确认与验证0701

1、CCDCCD药品认证管理中心药品认证管理中心确认与验证确认与验证 药品认证管理中心药品认证管理中心确认与验证确认与验证的主要内容的主要内容v确认与验证的管理原则确认与验证的管理原则v确认与验证的实施确认与验证的实施v确认与验证的验证状态的持续保持确认与验证的验证状态的持续保持v确认与验证文件的管理确认与验证文件的管理药品认证管理中心药品认证管理中心确认与验证的定义确认与验证的定义v确认确认证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。行并可达到预期结果的一系列活动。v验证验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、证明任何操作规程（或

2、方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。药品认证管理中心药品认证管理中心验证与确认的关系验证与确认的关系v验证和确认本质上是相同的概念验证和确认本质上是相同的概念v确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器v验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统v在此意义上，确认是验证的一部分在此意义上，确认是验证的一部分药品认证管理中心药品认证管理中心验证与再验证验证与再验证v验证验证与再验证与再验证v再验证再验证一项生产工艺，一个系统或设备经过验证一项生产工艺，

3、一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。有发生变化而进行的验证活动。v验证是包括再验证，再验证是验证工作的延续。验证是包括再验证，再验证是验证工作的延续。药品认证管理中心药品认证管理中心工艺验证与工艺优选工艺验证与工艺优选v工艺验证工艺验证也称为过程验证。证明工艺在预期参数也称为过程验证。证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。是以工艺的可

4、靠性和重现性为目标，是对工活动。是以工艺的可靠性和重现性为目标，是对工艺优选条件的确认。艺优选条件的确认。v工艺优选工艺优选工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。化过程。v工艺优选是工艺验证的基础或前提，不应拖到工艺工艺优选是工艺验证的基础或前提，不应拖到工艺验证阶段。验证阶段。药品认证管理中心药品认证管理中心最差条件与挑战性试验最差条件与挑战性试验v 最差条件最差条件在在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时与理想条件相比时，最差最差条件使产品或者生

5、产工艺失败的几率为最大条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。在正常运行时条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。在正常运行时可能发生。可能发生。v 挑战性试验挑战性试验确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。到预定的质量要求的试验。v挑战性试验也称苛刻条件试验，如加干热灭菌程序验证过程中，在侍灭菌的玻璃瓶中，人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检

6、查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。药品认证管理中心药品认证管理中心第一百三十八条企业应当确定需要进行第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过范围和程度应当经过风险评估风险评估来确定。来确定。药品认证管理中心药品认证管理中心通过风险评估的方法，一方面监管部门可以将通过风险评估的方法，一方面监管部门可以将有限的资源集中管理真正关键的项目；另一方有限的资源集中管理真正关键的项目；另一方面，制药企业也节约了运行成本。风险评估实面，制药企业也节约了

7、运行成本。风险评估实际上对于监管机构和企业而言，是一个双赢的际上对于监管机构和企业而言，是一个双赢的工具。工具。需要执行风险评估的人员对产品、工艺、需要执行风险评估的人员对产品、工艺、设备等有充分的认识和经验设备等有充分的认识和经验。药品认证管理中心药品认证管理中心建立风险评估系统建立风险评估系统 - 执行风险评估，找出关键的执行风险评估，找出关键的项目（设备、工艺参数）项目（设备、工艺参数）- 建立验证主计划建立验证主计划（VMP), - 完善完善VMP的附件的附件: 验证项目清单验证项目清单 （列（列明了确认明了确认/验证的项目，以及时间安排）验证的项目，以及时间安排）药品认证管理中心药品

8、认证管理中心所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定关键的设备、工艺。关键的设备、工艺。所谓所谓验证的程度：即风险程验证的程度：即风险程度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取的验证手段也不同。的验证手段也不同。药品认证管理中心药品认证管理中心 如果没有进行风险评估就开展确认如果没有进行风险评估就开展确认/验证工作，验证工作，会导致两个问题：会导致两个问题： 1. 无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认、无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认、验证涵盖；验证涵盖； 2. 无法提供制定确认无法提供制定确认

9、/验证方案（检查项目、标准）验证方案（检查项目、标准）的依据。的依据。 药品认证管理中心药品认证管理中心用风险管理工具对工艺进行评估，评估出工艺用风险管理工具对工艺进行评估，评估出工艺中的一些关键点：关键步骤、关键物料、关键中的一些关键点：关键步骤、关键物料、关键工艺参数、关键控制点、关键设备。针对关键工艺参数、关键控制点、关键设备。针对关键点需要制定控制策略。我们验证就需要针对这点需要制定控制策略。我们验证就需要针对这些关键点进行验证。另外还要注意风险评估评些关键点进行验证。另外还要注意风险评估评估的都是因素，对于关键因素的控制范围则需估的都是因素，对于关键因素的控制范围则需要进行进一步关键

10、性分析从而确定需要验证的要进行进一步关键性分析从而确定需要验证的点。点。药品认证管理中心药品认证管理中心应用领域应用领域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具验证管理验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的关键的”步骤步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风

11、险保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响分析、失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分工艺流程图、关键性分析、知识成熟析、知识成熟设施、设备和公用设施、设备和公用系统的确认系统的确认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。危害性分析、决策树、危害性分析、决策树、失效模式和影响分析失效模式和影响分析工艺验证工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。质量

12、属性相关联的。过程失效模式和影响分过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程析、过程流程图、过程关键性分析关键性分析清洁验证清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。性因素。关键性分析、失效模式关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程和影响分析、工艺流程图图药品认证管理中心药品认证管理中心第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和

13、检第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。验，并保持持续的验证状态。药品认证管理中心药品认证管理中心v验证状态保持的主要手段有：验证状态保持的主要手段有： 预防性维护保养（设备）预防性维护保养（设备） 校验（设备校验（设备) 变更控制、偏差处理变更控制、偏差处理(质量保证）质量保证） 生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制） 产品年度回顾（质量保证）产品年

14、度回顾（质量保证） 再验证管理（质量保证、验证管理）再验证管理（质量保证、验证管理）药品认证管理中心药品认证管理中心v 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标。记录证明达到以下预定的目标。v 第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。与验证工作的关键信息。v 第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明

15、确职责。案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。v 第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。录并存档。v 以上条款是针对验证组织及职责、验证文件的管理提出要求。以上条款是针对验证组织及职责、验证文件的管理提出要求。药品认证管理中心药品认证管理中心验证组织及职责验证组织及职责v对于制药企

16、业来讲，验证是一项经常性的工作且对对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理。专管部门并且由专人进行管理。v生产管理负责人和质量管理负责人都有确保完成验生产管理负责人和质量管理负责人都有确保完成验证或确认工作的职责。证或确认工作的职责。药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心 对于一个全新的制药企业或车间，或者一个大对于一个全新的制药企业或车间，或者一个大型的技术改造项目，则有大量的验证工作需在较短型的技术改造项目，则有大量的验证工作需在较短时间内完成，那

17、么就需要成立一个临时的验证组织时间内完成，那么就需要成立一个临时的验证组织机构。机构。药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心验证的职能机构的职责验证的职能机构的职责v通常验证部门的职责包括但不限于：通常验证部门的职责包括但不限于：验证管理和操作规程的制订和修订；验证管理和操作规程的制订和修订；变更控制的审核；变更控制的审核；验证计划、验证方案的制订和监督实施；验证计划、验证方案的制订和监督实施；参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；艺的验证；企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。企业验证总计划的制订、修

18、订和执行情况的监督。药品认证管理中心药品认证管理中心验证文件的管理验证文件的管理v由于验证文件是重要的由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。件必须按照企业文件的管理规程进行管理。v 第一百六十二条有要求。第一百六十二条有要求。药品认证管理中心药品认证管理中心验证文件包括验证文件包括v验证总计划验证总计划 (VMP)v验证方案验证方案v验证记录验证记录v验证报告验证报告v标准操作规程标准操作规程(SOPs)药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划验证总计划( validation Master Plan( validation Ma

19、ster Plan，VMPVMP) )v又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。是指导企业进行验证的纲领性文件。v是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。v阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。实施计划。药品认证管理中心药品认证管理中心

20、 企业的最高领导层和质量管理负责人需企业的最高领导层和质量管理负责人需要批准验证总计划，质量管理负责人的批准要批准验证总计划，质量管理负责人的批准以确以确 保文件的内容必须符合法规和企业的要保文件的内容必须符合法规和企业的要求，最高领导层即各个职能部门和企业的负求，最高领导层即各个职能部门和企业的负责人的批准以确保能够提供足够资源进行验责人的批准以确保能够提供足够资源进行验证。证。 而且该文件必须定期更新以反映该企业而且该文件必须定期更新以反映该企业最新的验证状况最新的验证状况。药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划验证总计划（VMP）的目的）的目的v保证验证方法的一致性和合理性保证验证方

21、法的一致性和合理性v界定工艺、设备，使其处于受控状态界定工艺、设备，使其处于受控状态v是制定验证程序、方案及报告的基础是制定验证程序、方案及报告的基础v为验证的有效实施提供保证为验证的有效实施提供保证v作为相关人员的培训工具作为相关人员的培训工具药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划验证总计划至少至少包括以下信息：包括以下信息：v验证必须遵循的指导方针与指南；验证必须遵循的指导方针与指南；v详细说明验证活动中相关部门的职责；详细说明验证活动中相关部门的职责；v概述企业所有的验证活动；概述企业所有的验证活动；v项目进度计划。项目进度计划。药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划（验证总计划

22、（VMPVMP）所包含的内容（）所包含的内容（1 1）：）：v 批准页和目录批准页和目录v 介绍和目的介绍和目的 v 设施和工艺描述设施和工艺描述 v 人员、计划和时间表人员、计划和时间表 v 验证委员会成员职责验证委员会成员职责 v 工艺控制因素工艺控制因素v 需验证的设备、仪器、工艺和系统需验证的设备、仪器、工艺和系统,v 合格标准合格标准v 文件，如验证方案和报告文件，如验证方案和报告 v 标准操作规程标准操作规程 (SOPs)v 培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准方法和接受标准 药品认证管理

23、中心药品认证管理中心验证总计划（验证总计划（VMPVMP）所包含的内容（）所包含的内容（2 2）v 分析方法的验证；分析方法的验证；v 计算机系统验证；计算机系统验证；v 下次验证的间隔周期、时间；下次验证的间隔周期、时间；v 新工艺的周期验证；新工艺的周期验证；v 意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败等；过滤器的完整性检验失败等；v 关键可接受的标准；关键可接受的标准；v 确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验

24、记录，验证方案，验证报告等校验记录，验证方案，验证报告等v 相关的相关的SOPs列表列表v 计划和日程计划和日程v 验证的场地验证的场地v 验证总计划验证总计划药品认证管理中心药品认证管理中心验证方案验证方案v 应该能够清楚地描述出验证程序。应该能够清楚地描述出验证程序。v 至少应该包括：至少应该包括： 重要的背景信息，验证目的重要的背景信息，验证目的 负责人员，负责人员，SOP的描述的描述 设备（包括验证前后的校验）设备（包括验证前后的校验） 相关产品和工艺的标准，验证类型和频次相关产品和工艺的标准，验证类型和频次 应该清楚地确定需要验证的工艺和应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数或参数v

25、 验证方案应在审核并得到批准后实施。验证方案应在审核并得到批准后实施。 药品认证管理中心药品认证管理中心验证报告验证报告v 应反映验证方案的要素应反映验证方案的要素内容至少包括：内容至少包括：v 简介简介概述验证总结的内容和目的。概述验证总结的内容和目的。v 系统描述系统描述 对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。表等情况。v 相关的验证文件相关的验证文件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。时进行追溯调查。v 人员

26、及职责人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。 v 验证的实施情况验证的实施情况 预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。v 验证合格的标准验证合格的标准 可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准规范的通用标准(如洁净区的级别如洁净区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。，应注明标准的出处，以便复核。v 验证实施的结果验证实施的结果 各种验证试验的主要结果。各种验证试验的主要结果。v 偏差及

27、措施偏差及措施 阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。v 验证的结论验证的结论 明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。 药品认证管理中心药品认证管理中心v 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；用途和本规范要求；（二）安

28、装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。药品认证

29、管理中心药品认证管理中心制作、制造工作测试 FAT 安装确认 IQ运行确认 OQSAT设计验证 DQ性能确认 PQ维修、维护报废系统启用工艺、方法学验证技术设计开发系统要求质量风险分析用户需求GXP法规验证计划验证发起变更控制验证生命周期药品认证管理中心药品认证管理中心确认确认v确认分四个阶段：确认分四个阶段：一设计确认（一设计确认（DQ）一一安装确认安装确认（IQ）一一运行确认运行确认（OQ）一性能确认（一性能确认（PQ）药品认证管理中心药品认证管理中心确认确认v 确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程应有逻辑确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程应有逻辑性、系统性，应起始于厂房、设

30、备、公用设施和设备的设性、系统性，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设计阶段。计阶段。v 根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能仅要求安根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能仅要求安装确认装确认(IQ)和运行确和运行确认认(OQ)，因为设备、公用设施或系统，因为设备、公用设施或系统的正确运行足以证明其性能的正确运行足以证明其性能。设备、公用设施和系统随后设备、公用设施和系统随后应按照常规计划进行维护、监控和校准。应按照常规计划进行维护、监控和校准。v 主要设备以及关键公用设施和系统需要进行主要设备以及关键公用设施和系统需要进行IQ、OQ和和PQv 确认期间，应准备操作、维护和校验的所

31、有确认期间，应准备操作、维护和校验的所有SOP。v 应对操作人员进行培训并保存培训记录。应对操作人员进行培训并保存培训记录。药品认证管理中心药品认证管理中心设计确认设计确认v应提供文件证据证明符合设计标准。应提供文件证据证明符合设计标准。药品认证管理中心药品认证管理中心安装确认安装确认v 应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求。应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求。v 在安装确认过程中，应核对采购标准、图纸、手册、备件在安装确认过程中，应核对采购标准、图纸、手册、备件清单、供应商详情。清单、供应商详情。v 控制和测量装置应经校验。控制和测量装置应经校验。药品认证管理中心药品认证管理中

32、心运行确认运行确认v 应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件能按运行标准操作。件能按运行标准操作。v 应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行条件的应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行条件的上下限（包括最差条件）时都能正常运行。上下限（包括最差条件）时都能正常运行。v 应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行要素。应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行要素。v 应完整阐述根据统计学方法而进行的测量。应完整阐述根据统计学方法而进行的测量。药品认证管理中心药品认证管理中心性能确认性能确认v应提供文件证据证明公用设

33、施、系统或设备以及应提供文件证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能标准。标准。v应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一 致性。致性。药品认证管理中心药品认证管理中心 厂房厂房HVAC的确认：应以风险分析为基础，确认的确认：应以风险分析为基础，确认HVAC系统。系统。 HVAC确认的基本概念有以下内容：确认的基本概念有以下内容：1、该系统的确认应在验证总计划中进行描述；、该系统的确认应在验证总计划中进行描述；总体要求：总体要求：-空气净化系统（空气净化系统（HVAC）在保护产品、人

34、员和环境方面起着重要作用；）在保护产品、人员和环境方面起着重要作用；-对所有的对所有的HVAC安装的构件、子系统、或参数应确定关键参数和非关键安装的构件、子系统、或参数应确定关键参数和非关键参数；参数；-典型的典型的HVAC系统应确认的参数至少有：系统应确认的参数至少有：房间温湿度、送风量和回风量、房间压差、换气次数、气流形态、粒房间温湿度、送风量和回风量、房间压差、换气次数、气流形态、粒子数、自净率、单向流速度、子数、自净率、单向流速度、HEPA过滤器穿透试验。过滤器穿透试验。2、确定试验的类型及范围，以及需要遵循的试验步骤和方案；、确定试验的类型及范围，以及需要遵循的试验步骤和方案；药品认

35、证管理中心药品认证管理中心3、确认的、确认的4个阶段：个阶段：DQ(设计确认设计确认)、IQ（安装确认）、（安装确认）、OQ(运行确运行确认认)、PQ（性能确认）（性能确认） PQ：为保证设备或系统能长期按规定的标准和参数能始终如一的：为保证设备或系统能长期按规定的标准和参数能始终如一的运行并有重复性的文件证据。运行并有重复性的文件证据。 OQ：为保证设备或系统能在期望的整个预定范围内运行的文件证：为保证设备或系统能在期望的整个预定范围内运行的文件证据。据。4、HVAC系统的安装组件、子系统和控制的关键和非关键参数，应系统的安装组件、子系统和控制的关键和非关键参数，应通过风险分析确定；通过风险

36、分析确定；5、可能影响药品质量的任何参数或有直接影响部件的参数，均是关、可能影响药品质量的任何参数或有直接影响部件的参数，均是关键参数；键参数；6、关键参数都应进行确认。、关键参数都应进行确认。应客观现实的区分关键参数和非关键参数，避免验证过程变得复杂。应客观现实的区分关键参数和非关键参数，避免验证过程变得复杂。如：生产对湿度敏感的药品时，产品直接暴露的房间的湿度就是关如：生产对湿度敏感的药品时，产品直接暴露的房间的湿度就是关键参数。所以，湿度传感器及湿度监测系统就应进行确认。键参数。所以，湿度传感器及湿度监测系统就应进行确认。房间的洁净级别是关键参数，因此，房间的换气次数及高效过滤器房间的洁

37、净级别是关键参数，因此，房间的换气次数及高效过滤器应作为关键参数进行确认。而产生气流的风机等就是非关键参数，应作为关键参数进行确认。而产生气流的风机等就是非关键参数，可以不必进行确认。药品认证管理中心药品认证管理中心7、非关键系统和组件，应按照工程管理规范进行审核，不必进、非关键系统和组件，应按照工程管理规范进行审核，不必进行确认。行确认。8、如需对直接影响、如需对直接影响HVAC系统、其组件和控制进行变更时，应遵系统、其组件和控制进行变更时，应遵循变更控制规程。循变更控制规程。9、设计阶段应详细说明可接受标准及限度。、设计阶段应详细说明可接受标准及限度。10、应规定设计条件、正常运行范围、可

38、运行范围、警戒和纠偏、应规定设计条件、正常运行范围、可运行范围、警戒和纠偏限度。限度。11、在系统运行确认期间、所有参数应在设计条件的范围内。但、在系统运行确认期间、所有参数应在设计条件的范围内。但在正常运行时，参数可能超出正常运行范围，但应至少保持在可在正常运行时，参数可能超出正常运行范围，但应至少保持在可运行范围以内。（即超出警戒线，在纠偏限以内）运行范围以内。（即超出警戒线，在纠偏限以内）12、很窄的湿度范围、很窄的湿度范围与与很宽泛的温度范围是不能相匹配的，因为很宽泛的温度范围是不能相匹配的，因为温度变化会自动的导致相对湿度有很大变化。温度变化会自动的导致相对湿度有很大变化。药品认证管

39、理中心药品认证管理中心13、根据风险评估，、根据风险评估，HVAC系统需要确认的参数一般系统需要确认的参数一般有：温度、相对湿度、所有散流器的送风总量、回有：温度、相对湿度、所有散流器的送风总量、回风或排风量、房间气压（压差）、房间换气次数、风或排风量、房间气压（压差）、房间换气次数、单向流速度、隔离污染系统的风速、高效过滤器的单向流速度、隔离污染系统的风速、高效过滤器的检漏试验、房间微粒水平、房间自净速率、浮游菌检漏试验、房间微粒水平、房间自净速率、浮游菌及表面微生物水平、除尘操作等。及表面微生物水平、除尘操作等。14、应定期进行再确认。、应定期进行再确认。15、发生了影响系统性能的变更时，

40、应进行再确认。、发生了影响系统性能的变更时，应进行再确认。16、任何一系统的停机都应进行评估，以考虑是否、任何一系统的停机都应进行评估，以考虑是否是否因为停机的影响，对相关区域进行再确认。是否因为停机的影响，对相关区域进行再确认。17、参与确认的人员应进行培训、参与确认的人员应进行培训。药品认证管理中心药品认证管理中心水系统的典型验证方案包括下列步骤：水系统的典型验证方案包括下列步骤： 1.确定质量标准及运行参数。确定质量标准及运行参数。 2.确定适用于从现有水源生产所需质量水的生产系统及确定适用于从现有水源生产所需质量水的生产系统及其辅助系统。其辅助系统。 3.确定设备，控制和监测技术。确定

41、设备，控制和监测技术。 4.制定安装制定安装确认确认（IQ），包括仪器设备的校验，来证实），包括仪器设备的校验，来证实图纸正确描述了水系统的竣工结构，而且在必要的时候，要图纸正确描述了水系统的竣工结构，而且在必要的时候，要有特定的检验来证实安装符合设计要求。有特定的检验来证实安装符合设计要求。 5.制定运行制定运行确认确认（OQ），包括测试和检查以证实设备，），包括测试和检查以证实设备，系统警戒装置以及控制器运行可靠，而且制定了合适的警戒系统警戒装置以及控制器运行可靠，而且制定了合适的警戒和行动限值。这一阶段的和行动限值。这一阶段的确认确认可能与下一步的鉴定内容有所可能与下一步的鉴定内容有所重

42、复。重复。药品认证管理中心药品认证管理中心 6.制定预期的性能制定预期的性能确认确认（PQ）以确定关键过程参数）以确定关键过程参数运行范围的适用性。完成共存的或后面的性能鉴定，以证运行范围的适用性。完成共存的或后面的性能鉴定，以证明系统在一定期间的重现性。在这一验证阶段，要证实主明系统在一定期间的重现性。在这一验证阶段，要证实主要质量和运行参数的警戒和行动限值。要质量和运行参数的警戒和行动限值。 7.要增补持续验证方案（也称作连续验证周期），包要增补持续验证方案（也称作连续验证周期），包括水系统变更的机制以及建立和实施有计划的预防性维修括水系统变更的机制以及建立和实施有计划的预防性维修保养，包

43、括仪器设备的再校验。此外，持续验证包括重大保养，包括仪器设备的再校验。此外，持续验证包括重大过程参数的监测方法及改正措施计划。过程参数的监测方法及改正措施计划。 8.制定水系统运行性能和再鉴定的定期审查。制定水系统运行性能和再鉴定的定期审查。 9.完成记录及步骤完成记录及步骤18 的文件编写。的文件编写。 药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心制药用水系统的验证制药用水系统的验证1、总体要求、总体要求所有水系统都应按计划进行维护、验证和监控。所有水系统都应按计划进行维护、验证和监控。验证至少有三个阶段：第一阶段调查阶段；第二阶段短期控制验证至少有三个阶段：第一阶段调查

44、阶段；第二阶段短期控制阶段；第三阶段长期控制阶段。阶段；第三阶段长期控制阶段。在随后的第三阶段（通常运行一年）目标是证明系统能长期受在随后的第三阶段（通常运行一年）目标是证明系统能长期受控，可减少取样频次，如由每天取样改为每周取样。控，可减少取样频次，如由每天取样改为每周取样。“水质手册水质手册”应规定需进行的验证和再验证要求。应规定需进行的验证和再验证要求。2、水系统的启动和试运行、水系统的启动和试运行有计划、规定明确、成功的且有良好文件记录的试运行是水系有计划、规定明确、成功的且有良好文件记录的试运行是水系统验证成功的一个基本的先决条件。试运行应包括起步工作、统验证成功的一个基本的先决条件

45、。试运行应包括起步工作、系统设置、控制、调整管路和记录所有的系统性能参数。如果系统设置、控制、调整管路和记录所有的系统性能参数。如果为了使用的目的而试运行、或在验证工作期间参照试运行数据，为了使用的目的而试运行、或在验证工作期间参照试运行数据，则试运行工作的质量和相关数据以及文件记录必须同样符合验则试运行工作的质量和相关数据以及文件记录必须同样符合验证计划的要求。证计划的要求。药品认证管理中心药品认证管理中心3、制药用水系统、纯化水（、制药用水系统、纯化水（PW）、注射用水）、注射用水(WFI)系统都是有直接影响的、质量关键系统，都应进行系统都是有直接影响的、质量关键系统，都应进行确认。应遵循

46、设计确认确认。应遵循设计确认DQ、安装确认、安装确认IQ、运行确认、运行确认OQ、性能确认（、性能确认（PQ）的验证惯例。对应该用于制）的验证惯例。对应该用于制药用水（药用水（WPU）系统以证明其性能一致性和可靠性）系统以证明其性能一致性和可靠性的特定的性能确认方法，应使用三阶段方法达到证的特定的性能确认方法，应使用三阶段方法达到证明长期运行仍可靠耐用的目标。明长期运行仍可靠耐用的目标。第一阶段：通过第一阶段：通过2-4周的测试周期密切监控系统，在周的测试周期密切监控系统，在此期间，系统应连续运行而无故障或性能偏差，测此期间，系统应连续运行而无故障或性能偏差，测试上应包括：计试上应包括：计10

47、项项药品认证管理中心药品认证管理中心 按制定的计划进行化学和微生物检验；对原水的进水按制定的计划进行化学和微生物检验；对原水的进水进行取样确认其质量；每天对净化过程中每个步骤后的出进行取样确认其质量；每天对净化过程中每个步骤后的出水取样；对每个使用点和其他规定的取样点每天取样；逐水取样；对每个使用点和其他规定的取样点每天取样；逐步拟定出适当的运行范围；逐步拟定出运行、清洁、消毒步拟定出适当的运行范围；逐步拟定出运行、清洁、消毒和维护规定并定稿；证明能制备并输出质量和数量都符合和维护规定并定稿；证明能制备并输出质量和数量都符合要求的生产用水；使用并优化运行、维护、消毒和故障处要求的生产用水；使用

48、并优化运行、维护、消毒和故障处理的标准操作规程（理的标准操作规程（SOP）；核实暂定的报警和纠偏标准；）；核实暂定的报警和纠偏标准；逐步拟定出并优化检验不合格的处理规程。逐步拟定出并优化检验不合格的处理规程。 第二阶段：在第一阶段成功完成后，所有优化的第二阶段：在第一阶段成功完成后，所有优化的SOP开始执行，再通过开始执行，再通过2-4周的测试周期进一步进行密切监控。周的测试周期进一步进行密切监控。取样计划通常与第一阶段相同。在此期间制备的水可用于取样计划通常与第一阶段相同。在此期间制备的水可用于生产。方法还应：证明在既定范围能持续一致地运行；证生产。方法还应：证明在既定范围能持续一致地运行；

49、证明当系统按照明当系统按照SOP运行时能始终制备并传输出质量和数量运行时能始终制备并传输出质量和数量都符合要求的水。都符合要求的水。药品认证管理中心药品认证管理中心 第三阶段：第二阶段成功完成后，该阶段通常要第三阶段：第二阶段成功完成后，该阶段通常要运行一年。在此阶段制备的水可用于生产，此阶段有运行一年。在此阶段制备的水可用于生产，此阶段有以下目标和特征：证明长期可靠的性能；保证已对季以下目标和特征：证明长期可靠的性能；保证已对季节变化进行评估；取样位置、取样频次和测试应根据节变化进行评估；取样位置、取样频次和测试应根据前两个阶段得到证明的既定规程减少到正常的常规模前两个阶段得到证明的既定规程

50、减少到正常的常规模式。式。药品认证管理中心药品认证管理中心工艺验证方法工艺验证方法v 一、前验证一、前验证 指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 适用于正常使用前的新设备适用于正常使用前的新设备/新工艺新工艺v 二、同步验证二、同步验证 指在工艺常规运行的同时进行的验证（指在工艺常规运行的同时进行的验证（是在已确认的设备上用产品来进行） 一般为前三批产品，为连续的三个全批量一般为前三批产品，为连续的三个全批量 风险大，比较少用风险大，比较少用 以上两种是通过试验获得的证据以上两种是通过试验获得的证据v 三、回顾性验证（基于对积累的数据的分析三、回顾性

51、验证（基于对积累的数据的分析 对于现有的设备对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上使用基础上使用 常用于非无菌生产工艺）（常用于非无菌生产工艺）（无菌工艺不推荐使用）药品认证管理中心药品认证管理中心 工艺验证通常应在药品上市前完成（前验证）。工艺验证通常应在药品上市前完成（前验证）。尽可能优先采用前验证，在例外情况下，如无法进行尽可能优先采用前验证，在例外情况下，如无法进行前验证时，则有必要在日常生产中进行工艺验证（即前验证时，则有必要在日常生产中进行工艺验证（即同步验证）同步验证）药品认证管理中心药品认证管理中心回顾性验

52、证回顾性验证v 可用于回顾验证的数据可用于回顾验证的数据 留样检测数据留样检测数据 批生产记录和批包装记录批生产记录和批包装记录 工艺控制图工艺控制图 维修保养工作日志维修保养工作日志 人员变更记录人员变更记录 工艺能力研究（如：工艺能力研究（如：CpCpK K) ) 成品检测数据（包括趋势）成品检测数据（包括趋势） 产品稳定性数据产品稳定性数据药品认证管理中心药品认证管理中心 第一百四十一条采用新的生产处方或生产第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其工艺前，应当验证其常规生产常规生产的适用性。生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当工艺在使用规定的原辅料和设

53、备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。品。 这是药品生产质量管理的基础工作，也是这是药品生产质量管理的基础工作，也是GMP的核心内容，目的为了扭转验证工作与实际的核心内容，目的为了扭转验证工作与实际生产脱节的现状。生产脱节的现状。药品认证管理中心药品认证管理中心v 第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确厂房）、生产工艺、检验方法等

54、发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。v 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果证，确保其能够达到预期结果药品认证管理中心药品认证管理中心再验证的分类再验证的分类v强制性再验证强制性再验证（法规要求的）（法规要求的）v改变性再验证改变性

55、再验证（发生变更时的发生变更时的“改变改变”性再验证性再验证）v定期再验证定期再验证（每隔一段时间进行的每隔一段时间进行的“定期定期”再验证再验证）。v 包括进行规律性工艺包括进行规律性工艺 模拟研究；环境监测、消毒规程、设备清洁和灭菌；设备例模拟研究；环境监测、消毒规程、设备清洁和灭菌；设备例行维护和再确认（如：蒸汽灭菌柜、空气净化系统等）；产品过滤器、容器、呼行维护和再确认（如：蒸汽灭菌柜、空气净化系统等）；产品过滤器、容器、呼吸器等进行有规律的完整性测试。吸器等进行有规律的完整性测试。v 水系统的验证是持续性的验证水系统的验证是持续性的验证药品认证管理中心药品认证管理中心影响验证状态的变

56、更包括：影响验证状态的变更包括：v 起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺或产品的粒径分布等）；或产品的粒径分布等）；v 起始物料生产商的变更：起始物料生产商的变更：v 将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装等）将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装等）；v 内包装材料的变更（如用塑料等材质替代玻璃）；内包装材料的变更（如用塑料等材质替代玻璃）；v 设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、机器或装置有较大设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、机器或装置有较大的改动以及故障等）；的

57、改动以及故障等）；v 生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采用新的水处生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采用新的水处理方法等）；理方法等）；v 出现不良的质量趋势；出现不良的质量趋势；v 基于新知识而出现的新情况，如新技术；基于新知识而出现的新情况，如新技术；v 改变配套支持系统改变配套支持系统药品认证管理中心药品认证管理中心 涉及相似设备替换的设备变更一般不需要工涉及相似设备替换的设备变更一般不需要工艺再验证，例如：安装一个新的离心泵以替换艺再验证，例如：安装一个新的离心泵以替换旧的离心泵旧的离心泵。 但必须确保它们在各个方面均满足原有部但必须确保它们在各个方面均满足原

58、有部件的标准和功能，安装后对其操作方面的功能件的标准和功能，安装后对其操作方面的功能进行确认进行确认药品认证管理中心药品认证管理中心再验证方案再验证方案v 再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估估v 再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证证 后设备后设备/工艺工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情况等再决定验证方案变更情况等再决定验证方案v 再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求药品认

59、证管理中心药品认证管理中心 工艺再验证是为了证实一个产品的生产工工艺再验证是为了证实一个产品的生产工艺在使用一个阶段以后，其艺在使用一个阶段以后，其“验证状态验证状态”没有发没有发生漂移而进行的验证。由于关键设备和工艺对产生漂移而进行的验证。由于关键设备和工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。行再验证。药品认证管理中心药品认证管理中心以下以下4种情况需考虑再验证：种情况需考虑再验证：1、生产工艺改变、生产工艺改变2、连续性地出现生产批产品不合格，并

60、无法、连续性地出现生产批产品不合格，并无法找到发生偏差的根本原因找到发生偏差的根本原因3、连续性地出现中间体、成品或稳定性检验、连续性地出现中间体、成品或稳定性检验结果呈现不良趋势，并无法找到根本原因结果呈现不良趋势，并无法找到根本原因4、连续性地出现生产偏差，并无法找到根本、连续性地出现生产偏差，并无法找到根本原因原因药品认证管理中心药品认证管理中心 例：例：某企业工艺验证周期规定为某企业工艺验证周期规定为1年或者生产年或者生产10批以上。抽查企业生产的产品，批以上。抽查企业生产的产品，A品种自品种自2005年以来共生产年以来共生产20080201、20080202、20100701三个批次