第06章_药物制剂分析1

1、药物制剂的检查第六章1.为了防治和诊断疾病的需要；为了防治和诊断疾病的需要；2.为了保证药物用法和用量的准确；为了保证药物用法和用量的准确；3.为了增强药物的稳定性；为了增强药物的稳定性；4.为了药物使用、贮存和运输的方便；为了药物使用、贮存和运输的方便； 5.为了延长药物的生物利用度；为了延长药物的生物利用度；6. 为了降低药物的毒性和副作用。为了降低药物的毒性和副作用。一、药物制成制剂的目的一、药物制成制剂的目的 利用物理、化学或生物测定方法对利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。其是否符合质量标准。二、制剂分

2、析二、制剂分析（一）（一） 定义定义符合符合质量质量标准标准的原的原料药料药赋形剂、稀释剂赋形剂、稀释剂附加剂附加剂（稳定剂、防腐（稳定剂、防腐剂、着色剂）剂、着色剂）不不同同制制剂剂 制剂分析的特点制剂分析的特点 （与原料药的区别）（与原料药的区别）（二）（二）1. 制剂分析比原料药分析复杂制剂分析比原料药分析复杂2. 分析项目不同分析项目不同3. 含量测定结果的表示不同含量测定结果的表示不同4. 分析方法的侧重不同分析方法的侧重不同干扰组分多干扰组分多 ( (要求方法具有一定的专属性要求方法具有一定的专属性) )附加成份附加成份 赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧 剂

3、、防腐剂、着色剂、调味剂剂、防腐剂、着色剂、调味剂复方制剂复方制剂 复方磺胺甲恶唑复方磺胺甲恶唑 碘胺甲恶唑碘胺甲恶唑 甲氧苄氨嘧啶甲氧苄氨嘧啶硫酸阿托品（含量测定）硫酸阿托品（含量测定） 原料：非水滴定法原料：非水滴定法 片剂片剂 注射剂注射剂酸性染料比色法酸性染料比色法主要成分含量低主要成分含量低 ( (要求方法具有一定的灵敏度要求方法具有一定的灵敏度) )含量表示方法及合格范围不同含量表示方法及合格范围不同 原料原料% 标示量的标示量的%阿司匹林阿司匹林99.0 95.0105.0VitB1 99.0(干燥品干燥品) 90.0110.0VitC 99.0 93.0107.0肌苷肌苷 98

4、.0102.0(干干) 93.0107.0红霉素红霉素 920单位单位/g 90.0110.0片剂片剂制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度原料含量测定：强调准确度、精密度 片剂是指药物与适宜的辅料通片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂。片状的制剂。一、片剂分析一、片剂分析 光亮度光亮度包衣片包衣片 色泽均匀度色泽均匀度 包衣完整性包衣完整性 色泽色泽光洁度光洁度片形完整性片形完整性硬度硬度素片素片 要求外观完整光洁、色泽均匀，并具有要求外观完整光洁、色泽均匀，并具

5、有适度的硬度。适度的硬度。(一一) 分析步骤分析步骤1、外观性状观察：包括外观色泽、臭、味等、外观性状观察：包括外观色泽、臭、味等物理性状物理性状2、鉴别：鉴别药品的真伪、鉴别：鉴别药品的真伪3、检查：检查片剂在生产过程和贮藏过程中、检查：检查片剂在生产过程和贮藏过程中的杂质、常规片剂剂型检查（如硬度等）、的杂质、常规片剂剂型检查（如硬度等）、微生物检查（如细菌、霉菌数及活螨检查）。微生物检查（如细菌、霉菌数及活螨检查）。4、含量测定：判断是否符合药品质量标准、含量测定：判断是否符合药品质量标准5、微生物限度检查、微生物限度检查0.3g/片片 7.5%0.3g/片片 5.0%(1) 规定规定药

6、典附录药典附录定义定义 每片重量与平均重量之差异每片重量与平均重量之差异糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查(二二) 片剂的常规检查片剂的常规检查 1.重量差异重量差异(3)规定规定 超出限度片超出限度片2片片 超出限度超出限度1倍片倍片1片片与与标标示示片片重重比比较较与与平平均均片片重重比比较较每每片片重重量量(2)方法方法 平平均均片片重重素素片片片片 2.崩解时限崩解时限药典附录药典附录用崩解仪测定用崩解仪测定定义定义 固体制剂在规定的介质中崩解溶固体制剂在规定的介质中崩解溶散至散至2mm的碎粒（或溶化、软化）所的碎粒（或溶化、软化）所需时间的限度。需时间的限度。素

7、片素片 15薄膜衣片薄膜衣片 30糖衣片糖衣片 60肠溶衣片肠溶衣片 =120完整完整(盐酸液盐酸液) 60 崩解崩解(缓冲液缓冲液)(1) 规定规定37泡腾片泡腾片 5（1525）(2) 方法方法同同时时测测定定片片 不合格时另取不合格时另取6片复试片复试3. 含量均匀度检查含量均匀度检查(1) 定义定义 检查小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或检查小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度量的程度 凡检查此项的制剂不再检查重量差异凡检查此项的制剂不再检查重量差异(2) 方法与计算方法与计算 用规定的含量测定方法分别测定用规定的含量测定方法分

8、别测定10片片（个）药物，计算每片（个）的含量（个）药物，计算每片（个）的含量Xi，然，然后计算后计算 A + 1.8 S =？ S = 标准差标准差XA 计量型方案，二次抽检法计量型方案，二次抽检法，以标示量为参照值，以标示量为参照值（3）判断标准判断标准1） A + 1.80 S15.0另取另取20片复试片复试, 按按30片计片计A + 1.45 S15.0（若改变限度，则改（若改变限度，则改15.0为相应值）为相应值）符合规定符合规定不符合规定不符合规定符合规定符合规定2） A + S15.03） A + 1.80 S15.0, 且且 A+ S15.0重量差异试验重量差异试验含量均匀度含

9、量均匀度适用范适用范围围普通片剂普通片剂(混混合均匀合均匀)小剂量片剂或教难混小剂量片剂或教难混合均匀者合均匀者检查指检查指标标片重差异片重差异每片含量偏离标示量每片含量偏离标示量的程度的程度特点特点简便快速简便快速准确准确 4.溶出度检查溶出度检查(1) 定义定义（释放度、溶出速率）（释放度、溶出速率） 在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法。出情况的体外试验法。 主要用于难以溶解的药物及控释、

10、缓释主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂。制剂。(2) 方法方法 取取6片（个）分别置溶出度仪的片（个）分别置溶出度仪的6个个吊篮（或烧杯）中，吊篮（或烧杯）中，370.5恒温下，恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量。规定时间内测定药物的溶出量。(3) 计算计算每片（个）溶出量相当于标示量的百分含量。每片（个）溶出量相当于标示量的百分含量。溶出量溶出量(%)= (%)= 溶出质量溶出质量 标示量标示量 100% (4) 判断标准判断标准1） 6片的溶出量均片的溶出量均Q符合规定符合规定2） Q 仅仅1片片Q -10% 平均溶出

11、量平均溶出量Q符合规定符合规定3） 仅仅1片片Q -10% 另取另取6片复试：片复试：12片中片中 仅仅2片片Q -10% 平均溶出量平均溶出量Q符合规定符合规定5.微生物限度微生物限度规定：规定：药典附录药典附录微生物检定法微生物检定法细菌细菌 1000个个/g霉菌霉菌 100个个/g大肠杆菌大肠杆菌 不得检出不得检出(三三) 片剂附加剂的干扰和排除片剂附加剂的干扰和排除1、糖类、糖类干扰干扰: :氧化还原滴定氧化还原滴定 OHCOHCOHCOx分分解解）（排除方法：排除方法： 采用提取分离法除去；采用提取分离法除去； 改变氧化还原试验条件：如用氧化改变氧化还原试验条件：如用氧化势稍低的试剂

12、作滴定剂。势稍低的试剂作滴定剂。氧化剂氧化剂 氧化电位氧化电位KMnO4 + 1.51 VCe(SO4)2 + 1.44 VHNO3 + 0.94 VFeCl3 + 0.77 VI2 + 0.54 V硫酸亚铁硫酸亚铁 高锰酸钾滴定法高锰酸钾滴定法硫酸亚铁片硫酸亚铁片 硫酸铈滴定法硫酸铈滴定法例例（1 1）干扰配位滴定法）干扰配位滴定法 NaMgEDTAMgNaEDTA222OH-2、硬脂酸镁、硬脂酸镁排除方法排除方法: :1 1）掩蔽法：加草酸、硼酸和酒石酸等作）掩蔽法：加草酸、硼酸和酒石酸等作掩蔽掩蔽剂剂，其中尤以酒石酸最佳。，其中尤以酒石酸最佳。金属离子金属离子 适宜适宜pH 指示剂指示剂

13、 Al 3+ 56 二甲酚橙二甲酚橙 Bi 3+ 23 儿茶酚紫儿茶酚紫 Mg2+ 9.712 络黑络黑T pH9 Mg2+不与不与EDTA反应反应 pH12 Mg2+ Mg(OH)22）改变）改变pH或指示剂或指示剂（2） 干扰非水溶液滴定法干扰非水溶液滴定法 HClOMgHClOMgHAc. g 排除方法：排除方法：1）掩蔽法：（酒石酸、草酸、硼酸等）掩蔽法：（酒石酸、草酸、硼酸等）CHOHCOOCHOHCOOHAc. g 酒石酸酒石酸硬脂酸镁硬脂酸镁Mg OMgCHAc. g草草酸酸硬硬脂脂酸酸镁镁2）提取分离法）提取分离法分离分离硬脂酸镁硬脂酸镁蒸干蒸干药物溶解药物溶解样品样品有机溶剂

14、有机溶剂USP弃去弃去溶液溶液盐酸哌替啶片粉盐酸哌替啶片粉3CHCl提取提取4）蒸馏法）蒸馏法3）UV法法硬脂酸镁无硬脂酸镁无UV吸收吸收BP 吸收吸收麻黄碱麻黄碱盐酸麻黄碱片粉盐酸麻黄碱片粉HClNaOH3、滑石粉等、滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等（2）排除方法）排除方法1） 过滤法：水溶性药物过滤法：水溶性药物2 ）提取分离法）提取分离法（1）干扰）干扰 干扰可见紫外分光光度法、比旋法及比干扰可见紫外分光光度法、比旋法及比浊度法测定片剂的主药含量。浊度法测定片剂的主药含量。二、二、 注射剂分析注射剂分析 首先观察注射剂的色泽和澄明度，首先观察注射剂

15、的色泽和澄明度，然后进行鉴别试验、然后进行鉴别试验、pHpH值检查、注射值检查、注射剂常规检查，最后进行含量测定。剂常规检查，最后进行含量测定。(一一) 分析步骤分析步骤(二二) 注射剂的常规检查注射剂的常规检查 注射剂的装量限度检查注射剂的装量限度检查 注射用无菌粉末的装量差异检查注射用无菌粉末的装量差异检查 澄明度检查：检查不溶性异物澄明度检查：检查不溶性异物 无菌试验：无菌试验： 直接接种法；直接接种法； 薄膜过薄膜过滤法（样品有抗菌作用时采用）滤法（样品有抗菌作用时采用） 热原或细菌内毒素热原或细菌内毒素l 控制能引起体温升高的物质控制能引起体温升高的物质l 热原：家兔法热原：家兔法l

16、 细菌内毒素：鲎试剂法细菌内毒素：鲎试剂法 不溶性微粒不溶性微粒l装量装量100ml静脉滴注用注射液要检查静脉滴注用注射液要检查 l10m微粒微粒20粒粒/mll 25m微粒微粒2粒粒/mll 方法：显微计数法；光阻法方法：显微计数法；光阻法(三三) 常见附加剂的干扰和排除常见附加剂的干扰和排除pH值调节剂值调节剂 酸，碱酸，碱渗透压调节剂渗透压调节剂 氯化钠氯化钠增溶剂增溶剂 钙盐，苯甲酸苄酯钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂抗氧剂 亚硫酸钠等亚硫酸钠等止痛剂止痛剂 苯甲醇（防腐剂）苯甲醇（防腐剂）抑菌剂抑菌剂 三氯叔丁醇，苯酚三氯叔丁醇，苯酚各种附加成份各种附加成份1、抗氧剂、抗氧剂Na2SO3 Na

17、HSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 VitC例例nmmax243 VitCnmnm29924721 盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪 nmnm30625421 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 干扰干扰 1： UV法法碘量法碘量法溴量法溴量法铈量法铈量法亚硝酸钠法亚硝酸钠法 OSHSOSOOSHSOSOO干扰干扰 2：氧化还原反应：氧化还原反应NaHSO3CH3CH3CSO3NaOHCH3COCH3HHCOCHHSO3NaOH排除排除 1 加掩蔽剂加掩蔽剂 丙酮或甲醛丙酮或甲醛注：甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时，注：甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时， 宜选氧化电位低的氧化剂测定药物。宜选氧化电位低的氧化剂测定药物。N

18、aAc+HAcNa2SO3CH3COCH3OHCH3CSO3NaCH3 NaHSOOSNaOHHClNaHSO3Na2S2O3NaCl+H2SO3NaCl+H2S2O3SO2+H2OH2SO3SO2+H2O+S排除排除 2 加酸分解法加酸分解法 使抗氧剂分解使抗氧剂分解 NaSO3Na2S2O5 HH2O2、HNO3 OSHSOSOOSHSOSOO弱弱排除排除 3 加弱氧化剂法加弱氧化剂法 溶溶解解抗抗氧氧剂剂药药物物有有机机溶溶剂剂测测定定蒸蒸干干 弃弃去去如如UV法法原料原料 溴量法溴量法注射液注射液 UV法法(含焦亚硫酸钠含焦亚硫酸钠)例例重酒石酸间羟胺重酒石酸间羟胺排除排除 4 提取分

19、离法提取分离法排除排除 5 改用其他方法测定改用其他方法测定2、等渗溶液、等渗溶液Na+ 对对离子交换法有干扰离子交换法有干扰Cl- 对银量法有干扰对银量法有干扰复方乳酸钠注射液复方乳酸钠注射液例例HClCHOHCOOHCHNaClCHOHCOONaCHHRSO NaClCHOHCOONaCHHClCHOHCOOHCHNaOH AgClNaClAgNO油中杂质甾醇、三萜类有油中杂质甾醇、三萜类有UV吸收吸收干扰干扰排除排除（1）主药量大，取样量少）主药量大，取样量少 稀释后直接测定（以空白溶稀释后直接测定（以空白溶 剂油作空白对照）剂油作空白对照）（2）柱色谱或）柱色谱或TLC法分离后测定法分

20、离后测定（3）提取后）提取后HPLC法测定法测定（4）容量法测定）容量法测定3、溶剂油、溶剂油例例维生素维生素K1注射液注射液 含量测定含量测定ChP（1985）柱色谱）柱色谱UV法法ChP（1990）HPLC法（外标法）法（外标法）平均回收率平均回收率98.6%RSD = 0.24%（n = 6）例例10%10%葡萄糖酸钙注射液葡萄糖酸钙注射液 氢氧化钙、乳酸氢氧化钙、乳酸干扰干扰配位滴定法配位滴定法措施措施*规定加入量规定加入量5.0%含钙量含钙量*规定本品含葡萄糖酸钙量应规定本品含葡萄糖酸钙量应 为标示量的为标示量的97.0107.0%4、其他、其他(1) 稳定剂稳定剂苯甲酸、苯甲醇、丙

21、二醇苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干扰干扰UV法法氧化还原滴定法氧化还原滴定法酸碱滴定法酸碱滴定法(2) 防腐剂防腐剂排除排除有机溶剂提取后测定有机溶剂提取后测定干扰干扰非水溶液滴定法非水溶液滴定法排除排除药物遇热稳定时药物遇热稳定时 蒸干后测定蒸干后测定药物遇热会分解药物遇热会分解 有机溶剂提取有机溶剂提取 后测定后测定(3) 溶剂水溶剂水(四四) 含量测定及结果计算含量测定及结果计算 主药量大，附加成份不干扰主药量大，附加成份不干扰容量法或重量法测定容量法或重量法测定主药可溶于有机溶剂主药可溶于有机溶剂有机溶剂提取后测定有机溶剂提取后测定主药量少主药量少光谱法或色谱法光谱法或色谱法可选方法可选方法例例6. 药物制剂的检查中药物制剂的检查中 A、杂质检查项目应与原料药的检查项相同、杂质检查项目应与原料药的检查项相同 B、杂质检查项目应与辅料的检查项相同、杂质检查项目应与辅料的检查项相同 C、杂质检查主要是