肠促胰素类药物PPT学习教案

1、会计学1肠促胰素类药物肠促胰素类药物第1页/共52页或或或生活方式干预生活方式干预生活方式干预生活方式干预一线药物治疗一线药物治疗二甲双胍二甲双胍-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂二线药物治疗二线药物治疗胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂或或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂抑制剂三线药物治疗三线药物治疗基础胰岛素基础胰岛素或或预混胰岛素预混胰岛素GLP-1受体激动剂受体激动剂-糖苷酶抑制剂或胰岛糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或素促分泌剂或噻唑烷二噻唑烷二酮类药物或酮类药物或DPP-抑制剂抑制剂四线药物治疗四线药物治疗基础胰岛素基础胰岛素+餐时胰餐时胰岛素或每日岛素或每日3次次预混

2、预混胰岛素类似物胰岛素类似物基础胰岛素基础胰岛素或或预混胰岛素预混胰岛素如血糖控制不达标如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)则进入下一步治则进入下一步治疗疗主要治疗路径主要治疗路径备选治疗路径备选治疗路径中国中国2 2型糖尿型糖尿病防治指南病防治指南20102010版版中华医学会糖尿病学分会第2页/共52页中国中国2 2型糖尿型糖尿病防治指南病防治指南2012013 3版版中华医学会糖尿病学分会第3页/共52页第4页/共52页胰岛细胞脂解作用增强葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多 肝糖生成增多神经递质功能障碍葡萄糖利用减少胰岛细胞肠促胰素反应减低高血糖胰岛素分泌受损第5页/共52页第6页/共

3、52页Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.第7页/共52页静脉血浆葡萄糖 (mmol/L)时间 (分钟)C-肽 (nmol/L)115.50时间 (分钟)01601

4、2018002口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖*01-02 = 葡萄糖输注时间016012018002肠促胰素效应*P 0.05;与 静脉注射葡萄糖相比01-02 = 葡萄糖输注时间第8页/共52页Time, minIR Insulin, mU/L806040200180601200健康健康对对照照 (n=8)2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L80604020018060120 0口服糖口服糖负负荷荷静静脉葡萄糖脉葡萄糖输输注注正常的肠促胰岛激素效应正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR = immunoreac

5、tiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.第9页/共52页Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;Nauck M, et al. Diabetologia. 198

6、6;29:46-52. 第10页/共52页GLP-1GIP主要合成部位L 细胞(回肠和结肠)K 细胞 (十二指肠和空肠) 在2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素分泌是否 食物摄入是 否延缓胃排空是 否促进 细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是第11页/共52页促进饱感促进饱感降低食欲降低食欲细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌泌肝脏肝脏: 胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:减少餐后胰高糖素分泌减少餐后胰高糖素分泌胃胃: 帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 19

7、98;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应第12页/共52页See accompanying Prescribing Information and safety information inclu

8、ded in this presentation1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. 第13页/共52页活性肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素GLP-1和和GIP释放释放 餐前及餐前及餐后餐后葡萄糖葡萄糖水平水平摄食摄食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成肝糖生成胃肠道胃肠道DPP-4 酶酶失活的失活的GLP-1XDPP-4 inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素胰岛素(GLP-

9、1& GIP) 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用Beta cellsAlpha cells 外周组织外周组织对对葡萄的摄取葡萄的摄取第14页/共52页Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36(8):741-744.

10、安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1*第15页/共52页DPP-IV 抑制剂(西格列汀、沙格列汀、 维格列汀)GLP-1 受体激动剂 (艾塞那肽、利拉鲁肽、 他司鲁肽)HbA1c降幅0.51.0%0.61.5%给药方式口服注射作用机制抑制GLP-1降解，提高内源性活性GLP-1浓度，改善饮食相关的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌GLP-1类似物，外源性激活GLP-1受体，提高胰岛素分泌，降低胰高血糖素释放增加 细胞量（临床前研究）有有对体重影响不影响体重降低体重胃肠道副作用无明显胃肠道副作用胃肠道副作用非常常见 (恶心、腹泻, 由其是在治疗之初)低血糖发生率低低第16页/共52页GL

11、P-1受体激动剂受体激动剂临床疗效临床疗效DPP-4抑制剂抑制剂+增强GLP-1活性1+增加胰岛素合成和分泌1+增强细胞功能1-3+减少胰高糖素生成1+降低A1C2,3+降低FPG 1-3,b+降低PPG1+胃肠道不良反应1-3+减缓胃排空1,a-+减少热量摄入1-+体重降低1-3-第17页/共52页GLP-1受体受体激动剂激动剂DPP-IV抑制剂抑制剂如：如：西格列汀西格列汀 维格列汀维格列汀 沙格列汀沙格列汀 阿格列汀阿格列汀 利格列汀利格列汀基于肠促胰素的基于肠促胰素的治疗治疗人人GLP-1类似物类似物利拉鲁肽利拉鲁肽（每日一次注射）（每日一次注射）基于基于Exendin-4 的治疗的治

12、疗艾塞那肽艾塞那肽（每日两次注射）（每日两次注射）第18页/共52页第19页/共52页第20页/共52页第21页/共52页第22页/共52页第23页/共52页第24页/共52页适适 应应 症症沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀阿格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀单药治疗单药治疗 *两药两药联合联合与二甲双胍联用与二甲双胍联用与与SU联用联用与与TZD联用联用与胰岛素联用与胰岛素联用三药三药联合联合与与SU+二甲双胍联用二甲双胍联用#与与TZD+二甲双胍联用二甲双胍联用与胰岛素与胰岛素+二甲双胍联用二甲双胍联用#临床研究已经完成临床研究已经完成SU：磺脲类：磺脲类 TZD：噻唑烷二酮：

13、噻唑烷二酮 第25页/共52页不同不同DPP-4抑制剂的中国适应症抑制剂的中国适应症适适 应应 症症沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀阿格列汀阿格列汀利格列汀利格列汀单药治疗单药治疗 两药两药联合联合与二甲双胍联用与二甲双胍联用与与SU联用联用与与TZD联用联用与胰岛素联用与胰岛素联用三药三药联合联合与与SU+二甲双胍联用二甲双胍联用与与TZD+二甲双胍联用二甲双胍联用与胰岛素与胰岛素+二甲双胍联用二甲双胍联用SU：磺脲类：磺脲类 TZD：噻唑烷二酮：噻唑烷二酮 第26页/共52页第27页/共52页第28页/共52页第29页/共52页样本例数研究周期/类型病程(年)干预措施(mg

14、/d)基线HbA1c(%)文献出处MET单药控制不佳添加西格列汀(sitagliptin)117252周，RCT6.56.2Sita 100格列吡嗪5-207.77.6Nauck et al. 2007 11172104周，RCT+延长期研究6.56.2Sita 100格列吡嗪5-207.77.6Seck et al2010 2103530周，RCT6.86.7Sita 100格列美脲 1-67.57.5Arachavaleta et al. 2011 3维格列汀(Vildagliptin)278952周，RCT5.715.75Vilda 100格列美脲 1-67.37.3Ferrannini

15、 et al.2009 43118104周，RCT5.75.7Vilda 100格列美脲 1-67.37.3Matthews et al2010 5100752周，RCT6.46.8Vilda 100格列齐特 80-3208.58.5Filozof et al2010 6沙格列汀(Saxagliptin)85852周，RCT5.55.4Saxa 5格列吡嗪5-207.77.7Goke et al.2010 7阿格列汀(Alogliptin)44152周，RCT6.1Alo 25格列吡嗪5-107.5Fleck et al未发表8利格列汀(Linagliptin)1552104周，RCT52%5

16、4%(5年的患者比例)Lina 5mg格列美脲 1-47.77.7Gallwitz et al2012 9第30页/共52页HbA1c自基线的变化自基线的变化(%)基基线线7.77.67.77.67.57.57.37.38.58.57.77.77.57.57.77.77.37.3第31页/共52页低血糖发生率低血糖发生率(%)123456789二甲双胍基础上添加(1500mg/d)Sita 100Sita 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲

17、1-6格列齐特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al

18、. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):475-83. 第32页/共52页体重自基线的变化体重自基线的变化(kg)123456789二甲双胍基础上添加(1500mg/天)Sita 100Sit

19、a 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齐特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 F

20、eb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med. 2010 Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.

21、2012 Aug 4;380(9840):475-83. 第33页/共52页TECOS(西格列汀)EXAMINE(阿格列汀)SAVOR（沙格列汀）CANVASELIXA（艾塞那肽）EXSCELCAROLINA(利格列汀)LEADERC-SCADE 8CARMELINA(利格列汀)REWINDDECLARESGLT抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂第34页/共52页SAVOR研究EXAMINE研究CAROLINA研究研究TECOS研究研究研究药物沙格列汀阿格列汀利格列汀西格列汀样本例数16,4925,380600014000研究设计多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计

22、多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计研究人群40岁2型糖尿病患者HbA1c 6.5%-12.0%. 心血管疾病高风险-确定的心血管疾病或多重危险因素18岁2型糖尿病患者接受单药或联合治疗，HbA1c 6.5% -11.0% 随机分组前15-90天诊断急性冠状动脉综合征40-85岁2型糖尿病患者初治或单药、联合用药方案中有二甲双胍和(或)糖苷酶抑制剂治疗：HbA1c6.5%-8.5% ；磺脲类/格列奈类单药或联合治疗：HbA1c6.5%-7.5%既往心血管疾病或糖尿病终末器官损伤或年龄70岁或2个既定CV危险因素 50岁 2型糖尿病患者 服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红

23、蛋白 6.5%-8.0% 有心血管病史主要终点心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点 发生主要不良心脏事件的时间，定义为心血管死亡，心肌梗塞，卒中的复合终点入组至出现主要严重CV 事件时间(CV相关死亡、非致死性MI和非致死性卒中的复合终点)首次证实心血管事件的时间(复合终点，定义为心血管相关死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛需要住院治疗) 结果主要终点发生率沙格列汀组vs. 安慰剂组(7.3%vs. 7.2%)，非劣效性P值0.001主要终点发生率阿格列汀组vs. 安慰剂组(11.3%vs. 11.8%)，非劣效性P值50ml/min)中度中度(50CrCl30ml/min)重度重度(30C

24、rCl19ml/min)轻轻/中度中度重度重度沙格列汀沙格列汀1 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量) (中度患者需谨慎中度患者需谨慎)不推荐使用不推荐使用西格列汀西格列汀2 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)剂量调整剂量调整(1/4剂量剂量) 缺乏缺乏临床用药经验临床用药经验维格列汀维格列汀3 剂量调整剂量调整(1/2剂量剂量)不推荐使用不推荐使用包括给药前包括给药前ALT或或AST大于正常值大于正常值上限上限(ULN)3倍的患者倍的患者阿格列汀阿格列汀4 1/2剂量剂量1/4剂量剂量 不推荐使用不推荐使用利格列汀利格列汀5 肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者不

25、同不同DPP-4抑制剂的适用情况抑制剂的适用情况第36页/共52页n孕妇及哺乳期妇女禁用 18岁禁用肝肾功能不全患者的使用（略）第37页/共52页第38页/共52页第39页/共52页利拉鲁肽的起始剂量为每天。至少1周后，剂量应增加至。推荐每日剂量不超过。诺和力每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。诺和力经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。第40页/共52页不同基线HbA1c百泌达与基础胰岛素降低HbA1c相当基线HbA1c（%）1. Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569.2. Barnett AH et

26、 al. Clin Ther. 2007;29:2333-2349.3. Presented at the 75th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; Boston, MA, June 59, 2015HbA1c自基线的变化（%）BID：每日两次，QD：每日一次*研究3采用艾塞那肽与基础胰岛素（包括甘精胰岛素）对比MET + SU26 周1MET + SU16 周2MET SU24 周3（n=138）每日平均胰岛素剂量27.3 IU第41页/共52页Meta分析：GLP-1RA与基础胰岛素、预混胰岛素的降HbA1c效果相似从1965年-2014年间发表在PubMed、EmBase和Cochrane Library的研究中，筛选出17个符合标准的研究（N=5874例受试者），进行随机-效应模型分析，比较GLP-1RA、基础胰岛素、预混胰岛素对于MET+/SU治疗控制不佳的T2DM的血糖控制、体重情况第42页/共52页GLP-1RA 较基础胰岛素、预混胰岛素显著降低体重