《高甘油三酯血症及其心血管风险管理的中国专家共识》

1、高甘油三酯血症及其心血管风险管理的中国专家共识介绍 赵水平2016年国内外最新血脂指南发布高甘油三酯血症的规范治疗值得关注1. 中国成人血脂异常防治指南南制订联合委员会. 中华心血管病杂志, 2016,44(10): 833-853.2. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. Eur Heart J, 2016, 37(39):2999-3058.中国指南2016 中国成人血脂异常防治指南1若TG 水平仅轻、中度升高2.35.6 mmol/L，为了防控ASCVD危险，虽然以降低LDL-C 水平为主要目标，但同时应强调非-HDL-C需达到基本目标值

2、。经他汀治疗后，如非-HDL-C仍不能达到目标值，可在他汀类基础上加用贝特类、高纯度鱼油制剂ESCEAS2016 欧洲心脏病学学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂管理指南2TG2.3mmol/L的高危人群建议药物治疗他汀治疗后TG仍2.3mmol/L的高危患者可考虑联合使用非诺贝特 致动脉粥样硬化性血脂异常的欧洲专家共识和临床实践指导先后发表1. Carlos Aguiar, Eduardo Alegria, Riccardo C. Bonadonna, et al. Atherosclerosis Supplements, 2015, 19: 1-12.2. Roberto Ferrari, Ca

3、rlos Aguiar, Eduardo Alegria, et al. Eur Heart J Suppl. 2016,18,C2-12.高甘油三酯血症及其心血管风险管理的中国专家共识于2月24日发表于中华心血管病杂志中国国家胆固醇教育计划委员会专家组成员陈璐璐 董吁钢 胡大一 姬秋和李光伟 陆国平 陆菊明 李强卢新政 廖玉华 彭道泉 田浩明魏盟 吴平生 徐标 肖新华严励 叶平 赵冬 邹大进 赵水平LDL-C仍是公认的动脉粥样硬化性心血管疾病危险因素IDLVLDL促动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化LDLHDLCM他汀的靶目标TRLTRL: triglycerides-rich lipoprotei

4、n，富含甘油三酯脂蛋白Trial WOSCOPSAFCAPS/ TexCAPSHPSASPENCARDS4SLIPIDCARETNTTotalTNTMet STNTDiabetesN6.5956.50520.5362.4102.8384.4449.0144.15910.0015.5841.501LDL-C-26%-27%-29%-29%-40%-36%-25%-28%-21%-24%-20%尽管他汀可以有效降低心血管风险，但仍然存在心血管剩留风险Uchechukwu K. Sampson, Sergio Fazio, MacRae F. Linton, et al. Curr Atherosc

5、ler Rep, 2012, 14(1):1-10. 他汀类药物研究75%75%62%90%73%62%70%63%82%72%80% 一级预防 高风险 糖尿病 二级预防 强化降低LDL-C(1.8mmol/l)他汀治疗后剩留的相对风险HTG的临床诊断分类 TG (mmol/L)备注合适水平 1.7控制目标值HTG边缘升高 1.7 且 2.3升高 2.3 且 5.6ASCVD风险增加重度升高 5.6急性胰腺炎风险增加注：甘油三酯（Triglyceride，TG）水平指空腹（禁食12小时以上）HTG的病理生理机制（外源性途径）Nordestgaard BG, Varbo A. Lancet, 2

6、014, 384(9943):626-35.uTG主要存在于富含TG脂蛋白（乳糜微粒和VLDL及其残粒）中。u乳糜微粒体积太大不能进入内皮下，但其残粒（Remnant）和LDL一样，可进入内皮下，其中的TG被脂蛋白脂酶（LPL）降解之后形成游离脂肪酸（FFA），引起局部炎症反应，促进单核细胞吞噬脂质形成泡沫细胞。HTG的病理生理机制（内源性途径）Verges B. Diabetologia, 2015, 58:886-899.脂肪组织胰岛素胰岛素抵抗肝脏 游离脂肪酸细胞因子空腹及非空腹TG VLDL ( HL) 小而密LDL胆固醇酯TG(CETP) HDL2( HL)肾脏 ApoA-IHDL3

7、 HDL-c 小而密HDL3脂肪分解XLDL(CETP)胆固醇酯TGAD, 致动脉粥样硬化性血脂异常; Apo, 载脂蛋白; c，胆固醇; CE, 胆固醇酯; CETP, 胆固醇酯转移蛋白; FFA, 游离脂肪酸; HDL, 高密度脂蛋白; HL, 肝脂肪酶; LDL, 低密度脂蛋白; TG, 甘油三酯; VLDL极低密度脂蛋白胰岛素抵抗者或HTG患者脂蛋白代谢转换关系专家共识2型糖尿病患者常伴HTG，并伴低HDL-C血症（HDL-C水平 1.0 mmol/L）；LDL-C水平正常或轻度升高我国HTG的流行病学中国成年人血脂异常以低HDL-C血症、HTG为主李剑虹, 王丽敏, 李镒冲, 等.

8、中华预防医学杂志, 2012, 46(5):414-418.中国血脂异常患者患病率10.114.2612.7336.430510152025303540H-LDLL-HDLH-TGDyslipidemia患病率（%）该流调共纳入全国50550例患者，其中43368例患者有完整的血脂数据，纳入分析DYSIS-China: 他汀治疗后仍有较高的HTG和/或低HDL-CZhao S, Wang Y, Mu Y, et al. Atherosclerosis. 2014, 235(2):463-9.DYSIS-China共纳入覆盖全国6个大区、27个省市、122家医院，共计入选25317例服用他汀至少

9、3个月以上的患者，结果显示：仍有高达47.6%的患者伴HTG和/或低HDL-C血症；在极高危患者人群中，其比例更高达74.2%。专家共识我国HTG患病率高，经他汀治疗后仍有大量的患者TG未达标，治疗尚不充分，需要关注。HTG和心血管风险流行病学研究及荟萃分析他汀治疗基础上TG与心血管风险非-HDL-C 与心血管风险基因学研究甘油三酯（TG）水平最高五分位与最低五分位人群比较：甘油三酯与致死性CHD风险之间存在较强的独立相关性。亚太人群荟萃分析发现高TG与CHD及卒中相关Patel A, Barzi F, Jamrozik K, et al. Circulation, 2004, 110(17)

10、:2678-86.26项前瞻性队列研究荟萃分析TG每升高1mmol/L，心血管死亡风险增加13%Liu J, Zeng FF, Liu ZM, et al. Lipids Health Dis, 2013, 12(1):159.61项前瞻性研究荟萃分析及系统综述TG水平每升高1mmol/L，心血管死亡风险13%在2型糖尿病患者中，TG每升高1mmol/L，冠心病风险增加63%Sone H, Tanaka S, Tanaka S, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(11):3448-56.JDCS研究 日本59家医院参加的前瞻性研究，共纳入940名

11、男性（平均年龄57.87.1岁）及831名女性（平均年龄58.76.8岁）无心血管并发症病史的2型糖尿病患者，平均随访7.86年。TG水平升高与CHD患者全因死亡率升高独立相关Klempfner R, Erez A, Sagit BZ, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2016, 9(2):100-8.BIP研究-22年随访结果以甘油三酯为连续变量，甘油三酯升高的自然对数每增加1个单位与患者全因死亡风险（校正年龄、性别后）增加26%有关在模型中引入HDL-C后，该关系依然明显（HR 1.12; 95% CI 1.061.18）11.06(CI 1.0

12、1-1.12) 1.16(CI 1.09-1.23) 1.29(CI 1.22-1.37) 1.68(CI 1.38-2.06) 00.511.52TG500mg/dL全因死亡校正风险比大庆研究23年随访结果：甘油三酯升高使心血管病的风险升高了27%YA LI AN, PING ZHANG, JINPING WANG et al. Hypertriglyceridemia Predicts Cardiovascular Events in Chinese Adults: 23-Year Follow-up of DaQing Diabetes and IGT Study (DQDIS) ).a

13、bstract23-Year Follow-up of DQDIS受试者中34%为高甘油三酯血症 （HTG定义为基线血浆甘油三酯水平1.7 mmol/L）校正年龄、性别以及基线吸烟、BMI、血压、血糖和总胆固醇水平之后，HTG组较非HTG组的CVD风险高27%；基线甘油三酯水平每增加一个单位，将带来8%的首次CVD风险升高。4.00%13.92%8.55%20.56%0.00%10.00%20.00%30.00%心肌梗死发生率脑卒中发生率非HTG组HTG组HTG和心血管风险流行病学研究及荟萃分析他汀治疗基础上TG与心血管风险非-HDL-C 与心血管风险基因学研究经他汀治疗LDL-C达标的TG2

14、.3mmol/L伴低HDL-C患者心血管风险显著高于其他患者ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2010, 362(17):1563-1574.ACCORD 血脂研究他汀+安慰剂组患者LDL-C=2.06mmol/L17.3%10.1%0%5%10%15%20%TG2.3mmol/L和HDL-C0.8mmol/L（n=456）所有其他患者（n=2,284）平均随访5年，主要心

15、血管事件的发生率（%）+71%使用强化他汀治疗后，TG2.3mmol/L的患者心血管风险仍显著高于其他患者Miller M, Cannon CP, Murphy SA, et al. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol, 2008, 51(7): 724-730.PROVE IT-TIMI 22研究20.3%13.5%0%5%10

16、%15%20%25%2.3 mmol/L(n=603)2.3 mmol/L(n=2796)30天死亡、MI或再发ACS的发生率（%）+27% P=0.001LDL-C 1.81mmol/L治疗中TG水平空腹TG水平升高与ACS的短期及长期风险密切相关Schwartz GG, Abt M, Bao W, DeMicco D, et al. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(21):2267-75.MIRACL 和dal-OUTCOMES 研究ACS的短期风险ACS的长期风险随访周数随访年数事件风险事件风险TG1.7mmol/L患者的心血管事件风险比较TG1.7mmol/L患

17、者显著升高Faergeman O, Holme I, Fayyad R, et al. Am J Cardiol, 2009, 104(4):459-63. IDEAL 和 TNT 研究任何心血管事件的累计风险TG1.7mmol/L(n=4,661)TG1.7mmol/L(n=11,118)发生任何心血管事件的时间（年）HR 1.33, 95% CI 1.24 to 1.43, p0.001HTG和心血管风险流行病学研究及荟萃分析他汀治疗基础上TG与心血管风险非-HDL-C 与心血管风险基因学研究多项遗传学研究证实，高TG与ASCVD具有因果关系多项大型基于人群的研究显示，与甘油三酯代谢密切相

18、关的多个基因突变导致的遗传性TG水平改变，同时伴随着一致性的CHD风险的改变TG水平与CHD风险变化一致HTG和心血管风险流行病学研究及荟萃分析他汀治疗基础上TG与心血管风险非-HDL-C 与心血管风险基因学研究非HDL水平与冠心病死亡风险相关Takahiro Ito a, Hisatomi Arima a,b,c, , Akira Fujiyoshi et .al. International Journal of Cardiology 220 (2016) 262267.NIPPON-DATA 90 研究u该前瞻性研究纳入了8838例患者，自1990年以来总随访时间约为20年，最终6701

19、例患者纳入了该研究分析中，旨在观察在日本人群中non-HDL水平与致死性心梗及卒中的相关性，结果发现在矫正了多因素后，non-HDL水平与由冠心病引发的死亡风险相关。uNon-HDL=TC-HDL-C 涵盖所有的致动脉粥样硬化脂蛋白1.01.272.22.400.511.522.5non-HDL3.93.9non-HDL4.34.4non-HDL4.9non-HDL4.9校正后的相对风险比 ( HR值)mmol/L*: 趋势p值=0.01对于LDL-c已达标的患者，非HDL-c升高伴随着更高的心血管风险Carlos Aguiar, Eduardo Alegria, Riccardo C. Bo

20、nadonna, et al. Atherosclerosis Supplements, 2015, 19:1-12.目标水平LDL-c非HDL-c2.6 mmol/L 3.4 mmol/L2.6 mmol/L 3.4 mmol/L1.00 1.32 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 将LDL-c控制在目标水平以下的患者如未同时达到非HDL控制标准发生心血管事件风险增加32%相对风险专家共识观察性的前瞻性队列研究、基因学研究、RCT及荟萃分析等均证实，TG升高与心血管疾病风险增加密切相关，是心血管疾病的独立危险因素。在LDL-C达标的情况下，应积极

21、控制TG水平，使非-HDL-C达目标水平（LDL-c目标值+ 0.8 mmol/L）。TG升高和HDL-c降低与微血管并发症风险相关Sacks FM, Hermans MP, Fioretto P, et al. Circulation, 2014, 129(9):999-1008.REALIST 研究-TG或HDL-c水平变化五分位数值与微血管风险的OR值0.511.5糖尿病肾病或视网膜病变糖尿病肾病视网膜病变TG相邻五分位OR值 (95% CI) (0.5 mmol/L)1.16 (1.11, 1.22)1.20 (1.13, 1.28)1.04 (0.98, 1.11)该研究是一项在13

22、个国家完成的病例、对照研究，纳入2535例糖尿病患者，其中1891例伴肾脏疾病，1218例伴视网膜病变。旨在观察甘油三酯和高密度脂蛋白对患者肾脏微血管病变和视网膜的影响。结果显示，甘油三酯水平升高增加2型糖尿病患者微血管病变风险。专家共识在2型糖尿病患者中，HTG与糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生发展相关，是糖尿病微血管病变的重要危险因素。非诺贝特可以显著减少高TG伴低HDL-c的2型糖尿病患者的心血管风险Scott R, OBrien R, Fulcher G, et al. Diabetes Care, 2009, 32(3):493-8.FIELD 研究-14%-13%-27%-30%

23、-25%-20%-15%-10%-5%0%低HDL-CTG1.7mmol/LTG2.3mmol/L心血管死亡、MI、冠状动脉/颈动脉事件或血运重建相对风险p0.05p0.05p=0.005低HDL-C定义：男性1.03mmol/L女性1.29mmol/L 在FIELD研究中，9795例基线时没有他汀适应证的患者被随机分组，接受非诺贝特单药治疗或安慰剂治疗；然而，在为期5年的研究过程中，每一治疗组均可以开始一种他汀或其他降脂药物治疗在他汀类药物基础上加用非诺贝特治疗在降低剩留CV风险上的作用ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, et al. N En

24、gl J Med, 2010, 362(17):1563-74.ACCORD 血脂研究TG2.3mmol/LHDL-C0.88mmol/L治疗5年预防1例事件的需治疗人数（NNT）=2017.312.45.010.015.020.0辛伐他汀(n=456)辛伐他汀+非诺贝特(n=485)31% 相对风险*: p0.05*随访5年，主要心血管事件发生率 (%)贝特类药物在降低剩留CV风险上的作用Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2010, 363(

25、7):692-694.贝特类荟萃分析致动脉粥样硬化性血脂异常患者所有其他患者该荟萃分析共纳入了来自5项安慰剂对照研究（ACCORD、FIELD、BIP、HHS和VA-HIT）的4726名AD受试者（按照ACCORD-Lipid标准来定义）FIELD研究证实非诺贝特可降低2型糖尿病患者微血管事件的风险FIELD-微血管并发症 -31%-37%-36%-47%-14%-50%-40%-30%-20%-10%0%DR激光治疗的需求DR的累计激光治疗糖尿病相关截肢微血管性截肢微量白蛋白尿的进展相对风险ACCORD Eye研究中, 非诺贝特显著减少DR进展达40%ACCORD Study Group;

26、ACCORD Eye Study Group, Chew EY, et al. N Engl J Med, 2010, 363(3):233-44.ACCORD-EYE分支研究ARR = 3.7%NNT = 275.010.0辛伐他汀+安慰剂辛伐他汀+非诺贝特40%P=0.006OR 0.60 95% CI 0.42-0.87DR进展发生率 (%)以尿白蛋白/肌酐比值表示 mg/g辛伐他汀+非诺贝特(n=2,765)辛伐他汀(n=2,753)下降率p 值微量蛋白尿 (30 to 300mg/g)1,050(38.2%)1,137(41.6%)-8.17%0.01大量蛋白尿(300 mg/g)289(10.5%)337(12.3%)-14.63%0.03l 与既往DAIS/FIELD研究2,3结论 一致非诺贝特显著减少蛋白尿ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, et al. N Engl J Med, 2010, 362(17):1563-74.Keech A, Simes RJ, Barter P, et