yj医本抗菌药物实用教案

1、 一代：14元环：红霉素（ erythromycin ）。1952年16元环：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素(mi d mi s)。 半合成大环内酯类：二代14元环：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素。15元环：阿奇霉素（azithromycin）。16元环：罗他霉素、交沙霉素（josamycin）。第1页/共56页第一页，共57页。 对对G+菌、部份菌、部份G-菌、厌氧菌抗菌活性强。菌、厌氧菌抗菌活性强。 抑菌作用。抑菌作用。 对产对产-内酰胺酶的葡萄球菌和内酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有一定有一定(ydng)的抗菌活性。的抗菌活性。 对衣原体、支原体有良好的抗菌作用。对衣原体、支原体有良好的抗菌

2、作用。 有抗生素后效应（有抗生素后效应（PAE）。）。第2页/共56页第二页，共57页。作用机制： 与核糖体50s亚基不可逆结合，抑制(yzh)转肽作用和阻断肽酰基t-RNA移位，从而阻碍了细菌的蛋白质合成而起到抑菌作用。使细菌处于静止状态。 高浓度可杀菌。（不良反应）抑菌药第3页/共56页第三页，共57页。大环内酯类林可霉素类抑抑制制(y(yzzh)h)细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成第4页/共56页第四页，共57页。大环内酯类抑制蛋白合成(hchng)机制第5页/共56页第五页，共57页。1. 靶位结构改变靶位结构改变 主要机制主要机制 耐药基因耐药基因(jyn)表达甲基化酶表达甲基化酶 核核

3、糖体糖体50S亚基的一个残基甲基化亚基的一个残基甲基化 不能不能与作用位点结合。与作用位点结合。大环内酯类第6页/共56页第六页，共57页。2. 产生灭活酶 质粒介导红霉素酯酶，2-磷酸转移酶， 水解内酯环、或磷酸化反应。3. 主动外排机制增强 耐药基因编码能量(nngling)依赖性主动外排功能蛋白质，加强外排，使细胞内的药物浓度降低。第7页/共56页第七页，共57页。v 体内过程：v 胆汁浓度(nngd)高，不易透过血脑屏障，v 碱性环境抗菌活性强，v t1/2为2hr，主要在肝代谢，肠肝循环。四. 红霉素（erythromycin）琥乙红霉素、乳糖(r tn)酸红霉素、硬脂酸红霉素第8页

4、/共56页第八页，共57页。v 抗菌谱：v 对G+菌作用(zuyng)强，金葡菌、肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌感染。v 对部分G-菌敏感，如 脑膜炎球菌、百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌。v 对肺炎支原体、沙眼衣原体、螺旋体有效。第9页/共56页第九页，共57页。v不良反应：不良反应：v 胃肠道反应，多见，如胃肠道反应，多见，如 恶心、呕吐恶心、呕吐等，等，v 肝损害（转氨酶升高），肝损害（转氨酶升高），v 耳鸣，暂时性耳聋：少见。耳鸣，暂时性耳聋：少见。v 少数少数(shosh)过敏反应，如过敏反应，如 药热、药热、皮疹。皮疹。第10页/共56页第十页，共57页。五. 半合成(hchng)大环内

5、酯类特点：对胃酸稳定，生物(shngw)利用度高， 血药浓度高，t1/2 延长，68h， 对金葡菌、链球菌有明显PAE，常用制剂： 14元环：罗红霉素、克拉(kl)霉素 15元环：阿奇霉素（抑菌、杀菌） 16元环：罗他霉素第11页/共56页第十一页，共57页。阿奇霉素（azithromycin）n广谱(un p)。n对G-菌强、 G+菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体等均敏感。n有较强的杀菌作用。 PAE效应强。作用(zuyng)特点：第12页/共56页第十二页，共57页。 第二节 林可霉素类抗生素林可霉素 (lincomycin) : 天然抗生素，口服不吸收。克林霉素（clindamycin

6、）： 半合成(hchng)，口服吸收好， 作用强4-8倍。第13页/共56页第十三页，共57页。 对对G+菌敏感：球菌类，菌敏感：球菌类， 部分部分G- 球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。 对厌氧菌作用对厌氧菌作用(zuyng)强，强， 机制：与细菌核糖体机制：与细菌核糖体50S亚基结合，亚基结合， 抑制肽酰基转移酶活性。抑制肽酰基转移酶活性。 不宜与大环内酯类合用？不宜与大环内酯类合用？林可霉素，克林霉素：第14页/共56页第十四页，共57页。临床临床(ln chun(ln chun) )应用应用 金葡球菌感染引起的骨髓炎（骨分布高）金葡球菌感染引起的骨髓炎（骨分布高） 首

7、选首选(shu xun) 呼吸道感染、败血症、软组织感染。呼吸道感染、败血症、软组织感染。 心内膜炎等。心内膜炎等。 厌氧菌感染：口腔、腹腔、妇科感染。厌氧菌感染：口腔、腹腔、妇科感染。第15页/共56页第十五页，共57页。 2006年8月, SFDA通报： 安徽某药业公司生产(shngchn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件。 原因：违反规定生产(shngchn)。 欣弗药品(yopn)不良事件 ! 第16页/共56页第十六页，共57页。 第三节 多肽(du ti)类抗生素万古霉素(vancomycin)去甲(q ji)万古霉素（norvancomycin）替考拉宁(t

8、eicoplanin)第17页/共56页第十七页，共57页。万古霉素类抗菌作用万古霉素类抗菌作用(zuyng)(zuyng)： 对对G+球菌球菌(qijn)有强大的杀菌作用。有强大的杀菌作用。 对对MRSA、表皮葡萄球菌、表皮葡萄球菌(qijn)有强大杀菌作用。有强大杀菌作用。 抗厌氧菌。抗厌氧菌。n与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断肽聚糖的进一步交联，抑制(yzh)网壮结构形成。n分裂期：快速杀菌。第18页/共56页第十八页，共57页。临床临床(ln (ln chunchun) )应用应用: : 严重的耐药严重的耐药G+菌感染菌感染 头孢类耐药的感染，头孢类耐药的感染，MRSA和和MRSE感染，耐

9、青霉素的肺炎链球菌感染。感染，耐青霉素的肺炎链球菌感染。 对青霉素联合对青霉素联合(linh)氨基苷类治疗失败的肠球菌。氨基苷类治疗失败的肠球菌。第19页/共56页第十九页，共57页。不良反应： 万古霉素、去甲万古霉素毒性较大， 耳毒性：耳鸣、听力下降(xijing)，耳聋， 肾毒性：损伤肾小管， 过敏反应：第20页/共56页第二十页，共57页。二. 多粘菌素类： 多粘菌素B、多粘菌素E 杀菌(sh jn)，G-杆菌。三. 杆菌(gnjn)肽类： 杆菌(gnjn)肽A：杀菌，G+菌作用强。第21页/共56页第二十一页，共57页。 天然大环内酯类： 红霉素、琥乙红霉素。 半合成(hchng)大环

10、内酯类： 克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等。 大环内酯类：林可霉素，克林霉素：小 结第22页/共56页第二十二页，共57页。 对对G+菌敏感：球菌类，菌敏感：球菌类， 部分部分G- 球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。 对厌氧菌作用强，对厌氧菌作用强， 机制：与细菌核糖体机制：与细菌核糖体50S亚基结合，抑制亚基结合，抑制(yzh)肽酰基转移酶的活性。肽酰基转移酶的活性。 不宜与大环内酯类合用？不宜与大环内酯类合用？林可霉素，克林霉素：第23页/共56页第二十三页，共57页。Aminoglycosides第41章 氨基(nj)糖苷（甙）类抗生素 由苷元和氨基糖分子通过(tnggu

11、)氧桥连接。基本(jbn)结构：第24页/共56页第二十四页，共57页。发展过程： 第一代：链霉素（1944年），一线(yxin)抗结核药。 Nobel Prize in 1952 第二代：庆大霉素（1963年）、妥布霉素（1967年），抗菌作用扩大，增强。 第三代： 半合成衍生物， 卡那霉素B、阿米卡星。第25页/共56页第二十五页，共57页。氨基氨基(nj)(nj)苷类来源：苷类来源：天然： 链霉菌(mjn)属、小单胞菌。 链霉素(streptomycin) 庆大霉素(gentamicin) 卡那霉素 妥布霉素 新霉素 大观霉素半合成(hchng)： 阿米卡星(amikacin) 奈替米星

12、(netilmicin) 卡那霉素B (bakanamycin)第26页/共56页第二十六页，共57页。优点： 抗 G- 杆菌作用强， 有明显(mngxin)的PAE，呈浓度依赖性, 碱性环境作用强，肠道用药。缺点(qudin)： 对厌氧菌无效， 消化道不吸收， 有肾毒性、耳毒性。 短期使用（ 14天）。第27页/共56页第二十七页，共57页。G菌： G杆菌杀菌作用强，对绿脓杆菌、肠杆菌等敏感，妥布霉素作用最强。 G球菌(qijn)（淋球菌(qijn)、脑膜炎球菌(qijn)）作用差。部分G菌：庆大霉素对MRSA、MRSEA结核杆菌： 对链霉素、卡那霉素、阿米卡星敏感。一. 抗菌作用(zuyn

13、g)（谱）第28页/共56页第二十八页，共57页。第29页/共56页第二十九页，共57页。1. 破坏细菌膜结构，增加通透性，影响(yngxing)代谢。2. 抑制蛋白质合成：3. 作用于50S亚基，不能形成始动复合物。 与30S亚基P10蛋白结合，干扰mRNA的“翻译”，“阅读”出错，合成无功能蛋白质。4. 阻止移位：阻断转肽作用。5. 阻断终止密码子结合：肽链不能释放。二. 作用(zuyng)机制： 静止(jngzh)期杀菌药第30页/共56页第三十页，共57页。氨基(nj)苷类氨基(nj)苷类氨基(nj)苷类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成氨基苷类第31页/共56页第三十一页，共57页

14、。三. 临床(ln chun)应用： 1. G-杆菌的感染： 脑膜炎、呼吸道、泌尿道、 胃肠道、软组织、骨关节感染。2. 严重感染：败血症，肺炎等 联合半合成青霉素、三代(sn di)头孢、喹诺酮。3. 肠道用药：4. 结核：链霉素、卡那霉素。第32页/共56页第三十二页，共57页。四. 耐药机制(jzh)部分(b fen)交叉耐药 1. 基因突变： 核糖体靶位蛋白结构改变，30S亚基。 2. 产生钝化酶： 乙酰转移酶、磷酸(ln sun)转移酶可使药物失活。 3. 膜通透性降低：第33页/共56页第三十三页，共57页。1. 损害第八对脑神经： 前庭功能损害： 有眩晕、恶心、眼球震颤和平衡障碍

15、(zhng i)。 耳蜗神经损害： 表现：听力减退，永久性耳聋， 机制：内耳淋巴液中药物浓度过高， 损害内耳柯蒂氏器毛细胞的功能。 五五. .不良反应不良反应第34页/共56页第三十四页，共57页。国内聋哑患者调查：应用(yngyng)氨基糖苷类药物占59.5%。预防： 控制剂量，避免(bmin)与有耳毒性药物合用， 如万古霉素，高效利尿药。病例： 注射链霉素后，用苯海拉明？ 反复数次，出现耳聋？第35页/共56页第三十五页，共57页。 2. 肾毒性 损害(snhi)近曲小管上皮细胞（不影响肾小球） 表现： 血尿、蛋白尿、管型尿、GFR减少， 严重者可发生氮质血症及无尿。 肾脏功能损害(snh

16、i)者慎用、禁用。第36页/共56页第三十六页，共57页。 3. 神经肌肉阻滞作用 与剂量及给药途径有关。机制： 突触前膜结合，阻止(zzh)Ach释放，导致神经肌肉麻痹。 用钙剂或新斯的明治疗。 4. 过敏反应链霉素 嗜酸粒细胞增多，各种皮疹、发热等。第37页/共56页第三十七页，共57页。链霉素链霉素（Streptomycin）v 一线抗结核，与异烟肼合用；一线抗结核，与异烟肼合用；v 鼠疫、兔热病鼠疫、兔热病 首选，与四环素协同作用。首选，与四环素协同作用。v 布氏杆菌病，（与四环素合用）布氏杆菌病，（与四环素合用） v 链球菌、肠球菌性心内膜炎（与青霉素联合）链球菌、肠球菌性心内膜炎（

17、与青霉素联合）v 耳毒性大、神经耳毒性大、神经(shnjng)肌肉麻痹。肌肉麻痹。六. 常用(chn yn)氨基苷类第38页/共56页第三十八页，共57页。庆大霉素（庆大霉素（Gentamicin） 常用常用(chn yn)v 严重严重G- 杆菌感染，首选药；杆菌感染，首选药；v 混合感染，与广谱半合成青霉素合用；混合感染，与广谱半合成青霉素合用；v 绿脓杆菌感染：（与羧苄青霉素合用）绿脓杆菌感染：（与羧苄青霉素合用）v 对结核杆菌无效，对结核杆菌无效，v 口服口服(kuf)：肠道感染，肠道术前准备。：肠道感染，肠道术前准备。 v MIC：0.258mg / Lv 耳、肾毒性浓度：耳、肾毒性浓

18、度：1012mg / L第39页/共56页第三十九页，共57页。v 阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）v 抗菌作用(zuyng)强，对耐药菌作用(zuyng)强。v MIC：2.716mg / Lv 耳、肾毒性浓度：30mg / L第40页/共56页第四十页，共57页。氨基(nj)苷类对酶的稳定性与不良反应比较药物(yow)对灭活酶稳定性不良反应过敏反应耳毒性(d xn)肾毒性N-M阻断链霉素 + + +/+ + +卡那 + + +/+ + +庆大 + + + + +妥布 + + +/+ +/ + +阿米 + + + + +奈替 + + + + +/-第41页/共56页第四十一页，共5

19、7页。思思 考考 题题1、氨基苷类的抗菌作用机制、氨基苷类的抗菌作用机制(jzh)。2、分析、分析-内酰胺类与此类药物、内酰胺类与此类药物、 -内酰内酰胺类与大环内酯类及林可霉素类合用的胺类与大环内酯类及林可霉素类合用的作用结果。作用结果。3、氨基甙类抗生素有哪些主要不良反应，、氨基甙类抗生素有哪些主要不良反应，应用时应注意什么？应用时应注意什么？第42页/共56页第四十二页，共57页。第42章 四环素类及氯霉素类抗生素Tetracyclines and Chloramphenicols第43页/共56页第四十三页，共57页。OOHOHN (CH3)2OHOHOCONH2R1R2R3R4567

20、 基本结构(jigu)：骈四苯母核，取代基不同。广谱(un p)抑菌 第一节 四环素类 （tetracyclines）第44页/共56页第四十四页，共57页。分类： 天然(tinrn)：四环素（tetracycline）、 土霉素（tetramycin）。 半合成：多西环素(doxycycline，强力霉素） 米诺环素（ minocycline）、 美他环素（metcycline）等。第45页/共56页第四十五页，共57页。 抗菌作用(zuyng) G+菌 G-菌 厌氧菌， 支原体、衣原体 、立克次氏体、螺旋体 放线菌、阿米巴。 低浓抑菌 高浓部分杀菌第46页/共56页第四十六页，共57页。作

21、用(zuyng)机制： 结合30S亚基，抑制核糖体复合物形成(xngchng)。 抑制肽酰tRNA进入A位。 抑制蛋白质合成，抑制细菌的生长。 高浓度有部分杀菌作用。快速(kui s)抑菌第47页/共56页第四十七页，共57页。四环素及氯霉素抑制细菌蛋白(dnbi)合成的靶点第48页/共56页第四十八页，共57页。临床应用：临床应用： 四体感染四体感染 首选首选 立克次体立克次体斑疹伤寒，斑疹伤寒， 衣原体衣原体 沙眼，沙眼，支原体支原体 肺炎，肺炎， 螺旋体螺旋体 回归热回归热 细菌感染：已少用。细菌感染：已少用。 耐药菌株不断增多。耐药菌株不断增多。 治疗治疗(zhlio)(zhlio)中

22、不中不良反应突出。良反应突出。四环素类四环素类第49页/共56页第四十九页，共57页。半合成半合成(hchng)四环素类四环素类多西环素多西环素 (deoxycycline, 强力霉素强力霉素) 抗菌作用强，对耐药金葡菌有效，抗菌作用强，对耐药金葡菌有效， 临床临床(ln chun)用于呼吸道、泌尿道和胆道感染。用于呼吸道、泌尿道和胆道感染。第50页/共56页第五十页，共57页。 第二节 氯霉素 （chloramphenicol）特点：速效广谱(un p)抗生素，快速抑菌v 体内过程：v 分布广，v 易透过血脑屏障，脑脊液中浓度(nngd)高， v 与葡萄糖醛酸结合而失效，肾排出。第51页/共56页第五十一页，共57页。v 抗菌作用：抗菌作用：v 广谱广谱(G+、 G-菌）、对菌）、对G-菌作用强，菌作用强，v 伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌较强。伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌较强。v 抗菌机制：抗菌机制：v 与与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使亚基结合，抑