药物基因组学与个体化药物治疗方案

1、会计学1药物基因组学与个体化药物治疗方案药物基因组学与个体化药物治疗方案123相同病症相同病症相同治疗药物相同治疗药物相同剂量相同剂量毒副反应毒副反应治疗作用治疗作用不起药效不起药效常见临床药物治常见临床药物治疗有效率疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症哮喘、糖尿病、抑郁症等等 60%丙肝、骨质疏松、风湿丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎性关节炎 50%抗肿瘤药物抗肿瘤药物 24%药物治疗的药物治疗的个体差异个体差异现现象无法用传统药动学和象无法用传统药动学和药效学解释药效学解释变态反应变态反应代谢代谢吸收、分布、排泄吸收、分布、排泄靶向结合作用靶向结合作用免疫系统免疫系统毒副作用毒副作用治疗作用治疗作用药

2、物耐受药物耐受药物代谢酶药物代谢酶药物转运蛋白药物转运蛋白药物靶蛋白、受体药物靶蛋白、受体人类白血球抗原人类白血球抗原药物作用药物作用举例：举例：抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶CYP2C19其基因最主要的两个突变位点其基因最主要的两个突变位点 CYP2C19*2:第第5外显子外显子681位位 GA CYP2C19*3:第第4外显子外显子636位位 GA产生终止密码，过早终止蛋白合成，产生产生终止密码，过早终止蛋白合成，产生无活性无活性CYP2C19CYP2C19酶酶，降低降低对丙戊酸对丙戊酸代谢代谢，使其在体内，使其在体内蓄积蓄积，发生，发生毒副反应毒副反应123药物

3、代谢酶药物代谢酶相代谢酶相代谢酶CYP2D6、2C19、2C9、3A4、3A5等等相代谢酶相代谢酶UGT1A1、1A9TPMT等等药物转运蛋白药物转运蛋白MDR1药物靶蛋白（受体等）药物靶蛋白（受体等）ADRB2人类白血球抗原人类白血球抗原HLA-B相代谢酶相代谢酶CYP450超家族超家族CYP2C9涉及涉及120种左右的药物代谢种左右的药物代谢对药物代谢的对药物代谢的影响影响正常代谢正常代谢稍微降低稍微降低显著降低显著降低稍微降低稍微降低CYP2C9位点位点*1*2*3*4*5*6*11基因型基因型及其分布及其分布野生型野生型或参照型或参照型白人白人日本人日本人非洲人非洲人CYP2D6涉及多

4、于涉及多于150种药物代谢种药物代谢对药物代谢的影响对药物代谢的影响正常代谢正常代谢加快代谢加快代谢CYP2D6位点位点*1*2*3*4*5 主要代谢主要代谢抗抑郁药、精神抗抑郁药、精神类药物类药物 共有共有7575个等位基因，一半以上在我们中国人中出现个等位基因，一半以上在我们中国人中出现 亚洲人群中亚洲人群中* *1010位点突变频率较高位点突变频率较高 利用利用基因芯片基因芯片技术可测得技术可测得CYP2D6CYP2D6的的2929个等位基因个等位基因CYP2C9*1正常正常剂量剂量 CYP2C9*2（35等）代谢加快，需等）代谢加快，需增加增加药量药量相代谢酶相代谢酶0.3人群人群增加

5、致命及骨髓抑制危险增加致命及骨髓抑制危险单独分析某一变量的影响并不可靠，多因素分析结果更接近真实情况单独分析某一变量的影响并不可靠，多因素分析结果更接近真实情况研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和深度有限，由于深度有限，由于，国外研究结果对，国外研究结果对国内临床用药指导意义有限国内临床用药指导意义有限研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用的的方案少方案少单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析多于单体型分析，缺少多于单体型分析，缺少的分析与方案的分析与方案多数研究停留

6、在实验室，缺少多数研究停留在实验室，缺少工作工作的个体化方案的个体化方案缺乏能提供该类专业药学服务的缺乏能提供该类专业药学服务的单位点、单因素、定性方案单位点、单因素、定性方案基因拷贝数增高基因拷贝数增高EGFR表皮生长因子受体表皮生长因子受体基因拷贝数正常基因拷贝数正常病人无法获益病人无法获益治疗获益明显治疗获益明显多位点、单因素、定量方案CYP2C19、CYP2C9基因3个位点与丙戊酸用量CYP2C19*2G681ACYP2C19*3G636ACYP2C9*3A1075C各单体型体重剂量(mgkg-1)的显著性差异25.07.125.07.126.08.218.43.922.66.718.

7、43.9100%100%100%74%90%74%多位点、单因素、定量方案血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度环孢素谷浓度环孢素谷浓度肾移植肾移植手术时间手术时间PODPOD123欢迎各位批评与指正欢迎各位批评与指正相代谢酶相代谢酶CYP450超家族超家族CYP2D6涉及多于涉及多于150种药物代谢种药物代谢对药物代谢的影响对药物代谢的影响正常代谢正常代谢加快代谢加快代谢CYP2D6位点位点*1*2*3*4*5 主要代谢主要代谢抗抑郁药、精神抗抑郁药、精神类药物类药物 共有共有7575个等位基因，一半以上在我们中国人中出现个等位基因，一半以上在我们中国人中出现 亚洲人群中亚洲人群中* *1010位点突变频率较高位点突变频率较高 利用利用基因芯片基因