NSAIDS药物合理使用实用教案

1、目录(ml)NSAIDs类药物简介类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性类药物临床应用及安全性对对COX同工酶的再认识同工酶的再认识(rn shi)NSAIDs安全用药总结安全用药总结第1页/共55页第一页，共56页。NSAID的百年(binin)发展非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展(fzhn)简史1860年Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显(mngxin)止痛效果水杨酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百种的NSAIDs逐步发展和上市1971年1991-1995年2002年环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成发现COX-3John

2、 Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说第2页/共55页第二页，共56页。NSAIDs类药物作用(zuyng)机制花生四烯酸前列腺素维护(wih)肾及血小板功能保护胃、十二指肠(sh rzhchng)粘膜炎症、疼痛环氧化酶NSAIDs类药物第3页/共55页第三页，共56页。COX的发现(fxin)与对其初步认识Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140Sano H et al. Cancer R

3、es, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982COXCOX-1：分布广泛分布广泛维持维持(wich)机体重要机体重要生理功能生理功能NSAIDs类抑制该酶引类抑制该酶引起一系列不良反应，如起一系列不良反应，如胃肠道损伤等胃肠道损伤等COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关第4页/共55页第四页，共56页。藉此而分类(fn li)COX-2抑制剂昔布类昔布类塞来昔布罗非昔布传统NS

4、AIDs水杨酸类水杨酸类阿司匹林苯胺类苯胺类非那西林 有机酸类有机酸类奈基烷酸奈基烷酸奈丁美酮吲哚类吲哚类消炎痛舒林酸 昔康类昔康类美洛昔康丙酸丙酸. .苯乙酸苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬双氯芬酸COX-2抑制剂：特异性COX-2抑制剂传统(chuntng)NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂NSAIDs类药物类药物第5页/共55页第五页，共56页。目录(ml) NSAIDs类药物简介 NSAID类药物临床应用及安全(nqun)性 对COX同工酶的再认识 NSAIDs安全(nqun)用药总结第6页/共55页第六页，共56页。常见NASIDs药物药效(yo xio)比较第7页/共55页第七页，共

5、56页。布洛芬有效缓解关节炎患者(hunzh)(hunzh)的疼痛Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034 关节炎患者使用布洛芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度（VAS评分(png fn)）的降低程度明显大于扑热息痛组时间(shjin)（天）疼痛强度（mm） *第8页/共55页第八页，共56页。氟比洛芬的疗效亦在荟萃分析(fnx)得到证实Int J Clin Pract, August 2007, 61, 8, 13961406关节(gunji)肿胀关节(gunji)僵硬关节疼痛第9页/共55页第九页，共56页。传统(chuntng)NSAIDs类药物的疗效已被全球

6、认可NSAIDs世界范围(fnwi)使用最广泛的一类处方药美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年英国：2300万张处方/年, 1200万张用于60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs 3000万人/天，60岁占 40% 5亿/年第10页/共55页第十页，共56页。胃肠道不良反应传统(chuntng)NSAIDs主要不良反应Clinical Therapeutics, Volume 21, Issue 6, June 1999, Pages 992-1003胃肠道不良反应是传统(chuntng)NSAIDs主要不良反应，发生率可达20%第11页/共55页第十一页，共56页

7、。服用(f yn)NSAIDs的骨关节炎患者以老年人居多年龄(ninlng)骨关节炎患者NSAIDs处方量百分比Aliment Pharmcol Ther 2000; 14:177-185 服用NSAIDs的骨关节炎患者(hunzh)以65岁以上老年人居多第12页/共55页第十二页，共56页。新的设想(shxing) 20世纪90年代(nindi)初，医学对COX尤其COX2有了新的认识。于是，人们设想第13页/共55页第十三页，共56页。确有研究证实(zhngsh)：COX-2抑制剂可减少胃肠道不良反应塞来昔布和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良(bling)事件比较Arthritis

8、Research & Therapy 2005, 7: R644-R66531项研究(ynji)（纳入患者39,605例，平均用药时间7个月）的荟萃分析显示：优于非选择性NSAIDs劣于非选择性NSAIDs0.71 (0.550.91)0.70 (0.600.80)0.01.00.35 (0.220.56)症状性溃疡/胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白减少20g/L因胃肠道不耐受而停药 相对风险 (95% CI)注：塞来昔布剂量为：200-400mg/d第14页/共55页第十四页，共56页。JAMA. 2000;284:1247-1255塞来昔布与NASID消化性溃疡(

9、kuyng)并发症发生率对比也有不同的声音：昔布类降低(jingd)胃肠道不良反应方面与传统NSAID无差异CLASS研究：塞来昔布治疗(zhlio)关节炎长期安全性研究消化性溃疡并发症发生率（%）第15页/共55页第十五页，共56页。第16页/共55页第十六页，共56页。塞来昔布疗效(lioxio)并不强于双氯芬酸RA患者(hunzh)接受双氯芬酸150 mg与塞来昔布400 mg疗效对比Lancet 1999; 354: 210611组间比较(bjio)均无差异除第16周，组间比较均无差异关节肿胀数关节疼痛数对655例RA患者分别接受双氯芬酸150 mg或塞来昔布400 mg治疗。塞来昔布

10、双氯芬酸第17页/共55页第十七页，共56页。帕瑞昔布的镇痛(zhn tn)效果不优于氟比洛芬麻醉诱导：诱导前给与帕瑞昔布钠40 mg与氟比洛芬酯50 mg，观察术后2、4、8、12、24 h疼痛评分。采用(ciyng)视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)评分：0为无痛；10为最痛患者术后24 h内各时点(sh din)VAS评分全科医学临床与教育 2010年 11月 第八卷 第6期择期行腹腔镜胆囊切除术患者90例组间比较无差异，组间比较无差异，P均均第18页/共55页第十八页，共56页。帕瑞昔布的镇痛(zhn tn)效果亦不优于酮咯酸酮咯酸组: n=25； 帕瑞希布

11、: n=25MINERVA ANESTESIOL 2008;74:475-9 帕瑞昔布鼻内镜手术术后镇痛(zhn tn)效果与NSCOXI的比较 P 第19页/共55页第十九页，共56页。SCOX-2I疗效(lioxio)未超越非选择性NSAIDs！SUCCESS-1研究SUCCESS-1研究(ynji)结果The American Journal of Medicine (2006) 119, 255-266COX-2I（塞来昔布）与非选择性（塞来昔布）与非选择性NSAIDs（萘普生和双（萘普生和双氯芬酸）对髋、膝和手的骨关节炎具有相同的疗效氯芬酸）对髋、膝和手的骨关节炎具有相同的疗效SUC

12、CESS-1研究：迄今为止最大样本(yngbn)的骨关节炎临床研究。共入选患者13274例第20页/共55页第二十页，共56页。第21页/共55页第二十一页，共56页。罗非昔布显著增加(zngji)心血管血栓性事件VICTOR 研究N Engl J Med 2007;357:360-9.罗非昔布与安慰剂相比心血管血栓性事件显著(xinzh)增高第22页/共55页第二十二页，共56页。罗非昔布与萘普生相比心血管血栓性事件(shjin)显著增高罗非昔布的心血管血栓性事件(shjin)的相对危险性是VIGOR研究JAMA2001;286:954-9发表在NEJM杂志的一项VIGOR试验中，8076例

13、类风湿关节炎患者(hunzh)服用罗非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者(hunzh)均未服用阿司匹林。心血管血栓性事件（MI、不稳定心绞痛、心脏血栓、猝死等）第23页/共55页第二十三页，共56页。荟萃分析(fnx)亦证实塞来昔布增加心血管事件发生率心血管事件(shjin)包括：心血管死亡、心肌梗死 、卒中、心衰以及血栓事件(shjin)Circulation. 2008;117:2104-13Favor Celecoxib Favor Placebo 循证医学证实塞来昔布增加(zngji)心血管事件发生率第24页/共55页第二十四页，共56页。伐地昔布、帕瑞昔布增加

14、CABG术后患者(hunzh)心血管事件N Engl J Med. 2005;352:1081-91.伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG术后心血管事件发生(fshng)风险第25页/共55页第二十五页，共56页。荟萃(hucu)分析：SCOX-2I类药物整体增加心血管风险高达42%！BMJ.2006; 332:1302-8增加42%纳入45373例特异性服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs患者，比较各组心肌梗死、卒中、血管死亡(swng)等严重心血管发生风险，其中SCOX-2I使严重心血管事件相对增加第26页/共55页第二十六页，共56页。SCOX-2I 还会增加(zngji)肾脏相关事件发生风

15、险JAMA. 2006;296(13):1653-1656.SCOX-2I包括(boku)：罗非昔布，塞来昔布， 伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等 肾性并发症: 外周水肿(shuzhng)，高血压，肾功能异常114 RCTs ，116094名参与者 (用药组：10126 Vs 对照组：10174)第27页/共55页第二十七页，共56页。此外(cwi)，研究发现SCOX-2I 会延迟骨愈合该研究纳入了多项NSAIDs对骨愈合影响(yngxing)的近期动物试验和临床研究。研究结果显示塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布以及吡罗昔康对骨愈合都有抑制作用。Pharmaceuticals 2010, 3, 16

16、68-1693第28页/共55页第二十八页，共56页。越来越多COX-2抑制剂的不良反应2004年9月，罗非昔布（万络）因心血管副反应退市2005年4月，伐地昔布因心血管及皮肤副反应严重(ynzhng)撤市2005年4月，FDA要求塞来昔布说明书中增加黑框以示警告 2006年9月20日FDA拒绝帕瑞昔布钠（特耐）美国上市申请2009年3月“鲁本事件”伪造21篇关于昔布类药物论文第29页/共55页第二十九页，共56页。目录(ml) NSAIDs类药物简介 NSAID类药物临床(ln chun)应用及安全性 对COX同工酶的再认识 NSAIDs安全用药总结第30页/共55页第三十页，共56页。很有

17、必要重新审视(shnsh)COX抑制作用及机理 似乎SCOX-2I也不像预期的那么完美(wnmi)， 因此，很有必要重新审视COX抑制作用及机理，从根源上再次做以分析第31页/共55页第三十一页，共56页。我们(w men)要追究两个问题：为何SCOX-2I疗效相对于传统NSAIDs无优势？为何SCOX-2I会显著增加心血管事件风险？第32页/共55页第三十二页，共56页。研究表明(biomng)：COX-1参与炎症与疼痛已经有研究表明：COX-1和COX-2同时存在(cnzi)于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）第33页/共55页第三十三页，共

18、56页。 COX-1参与(cny)病理过程证据动物实验性关节痛在第5天达到顶峰(dngfng)，以后保持稳定状态处理(chl)组未处理组各组 n=8Physiol. Res. 2009, 58: 419-25 第34页/共55页第三十四页，共56页。COX-1参与(cny)病理过程疼痛(tngtng)在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态；COX-2 在第5天时mRNA和蛋白表达最高； COX-1 mRNA和蛋白表达一直在增加，在31天达到峰值；提示COX-1和痛觉维持密切相关 COX-1与实验性关节痛维持(wich)密切相关 蛋白相对含量 mRNA 相对含量 各组 n=8, 实验组 Vs 对照组

19、 *P ，*P ，*P Physiol. Res. 58: 419-425, 2009 第35页/共55页第三十五页，共56页。COX-1参与病理(bngl)过程 COX-1倾向性抑制剂能有效(yuxio)抑制外周神经疼痛 COX-1倾向性抑制剂能有效缓解外周神经损伤倾向性抑制剂能有效缓解外周神经损伤(snshng)引发的神经痛，时引发的神经痛，时间长达间长达1周。周。 而而COX-2倾向性抑制剂镇痛效果只能维持倾向性抑制剂镇痛效果只能维持24h；提示；提示COX-1和神经痛觉维持有和神经痛觉维持有关；关； COX-1倾向性抑制剂能有效缓解疼痛；倾向性抑制剂能有效缓解疼痛；Brain Rese

20、arch 937 (2002) 949各组 n=6, 与基线值（局部坐骨神经结扎前）比较 *p COX-1倾向性抑制剂COX-2倾向性抑制剂第36页/共55页第三十六页，共56页。COX-1参与(cny)病理过程 COX-1特异性抑制剂能有效抑制术后中枢疼痛(tngtng)敏化和维持Anesth Analg 2005;100:13903SCOX-1I有效抑制有效抑制(yzh)术后疼痛；术后疼痛；SCOX-2I镇痛效果不明显，镇痛效果不明显，提示提示COX-1在大鼠术后中枢疼痛中起了关键性作用。在大鼠术后中枢疼痛中起了关键性作用。 各组n=6 治疗组 Vs 安慰剂组*P 0.05, *P 25

21、mg其它(qt) NSAIDs消炎痛双氯芬酸校正(jiozhng)后比值比 (95% 可信区间)1.00(对照)0.86 (0.69-1.07)1.09 (0.99-1.21)1.18 (1.04-1.35)3.15 (1.14-8.75)1.16 (1.04-1.30)1.33 (1.09-1.63)1.69 (0.97-2.93)罗非昔布25 mg1.29(0.93-1.79)AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.第40页/共55页

22、第四十页，共56页。但是，SCOX-2I的心血管风险(fngxin)尤其高！BMJ 2011;342:c7086NSAIDs对心梗的风险(fngxin)入选(rxun)31项研究，受试者达到116429例患者，115000多例患者随访了数年第41页/共55页第四十一页，共56页。可能的作用(zuyng)(zuyng)机制 选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象； 由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性抑制剂使得(sh de)平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。第42页/共55页第四十二页，共

23、56页。从“Fitzgerald Hypothesis”说起(shu q)血栓素（TxA2）前列环素（PGI2）COX-1COX-2Proc Natl Acad Sci USA 96: 272-277, 1999.促进(cjn)血小板聚集抑制(yzh)血小板聚集第43页/共55页第四十三页，共56页。特异性抑制(yzh)COX-2会使平衡被破坏血栓素前列环素COX-1COX-2促进(cjn)血小板聚集抑制(yzh)血小板聚集传统NSAIDs 血栓素前列环素COX-1COX-2促进血小板聚集抑制血小板聚集SCOX-2IProc Natl Acad Sci USA 96: 272-277, 199

24、9.传统NSAIDs作用机制SCOX-2I 作用机制 第44页/共55页第四十四页，共56页。这就能解释(jish)为何SCOX-2I会增加血栓性事件VIGOR研究(ynji)中罗非昔布的获益和危险第45页/共55页第四十五页，共56页。实际上，特异性阻断(z dun)COX-2(z dun)COX-2可致多种不良反应发生SCOX-2I在阻断炎症部位COX-2的同时，也抑制全身各个器官(qgun)COX-2的作用，机体正常生理功能受到影响，不良反应随之出现N Engl J Med, 2001, 345（6）；433-42第46页/共55页第四十六页，共56页。 COX COX同功酶新认识(rn

25、 shi)(rn shi)的总结SCOX-2I导致全身多个器官发生不良反应（心梗、中风(zhng fng)、栓塞发生风险增加） COX-2不仅限于病理过程，不仅限于病理过程，还具备多项生理机能还具备多项生理机能NSCOXI镇痛(zhn tn)效果可能优于SCOX-2ICOX-1不仅限于生理功能，不仅限于生理功能，还参与病理（炎症与疼痛）过程还参与病理（炎症与疼痛）过程第47页/共55页第四十七页，共56页。目录(ml) NSAIDs类药物简介 NSAID类药物临床应用及安全性 对COX同工酶的再认识 NSAIDs安全用药(yn yo)总结第48页/共55页第四十八页，共56页。非选择性NSAIDs类药物依旧是临床(ln chun)用药的最佳选择 非选择性NSAIDs类药物疗效