肝损害药物性肝损害激素激素激素：激素：n泼尼松泼尼松2060mg/d,分分bidtidn治疗目标：体温降至正常，治疗目标：体温降至正常，CRP明显降低明显降低（不一定正常）（不一定正常）n初始剂量退热后，初始剂量退热后，CRP会再次上升，再次会再次上升，再次发热。（并非诊断错误）剂量不足？发热。（并非诊断错误）剂量不足？n初始剂量不足长期持续，不如增加剂量，初始剂量不足长期持续，不如增加剂量，热退后快速减量热退后快速减量（12周内）周内）n若若CR

21、P降低不明显，早晚有发热降低不明显，早晚有发热增加激增加激素剂量素剂量激素减量原则激素减量原则：n不同于其他风湿病（不同于其他风湿病（2W减减10%），可快），可快速减量，以速减量，以CRP为目标，明显降低（不一为目标，明显降低（不一定正常）即开始减量。定正常）即开始减量。n一旦开始激素治疗，多数情况下不用一旦开始激素治疗，多数情况下不用NSAIDs，激素减量时可考虑使用，激素减量时可考虑使用n超过泼尼松超过泼尼松60mg/d仍不能退热仍不能退热MP冲击冲击MTX及其他及其他DMARDs：nMTX常用于儿童病例，成人也有效，激素常用于儿童病例，成人也有效，激素抵抗病例可试用抵抗病例可试用n退热

22、困难的困惑病例：退热困难的困惑病例：CoA、CTX 一般一般不主张用不主张用TNF拮抗剂：效果不明拮抗剂：效果不明DFPP：用于难以控制的炎症反应：用于难以控制的炎症反应出院后维持治疗：出院后维持治疗：n不需长期使用，最小剂量维持不需长期使用，最小剂量维持 隔日减量隔日减量隔日口服隔日口服停用停用nCRP正常正常停药，不需维持治疗（不同停药，不需维持治疗（不同于于SLE,RA等）等）n复发复发重新治疗（初始剂量较小）重新治疗（初始剂量较小）n偶有发热，皮疹，轻度偶有发热，皮疹，轻度CRP升高升高观观察察 明确的连续发热明确的连续发热开始治疗开始治疗AOSD转归及预后转归及预后nAOSD 达到临

23、床和实验室指标缓解的中位达到临床和实验室指标缓解的中位 数时间为数时间为10个月个月n达到缓解停药中位数时间为达到缓解停药中位数时间为32个月个月n1/3自限性（自限性（69个月内缓解不再复发），预后良好个月内缓解不再复发），预后良好n一部分（约一部分（约1/4）患者表现为）患者表现为still 病型病型RAn一部分患者转归为自身免疫性肝病，肝、胆损害较突一部分患者转归为自身免疫性肝病，肝、胆损害较突出，临床用药要慎重出，临床用药要慎重n少部分患者（约少部分患者（约1/101/5)预后很差预后很差 表表 4. AOSD患者预后因素的比较患者预后因素的比较 预后佳组（n=45）预后不良组（n=16）p发热45(100.0)16(10