原发性小血管炎(医学会),,修改

1、北京大学第一医院肾内科北京大学第一医院肾内科章友康章友康2012.10Anti-Neutrophil Cytoplasmic Autoantibodies (ANCA)P-ANCA Perinuclear PatternAnti-myeloperoxidaseMPO-ANCAC-ANCA Cytoplasmic PatternAnti-Proteinase 3PR3-ANCA Large Vessel VasculitisGiant Cell ArteritisTakayasu ArteritisMedium Vessel VasculitisPolyarteritis NodosaKawas

2、aki DiseaseSmall Vessel VasculitisANCA-Associated VasculitisMicroscopic PolyangiitisGranulomatosis with Polyangiitis (Wegeners)Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (Churg-Strauss)Immune Complex VasculitisAnti-GBM DiseaseIgA Vasculitis (Henoch-Schnlein)Cryoglobulinemic VasculitisHypocompleme

3、ntemic Urticarial Vasculitis (Anti-C1q Vasculitis)Variable Vessel Vasculitis (Cogans, Behcets, etc.)Single Organ Vasculitis (cutaneous SVV, primary CNS vasculitis, etc.)Vasculitis Associated with Systemic Diseases (e.g. Rheumatoid, Lupus, Sarcoid, etc.)Vasculitis Associated with Probable Etiologies

4、(e.g. HBV, HCV, drug, cancer, etc.) 2011 Chapel Hill Consensus Conference Vasculitis NomenclatureAortaArteriesArterioleCapillaryVenuleVeinANCA Associated VasculitisSmall Vessel VasculitisEosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis(Churg-Strauss)ANCA Associated VasculitisMPAGPAEGPAAAVSVVPICGNMicros

5、copicPolyangiitisvasculitis withno asthma orgranulomasGranulomatosis with Polyangiitis(Wegeners)granulomasand noasthmaeosinophilia,asthma andgranulomasglomerulonephritisPauci-immune Crescentic Glomerulonephritis 1.1.ANCAANCA（抗嗜中性白细胞胞浆抗体（抗嗜中性白细胞胞浆抗体) )，为，为ANCAANCA相关相关小血管炎小血管炎(AASV)(AASV)(国内常称原发性小血管炎国

6、内常称原发性小血管炎) )的特的特异性血清学诊断工具异性血清学诊断工具 2.2.我国小血管炎并不少见，北大医院近我国小血管炎并不少见，北大医院近5 5年内诊断年内诊断ANCAANCA（）小血管炎（）小血管炎10001000余例余例3.3.我国该病漏诊或误诊在基层或落后地区仍相当严我国该病漏诊或误诊在基层或落后地区仍相当严重，治疗不规范，应进一步重视重，治疗不规范，应进一步重视ANCAANCA相关性相关性小血小血管炎的诊断和治疗管炎的诊断和治疗4.4.急性期、早期治疗效果往往是显著的，甚至于戏急性期、早期治疗效果往往是显著的，甚至于戏剧性的剧性的概述概述1.1.韦格纳肉芽肿（韦格纳肉芽肿（Weg

7、enerWegeners granulomatosiss granulomatosis ）2.2.显微镜下型显微镜下型( (多多) )血管炎（血管炎（microscopic polyangiitis,MPAmicroscopic polyangiitis,MPA）3.3.嗜酸性粒细胞肉芽肿性嗜酸性粒细胞肉芽肿性( (多多) )血管炎血管炎 （Churg-Strauss Churg-Strauss syndromesyndrome）：既往国内称变应性肉芽肿性血管炎）：既往国内称变应性肉芽肿性血管炎4.4.少少( (寡寡) )免疫复合物新月体性肾炎免疫复合物新月体性肾炎( (pauci-immun

8、e crescentic glomerulonephritis , PICGN)：国内也称为：国内也称为局灶节段局灶节段 坏死性肾炎坏死性肾炎 概述概述新检测的ANCA阳性小血管炎病例（北京大学肾脏病研究所）一、病理表现 免疫病理和电镜免疫病理和电镜微量或阴性微量或阴性 光镜光镜 肾小球肾小球 节段性毛细血管袢纤维素样坏死节段性毛细血管袢纤维素样坏死 新月体性肾炎新月体性肾炎 ，多新旧不等，多新旧不等 肾小动脉肾小动脉 10%-50%10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累等动脉受累 肾间质肾间质- -小管小管 炎症，偶见肉芽

9、肿样病变炎症，偶见肉芽肿样病变 偶见髓质小管周围炎偶见髓质小管周围炎ANCA相关相关小血管炎及其肾损害小血管炎及其肾损害免疫荧光局灶节段纤维素样坏死局灶节段纤维素样坏死肉芽肿形成新月体形成肾脏小动脉纤维素样坏死肾脏小动脉纤维素样坏死中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）小管间质炎二、临床表现p非特异性症状：多发于中老年人，多数人有发热、疲乏、非特异性症状：多发于中老年人，多数人有发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等。关节肌肉疼痛和体重下降等。p脏器受累表现：脏器受累表现：1.1.肾脏受累：绝大多数病人有肾脏受累，约半数病人就肾脏受累：绝大多数病人有肾脏受累，约半数病人就诊时表现急进性

10、肾炎综合征，早期出现少尿、无尿、诊时表现急进性肾炎综合征，早期出现少尿、无尿、肾功能进行性恶化，尿沉渣为血尿和蛋白尿肾功能进行性恶化，尿沉渣为血尿和蛋白尿2.2.肺部受累：咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难肺部受累：咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难 胸片胸片阴影、结节和空洞阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎弥漫性肺泡毛细血管炎 易误诊为感染、肺水肿易误诊为感染、肺水肿肺大出血可导致窒息肺大出血可导致窒息ANCA相关相关小血管炎及其肾损害小血管炎及其肾损害二、临床表现3.头颈部受累的表现头颈部受累的表现眼眼色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎色素膜炎、结

11、膜炎、视网膜炎，球后视神经炎“红眼病红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出、畏光流泪、视力下降和眼球突出耳耳渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）液（脓）鼻鼻鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄耳痛，呼吸困难，声音嘶哑耳痛，呼吸困难，声音嘶哑ANCA相关相关小血管炎及其肾损害小血管炎及其肾损害二、临床表现4.4. 其它脏器和系统受累其它脏器和系统受累外周神经系统外周神经系统多发性单神

12、经炎多发性单神经炎感觉过敏、迟钝感觉过敏、迟钝关节肌肉痛关节肌肉痛皮肤皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑青斑消化道消化道-食道炎，溃疡，出血食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎前列腺炎，睾丸炎ANCA相关相关小血管炎及其肾损害小血管炎及其肾损害赵赵xx，F/43入院前3周诊为“肺炎”，多种抗菌素无效入院当天大咯血经MP冲击治疗后3周曹xx，F/17，贫血3年，痰中带血、皮疹。诊为“缺铁性贫血”和“肺间质纤维化”。P-ANCA/MPO-ANCA阳性治疗前双下肺毛玻璃样改变治疗60天后治疗前治疗后王王xx，F/21，病史，病史2个月，发烧、关节痛，大咯血。个月，发烧、

13、关节痛，大咯血。C-ANCA/PR3-ANCA阳性、抗阳性、抗GBM抗体阳性抗体阳性胡xx，M/31，”WG”12年鼻窦中大量软组织填充听力图左耳聋、右耳高频区听力下降眼受累表现为“红眼病”董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎应用强的松后2.5个月复查胃镜正常外周神经炎和肌肉萎缩临床应怀疑临床应怀疑ANCA相关小血管炎相关小血管炎 中老年，较重的全身炎症反应中老年，较重的全身炎症反应 发热、乏力、体重下降发热、乏力、体重下降 多系统受累多系统受累 肺、肾、关节肌肉、皮肤肺、肾、

14、关节肌肉、皮肤 眼、耳、鼻、神经系统眼、耳、鼻、神经系统 肺肾综合征肺肾综合征 久治不愈的肺部炎症久治不愈的肺部炎症 与出血、肾功能下降不平行的贫血与出血、肾功能下降不平行的贫血三、诊断（一）组织学检查：肾活检及其它组织活检（一）组织学检查：肾活检及其它组织活检（二）（二）ANCAANCA的检测：的检测：IIFIIF、ELISAELISAcANCA/cANCA/抗抗PR3-WGPR3-WGpANCA/pANCA/抗抗MP0-MPAMP0-MPA或或CSSCSS（三）其它实验室检查：（三）其它实验室检查：ESRESR增快、增快、CRP(+)CRP(+)、RF(+)RF(+)、WBCWBC和血小板

15、和血小板ANCA相关相关小血管炎及其肾损害小血管炎及其肾损害IIF staining patterns of ANCA and ANA肺活检-CSS肌肉活检-节段纤维素样坏死性小动脉炎ANCA相关小血管炎及其肾损害AASV病情活动指标(BVAS评分系统) 理论最大积分：63分受累器官受累器官 权重分数权重分数受累器官受累器官 权重分数权重分数受累器官受累器官 权重分数权重分数 1.全身表现： 最多3分无、乏力/不适、肌痛、关节痛/关节炎、发烧38.5。C、1个月内体重下降12kg、1个月内体重下降2kg4.耳鼻喉：最多6分无、鼻分泌物/鼻堵塞、鼻窦炎、鼻出血、鼻痂、外耳道溢液、中耳炎、新发生的

16、听力下降/耳聋、声嘶/喉炎、声门下受累7.消化系统：最多9分无、腹痛、血性腹泻、胆囊穿孔、肠梗死、胰腺炎2.皮肤：最多6分无、梗死、紫癜、其它皮肤血管炎、溃疡、坏疽、多发性指(趾)坏疽5.呼吸系统：最多6分无、呼吸困难/喘呜、结节/纤维化、胸腔积液/胸膜炎、肺浸润、咯血、大咯血8.肾脏：最多12分无、高血压(DBP90mmHg)、蛋白尿(+或0.2g/24h) 、血尿(+或10个RBC/HP)、Scr125249mol/L、250499mol/L、500mol/L和Scr升高103.皮肤黏膜：最多6分无、口腔溃疡、会阴部溃疡、结膜炎、巩膜外层炎、眼色素膜炎/葡萄膜炎、视网膜渗出/出血6.心血管

17、系統：最多6分无、杂音、新近的脉搏消失、主A瓣关闭不全、心包炎、新发生的心肌梗死、心肌病神经系统：最多9分无、器质性精神错乱/痴呆、癫痫发作(非高血压性)、中风、脊髓病变、外周N病变、多发性运动性单N炎四四.治疗治疗联合应用联合应用：糖皮质激素：糖皮质激素+ +细胞毒药物（如细胞毒药物（如CTX)CTX)联合用药明显联合用药明显提高生存率。提高生存率。诱导缓解诱导缓解 ( (一一) )糖皮质激素联合环磷酰胺糖皮质激素联合环磷酰胺(CTX) (A(CTX) (A级级) ) 1.1.强的松强的松( (龙龙)1mg/kg/d )1mg/kg/d 4 46 6周，病情控制后，可较迅速周，病情控制后，可

18、较迅速减减量；多数学者常强调糖皮质激素治疗量；多数学者常强调糖皮质激素治疗2 2个月时剂量应个月时剂量应 1/2 1/2的初始剂量，的初始剂量，6 6个月时应个月时应 隔日隔日20mg20mg或每日或每日10mg10mg，进入维持，进入维持缓解治疗。缓解治疗。维持缓解治可维持缓解治可3 3 6 6个月或更长。个月或更长。 2. 2. CTX2mg/kg/d ( CTX2mg/kg/d (口服口服) ) 3 3 6 6个月，进入维持缓解治疗。个月，进入维持缓解治疗。 现更多学者采取现更多学者采取CTXCTX静脉冲击治疗：静脉冲击治疗：CTX0.8CTX0.81.0g/1.0g/次或次或0.75g

19、/m0.75g/m2 2( (如如CcrCcr30ml/min30ml/min，减量至，减量至0.5g/m0.5g/m2 2) )，每月，每月1 1次，连次，连续续6 6个月，其后维持治疗为个月，其后维持治疗为2 23 3个月一次，剂量与前相同。整个月一次，剂量与前相同。整个疗程个疗程( (包括诱导及维持缓解包括诱导及维持缓解) )为为2 2年。年。 * * * CTXCTX静脉冲击与口服相比，其存活率、缓解率、缓解时间、复发率及静脉冲击与口服相比，其存活率、缓解率、缓解时间、复发率及肾功能的维持等方面均无明显差异，然而肾功能的维持等方面均无明显差异，然而WBCWBC下降、严重感染和性腺受损下

20、降、严重感染和性腺受损等副作用等副作用CTXCTX静脉冲击组治疗显著降低。静脉冲击组治疗显著降低。ANCA相关性相关性小血管炎及其肾损害小血管炎及其肾损害（二）甲基泼尼松龙（二）甲基泼尼松龙(MP)(MP)冲击疗法冲击疗法(A(A级级) )：适宜于有重要脏器受适宜于有重要脏器受损的重症患者，如细胞新月体、肺出血和小血管纤维素样坏损的重症患者，如细胞新月体、肺出血和小血管纤维素样坏死等，诱导治疗初期可采用死等，诱导治疗初期可采用MPMP冲击治疗。冲击治疗。 具体方法：具体方法：MPMP0.50.51g/1g/次次静脉点滴，每日一次，静脉点滴，每日一次，3 3次为一疗次为一疗程；然后口服强的松程；

21、然后口服强的松1mg/kg/d1mg/kg/d1 1个月，逐步减量为隔日口个月，逐步减量为隔日口服，约于服，约于3 3 4 4月内终止治疗。月内终止治疗。 （三）血浆置换疗法（三）血浆置换疗法(PE)(A(PE)(A级级) )：主要适应证为合并抗主要适应证为合并抗GBMGBM抗体抗体或表现为或表现为ARFARF起病并依赖透析患者起病并依赖透析患者, ,及威胁生命的肺出血。及威胁生命的肺出血。 PEPE对于防治肺出血作用迅速、肯定。对于防治肺出血作用迅速、肯定。 具体方法：具体方法：每次置换血浆每次置换血浆2 24 4升，每日一次，连续升，每日一次，连续7 7天，其天，其后可隔日或数日一次，直至

22、肺出血或其它明显活动指标得到后可隔日或数日一次，直至肺出血或其它明显活动指标得到控制，置换液可用白蛋白或新鲜血浆。在进行控制，置换液可用白蛋白或新鲜血浆。在进行PEPE同时，应同同时，应同时给予泼尼松时给予泼尼松( (龙龙) )及及CTXCTX治疗。对于起病时依赖透析治疗患治疗。对于起病时依赖透析治疗患者，者，PEPE较较MPMP冲击疗法更有利于患者脱离透析。冲击疗法更有利于患者脱离透析。ANCA相关性相关性小血管炎及其肾损害小血管炎及其肾损害诱导缓解诱导缓解ANCA相关性相关性小血管炎及其肾损害小血管炎及其肾损害诱导缓解诱导缓解( (四四) ) 利妥昔单抗 (rituximab) :对于非重

23、症患者如存在CTX禁忌，建议利妥昔单抗和糖皮质激素作为另一种起始的诱导治疗(1B)* * *。 具体用法： 375mg/m2.每周1次，静脉滴注4次。 * 抗CD20单克隆克体，可通过抗体依赖的细胞毒机制耗竭B细胞，故近年来用于治疗自身免疫性疾病； 诱导治疗期应增加甲泼松或口服泼尼松; 有对照的、小样本的研究显示，与CTX组有效性和不良反应发生率无差异，显示良好前景。有对照的、小样本的研究显示，与CTX组有效性和不良反应发生率无差异，显示良好前景。ANCA相关性相关性小血管炎及其肾损害小血管炎及其肾损害 维持缓解维持缓解 ( (一一) )小剂量糖皮质激素联合小剂量糖皮质激素联合CTXCTX静脉

24、治疗静脉治疗(A(A级级) )：泼尼松泼尼松( (龙龙)10mg/)10mg/天或更小剂量；天或更小剂量；CTXCTX每每2 23 3月一次，每次月一次，每次0.80.81.0g1.0g，可，可维持维持2.02.0年。年。 ( (二二) )硫唑嘌呤硫唑嘌呤(AZA)(A(AZA)(A级级) )：AZA2mg/kg.dAZA2mg/kg.d联合小剂量激素可维持联合小剂量激素可维持2 2年，疗效肯定。年，疗效肯定。 ( (三三) )霉酚酸酯霉酚酸酯(MMF(MMF，骁悉，骁悉):):建议对建议对AZAAZA过敏或不耐受患者应用骁过敏或不耐受患者应用骁悉悉(MMF1.0g bid(MMF1.0g b

25、id口服口服 )(2C) )(2C)； ( (四四) )氨甲喋呤氨甲喋呤(MTX)(MTX)：如患者不能耐受如患者不能耐受AZAAZA及及MMFMMF，GFR60ml/mlGFR60ml/ml建议用建议用MTX(MTX(氨甲蝶呤氨甲蝶呤) )维持，初始维持，初始0.3mg/kg/wk0.3mg/kg/wk，最大剂量为，最大剂量为25mg/wk(1C)25mg/wk(1C)。* * *诱导缓解的研究显示，激素诱导缓解的研究显示，激素+MTX+MTX与激素与激素+CTX+CTX两组比较，诱导两组比较，诱导缓解率相似，但复发率缓解率相似，但复发率MCXMCX组复发率高组复发率高。 ( (五五) )

26、上呼吸道疾病上呼吸道疾病：建议用复方新诺明作为辅助以保持维持治疗(2B)； 药品或治药品或治疗疗途径途径最初剂量最初剂量评价评价CTXI.V.0.75g/m2,每34w1次；60yr或GFR3000/mm3CTX口服1.52mg/kg/d，60yr或GFR3000/mm3糖皮质激素I.V.甲基泼尼松龙500mg i.v./次3糖皮质激素口服泼尼松1mg/kg/d4W，不超过60mg/d34月内逐步减量至维持缓解利妥昔单抗I.V.375mg/m2.每周4次在诱导治疗期应增加甲泼松或口服泼尼松血浆置換60ml/kg置換血浆；血管炎：7次/14天；弥漫性肺出血;每天1次直至出血仃止，其后隔日一次71

27、0次。抗GBM肾炎，每日1次14天或直至抗体消失。置换液用5白蛋白液；如肺出血则应增加新鲜冰冻血浆。ANCAANCA相关性小血管肾损伤诱导治疗方案相关性小血管肾损伤诱导治疗方案ANCAANCA相关性小血管炎及其肾损害相关性小血管炎及其肾损害维持性治疗：1.推荐取得诱导缓解成功患者进入维持治疗(1B)；2.建议持续完全缓解的患者应维持缓解治疗12-18个月(2D)；3.维持性透析患者若无肾外表现，推荐中止维持性治疗(1C)。4.4.维持性透析患者只要有肾外活动病变，还应积极 治疗。ANCA相关性小血管炎及其肾损害相关性小血管炎及其肾损害对激素及CTX诱导缓解抵抗的治疗： 1.推荐加用利妥昔单抗(

28、1C)； 2.建议加用静脉应用免疫球蛋白(2C)； 3.建议加用血浆置换(2C)。肾移植：1.推荐肾移植于肾外完全缓解12个月后进行(1C)；2.当患者完全缓解，但ANCA阳性不推荐延期肾移植药物引起的药物引起的ANCA阳性性血管炎阳性性血管炎 常见药物常见药物 丙基硫氧嘧啶（丙基硫氧嘧啶（PTUPTU） 肼苯哒嗪肼苯哒嗪 普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺 其它其它 临床表现类似系统性小血管炎临床表现类似系统性小血管炎IIF结果分组例数IIF-ANCA（%） IIF-ANA（%）未治疗组341（2.9%）1 （2.9%）PTU组6214 （22.6%）0MMI组7705 （6.5%）PTU和MMI组437 （16.2%）7 （16.2%）郭晓慧等。中华医学杂志郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：